Toll样受体_TLRs_的信号转导与免疫调节
外泌体通过Toll样受体调节固有免疫的研究进展
外泌体通过Toll样受体调节固有免疫的研究进展①许亚辉胡素芹郭健（北京中医药大学中医学院，北京100029）中图分类号R392文献标志码A文章编号1000-484X（2021）21-2584-08［摘要］外泌体是由多种细胞分泌的直径为40~100nm的细胞外囊泡，内含核酸、蛋白、脂类等多种信息物质，参与细胞间通讯。
Toll样受体（TLRs）是固有免疫的模式识别受体（PRRs）之一，可识别入侵机体的病原微生物的蛋白质、核酸、脂类及其代谢产物，从而激活免疫细胞，启动固有免疫应答，并为适应性免疫应答提供基础。
近年来研究发现，外泌体可通过Toll 样受体参与细胞间信息交流，调节机体免疫应答。
本文对外泌体通过Toll样受体家族成员TLR2、TLR3、TLR4和TLR7调节固有免疫应答的研究做一综述。
［关键词］外泌体；Toll样受体；固有免疫；microRNAs；热休克蛋白；肿瘤Research progress in innate immunity regulated by exosomes via Toll-like receptorsXU Ya-Hui，HU Su-Qin，GUO Jian.School of Traditional Chinese Medicine，Beijing University of Chinese Medi⁃cine，Beijing100029，China［Abstract］Exosomes are extracellular vesicles with a diameter of40~100nm secreted by a variety of cells，containing a vari⁃ety of molecular information such as nucleic acids，proteins，lipids and participating in inter-cell communication.Toll-like receptors （TLRs）are one of the pattern recognition receptors（PRRs）of innate immunity，which can recognize the proteins，nucleic acids，lip⁃ids and the metabolites of pathogenic microorganisms in the body，thereby activating immune cells，initiating innate immune respons⁃es，and providing the basis for adaptive immune response.In recent years，studies have found that exosomes can participate in the communication between cells through TLRs and regulate the immune responses.This article reviews the researches on the regulation of innate immune response by exosomes including TLR2，TLR3，TLR4and TLR7members.［Key words］Exosomes；Toll-like receptors；Innate immunity；microRNAs；Heat shock protein；Tumour外泌体最早于1983年被PNA等［1］用抗体追踪法在绵羊网织红细胞中发现，关于外泌体参与免疫应答的研究，于1998年由ZITVOGEL等［2］发现，其研究树突状细胞（dendritic cells，DCs）来源的外泌体能够引起小鼠肿瘤排斥反应，自此揭开了外泌体抗肿瘤免疫的研究。
免疫细胞表面的TLR9及其免疫调节作用
免疫细胞表面的TLR9及其免疫调节作用前言Toll样受体9（TLR9）是Toll样受体家族的成员之一，其可被病原体来源的非甲基化磷酸胞苷鸟苷DNA（CpG DNA）或人工合成的含非甲基化CpG的寡核苷酸（CpG ODN）激活，并通过其下游信号传导直接或间接启动固有免疫反应，从而抵抗病原体的入侵。
长期以来，TLR9一直被认为是位于内溶酶体中的细胞内DNA传感器。
然而，随着研究的深入，发现TLR9也可以在细胞膜表面表达，如中性粒细胞、B细胞甚至红细胞，被称为表面TLR9（sTLR9）。
