注射剂一致性评价药学研究要点

注射剂一致性评价药学研究要点

2006 年美国FDA 率先提出了“质量源于设计”(Quality by Design，QbD) 的理念，迅速在制药行业内得到广泛认同。自2013 年开始，FDA 要求仿制药的开发和生产均要采用QbD 理念。QbD的核心是基于参比制剂的质量概况(Quality Target Product Profile，QTPP) 和关键质量属性(Critical Quality Attributes，CQA) 建立系统的风险质控体系，是对产品属性、生产工艺和产品质量之间关系的深刻理解[10]。开展注射剂一致性评价即是按照QbD的理念，从参比制剂的选择、处方工艺、原辅包质量控制、产品质量研究与控制以及稳定性研究等方面建立风险评估体系，分析注射剂质量风险来源，最终达到与参比制剂质量一致的要求。

3.1 关于参比制剂的选择

参比制剂的正确与否直接影响到产品技术审评，属重大风险项。申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。

3.2 处方和工艺技术要点

3.2.1处方

根据《技术要求》的要求，注射剂仿制药中的辅料种类和用量通常应与参比制剂相同，可接受范围为95％～105％。如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。一般而言，注射剂辅料的种类和用量情况可直接从药品说明书中获取，因此处方筛选

的重点应该是通过建立合适的评价指标，结合试验对原研处方合理性分析。建议参考FDA指导原则《ANDA Submissions-Refuse-to-Receive Standards》。处方变更可明显影响产品质量，也是审评关注的重点，建议与原研处方保持一致。

3.2.2 工艺研究

建议采用与原研制剂尽可能一致的生产工艺，主要参考文献为：原研制剂专利、已公开的文献资料、部分产品说明书( 如灭菌与除菌技术等) 等，合理分析原研药处方组成( 抑菌剂、稳定剂等) 并全面剖析原研药品的工艺。在质量一致性的前提下，采用比原研制剂更加合理的工艺。

3.2.3 工艺验证及工艺控制

工艺验证：①对于终端灭菌药品，至少进行并提交灭菌或无菌工艺验证。②需提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告。研究方案应结合处方进行考虑，在针对特定品种时还应考虑配液pH值、助溶剂等对直接接触的滤芯、硅胶管的影响。《技术要求》明确要求了包装的密封性验证、保持时间的验证，进一步加强药品生产工艺

与质量保证的要求；同时要求除菌工艺生产的过滤前药液微生物进行监控，而且有需要定入中间体质量控制的趋势，一旦超过微生物负荷验证的范围，其产品的放行可能需要进一步的风险评估。③工艺控制中，建议明确关键工艺参数及其制定依据。④建议注册批与商业化批为同一生产线生产，批量应符合《技术要求》。

3.3 原辅包质量控制

对于注射剂仿制药而言，通常原料药可能会有多个来源，建议对不同来源的原料药进行质量对比研究，优选质量较好的，且应提供供应商审计情况。如原料药合法来源及质量控制的详细资料，或者原料药DMF 编号和资料以及原料供应商同意使用DMF 的授权书。此外还需关注原料药是否符合注射剂的要求：如采用自行精制的注射级原料药投料，就需给出精制工艺选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料等，以判断精制产品的质量控制是否符合注射用要求[13]。

3.4 质量研究与控制的技术要点

《技术要求》指出应根据QTPP 确立制剂的CQA，建议完善的质量标准。同时应重点关注以下4 类杂质研究。

3.4.1 有关物质

应重点关注降解杂质，包括可能与处方中辅料如抗氧剂或包材形成新的杂质。建议研发者应对国内外药典收载的杂质进行全面分析，对所采用的原料药从合成工艺路线进

行详细的分析，区别工艺杂质、降解杂质，原料药的杂质谱应小于或等于原研制剂杂质谱，对于新增杂质，应根据ICH Q3A 和3B 进行合理分析，区别报告限、鉴定限和质控限。

3.4.2 异构体杂质

对于存在几何异构体和手性异构体等情况，根据产品特点和生产工艺等方面的研究，确定是否订入标准。如活性化合物为手性化合物，应在制剂稳定性研究中开展对映异构体杂质的研究，积累批数据，酌情考虑是否订入质量标准。

3.4.3 遗传毒性杂质

建议参照ICH M7 对制剂产品可能存在的基因毒性杂质进行评估。

3.4.4 元素杂质

根据ICH Q3D 的规定，通过科学和基于风险的评估来确定制剂中元素杂质的控制策略，包括原辅包、生产设备等可能引入的元素杂质，特别关注生产管道( 如锰、镍等金属离子)、硅胶管等与药液的相容性。但也有研究认为，硅胶管作为药液过滤、灌装管道，与药液短暂接触，相容性试验中的相互作用可忽略[16]。以依达拉奉注射液为例，对原研日本IF 文件中收载的杂质分析见表5[11]。

3.5 稳定性研究技术要点

配伍试验中，至少1 批为近效期样品。最好参照ICH Q1B 要求进行光照稳定性研究。光照试验的总照度不低于1.2×106 Lux·h、近紫外能量不低于200 W·h·m-2。建议研究者稳定性研究条件参考2015 年2 月CDE 颁布的《化学药物( 原料药和制剂) 稳定性研究技术指导原则》和ChP 2015 来制定。自制样品的贮藏条件应不低于原研制剂。