此外，细胞免疫反应的激活可以在细胞内外的这两个TLR9位点启动，TLR9在细胞膜上的定位有助于激活内体TLR9（eTLR9）介导的信号通路。
sTLR9的存在可能有利于某些细胞类型或组织中的宿主反应，例如红细胞可以通过sTLR9介导巨噬细胞等先天免疫细胞的激活，从而在炎症状态下加速自身的清除。
因此，深入了解sTLR9的结构特征、sTLR9与CpGDNA的关系，以及sTLR9在免疫细胞中的免疫调节作用，将为TLR9激动剂的临床应用提供理论参考。
sTLR9的结构sTLR9的结构并不特别清楚，它是否与eTLR9相同也存在争议。
众所周知，eTLR9属于I型跨膜蛋白，由细胞外、跨膜和细胞内区域组成。
eTLR9的胞外区位于内体中，由25个富含亮氨酸的重复序列（LRR）组成，其N-末端和C-末端分别称为TLR9-N和TLR9-C。
TLR9-N和TLR9-C可以通过天冬氨酸内切酶释放，该内切酶作用于eTLR9中间的LLR14和LLR15之间的Z环结构域，形成TLR9-N+C复合物，这是eTLR9的活性形式。
然而，sTLR9的结构尚不清楚。
一项研究表明，与TLR9-N 结合的抗体完全不能与人外周中性粒细胞上的sTLR9结合，这可能表明这些中性粒细胞的sTLR9不是TLR9-N+C复合物的活性形式。
而抗全长TLR9和抗TLR9-N的抗体都能识别B 细胞上的sTLR9，这表明全长TLR9和TLR9-N存在于B细胞上。
toll-like receptor 信号通路的关键基因 -回复
toll-like receptor 信号通路的关键基因-回复关于toll-like receptor 信号通路的关键基因导言：Toll-like receptors（TLRs）是一类在免疫系统中起关键作用的受体蛋白。
它们通过识别和结合细菌和病毒等外源性分子（诱导物），激活免疫细胞，并引发一系列免疫反应。
TLRs信号通路中的关键基因起着调控和调节这些免疫反应的重要作用。
本文将逐步回答（tolllike receptor 信号通路的关键基因）这一主题，并分析其对免疫系统的重要意义。
第一部分：TLRs信号通路的基本概念和重要性首先, 让我们先了解一下TLRs信号通路的基本概念。
TLRs是以Toll受体为蓝本，在脊椎动物中发现的一类受体蛋白。
它们主要存在于免疫细胞表面，例如巨噬细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞等。
通过与病原体或其他外源性分子结合，TLRs能够识别和警报免疫系统。
这个能力使得TLRs成为免疫应答的关键调节因子。
TLRs信号通路的重要性不容忽视。
当TLRs与其诱导物结合后，它们会启动一系列信号转导过程。
这些信号转导过程通过激活多个细胞途径（包括核因子κ-轻链增强子激活蛋白（NF-κB）途径和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径等），产生多种细胞因子和炎症介质。
这些细胞因子和炎症介质进一步引发免疫反应，包括炎症反应、特异性免疫应答和抗病原体反应。
因此，TLRs信号通路对维持机体免疫功能至关重要。
第二部分：TLR信号通路中的关键基因然后，让我们来详细了解TLR信号通路中的关键基因。
根据研究结果和实验证据，我们可以确定一些基因在TLR信号通路中起着关键作用。
1. Toll样受体（TLR）基因家族：TLR基因是TLRs信号通路中最核心的基因家族。
哺乳动物中已经鉴定出11种TLR基因。
每种TLR具有不同的识别特异性和识别结构，从而使得它们能够识别不同种类的病原体。
例如，TLR4可以识别脂多糖、TLR2可以识别细菌脂类等。
toll样受体名词解释
toll样受体名词解释
Toll样受体是一类重要的蛋白质受体，也被称为Toll-like receptors（TLRs）。
它们是一类存在于人类和其他动物的免疫系统中的受体分子，起着识别和应答外来微生物的关键作用。
Toll样受体最早是在果蝇（Drosophila）的免疫系统中被发现的，后来在人类和其他脊椎动物中也被发现。
它们的命名源自于果蝇的Toll受体，因为人类的TLRs在结构和功能上与果蝇的Toll受体相似。
TLRs主要存在于免疫细胞表面，如巨噬细胞、树突状细胞和B 淋巴细胞等。
它们通过结合微生物的特定分子模式（例如细菌的脂多糖、病毒的核酸等）来识别和区分病原体。
一旦TLRs与这些微生物分子结合，它们会激活免疫细胞，并引发一系列的免疫反应。
TLRs的激活会触发多种信号传导途径，包括NF-κB和MAPK等途径，从而导致炎症反应和免疫细胞的活化。
这些反应有助于清除病原体、增强免疫应答，并最终保护机体免受感染。
除了对微生物的识别，TLRs还参与了一些非感染性疾病的发生
和发展，如自身免疫性疾病、癌症和慢性炎症等。
因此，研究TLRs
的功能和调控机制对于理解免疫系统的工作原理以及相关疾病的治
疗具有重要意义。
总结起来，Toll样受体是一类存在于免疫细胞表面的受体分子，通过识别微生物的特定分子模式来激活免疫反应。
它们在免疫应答
中起着重要作用，并参与了多种疾病的发生和发展。
Toll样受体信号通路的负调控
最近发现，生长停滞特异基因 6(growth arrestspecific gene 6，Gas6)可以抑制 TLRs 介导的炎症 反应，Gas6 编码的产物是一个维生素 K 依赖的 75 ku 分泌蛋白，由谷氨酸区(Glu 区)、4 个表皮生 长因子样区(EGF 区)和性激素结合球蛋白区(G 区) 组成，与抗凝剂—— —蛋白 S(protein S)有 46%的氨 基酸序列同源，可以特异性地激活 TAM 受体酪氨 酸激酶，促进胞内 TLRs 负调控因子的表达，抑制 TLRs 信号通路[7]．
生物化学与生物物理进展 Progress in Biochemistry and Biophysics 2009, 36(12): 1516~1522
Toll 样受体信号通路的负调控 *
孙 冰 韩代书 **
(中国医学科学院基础医学研究所细胞生物学系，北京 100005)
关键词 Toll 样受体(TLRs)，炎症，负调控，信号转导 学科分类号 Q93
DOI: 10.3724/SP.J.1206.2009.00213
Toll 样受体(TLRs)是一个模式识别受体家族， 它们在进化上高度保守，从线虫到哺乳动物都存在 TLRs，目前 在哺乳动物中 已 发现 12 个成 员[1]． TLRs 主要表达于抗原递呈细胞及一些上皮细胞， 为玉型跨膜蛋白，胞外区具有富含亮氨酸的重复序 列，能够特异识别病原微生物进化中保守的抗原分 子—— —病 原 相 关 分 子 模 式 (pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)[2]． 为了有效地抵抗入 侵的病原体，机体需要对多种 PAMPs 产生适当的 免疫应答，TLRs 可以通过识别 PAMPs 诱发抵抗 病原体的免疫反应． 而且 TLRs 也参与识别有害的 内源性物质． TLRs 的激活可诱导很强的免疫反应， 有利于机体抵抗病原体感染或组织损伤，但是过度 的免疫反应也会带来不利影响，如产生内毒素休 克、自身免疫性疾病等． 为了保证 TLRs 介导正确 的免疫应答，机体存在精密的负调控机制，及时抑 制 TLRs 信号，维持机体的免疫平衡[3]．
Toll样受体简介及TLR2在类风湿关节炎中的研究进展
Toll样受体简介及TLR2在类风湿关节炎中的研究进展Toll样受体（Toll like receptors,TLRs）作为天然免疫分子的成员已经成为目前免疫学研究的热点，迄今为止人类TLR家族至少包括有11个成员[1]，主要表达在单核细胞和树突状细胞，它们参与多种免疫反应，对类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）的发病也有突出影响。
TLR2是Toll样受体家族的重要成员，本文就TLRs做一简介，并对TLR2在RA中的研究进展做一综述。
1 Toll样受体简介Toll样受体最早是在研究果蝇的胚胎发育中发现的，称为Toll受体，它们不仅是果蝇胚胎发育过程中的必须成份蛋白，同时也能介导天然免疫，抵抗微生物的感染[2]。
1997年Janeway[3]等首次发现与果蝇同源的人的Toll蛋白，并命名为TLRs。
1.1 TLRs的结构和分布哺乳动物的TLRs均为Ⅰ型跨膜蛋白受体，主要由三个功能区构成：胞外区、跨膜区和胞内区。
胞外区含有18-31个富含亮氨酸的重复序列（leucine rich repeats,LRR），研究发现TLR家族成员胞外区的同源性差，提示不同的TLR成员与不同的配体结合[4]，亦即表示LRR具有决定TLRs与配体结合部位的特异性。
TLR的胞内区与人白介素-Ⅰ受体（IL-IR）胞内区结构相似，故称为TIR结构域（Toll/IL-IR domain，TIR）[5]，TIR结构负责向下游进行信号转导，它是TLR和IL-IR向下游转导信号的核心元件，其关键位点的突变或序列缺失会阻断信号下传。
TLRs分布广泛，大部分组织至少表达一种TLR，有些甚至表达全部，其中所有淋巴组织都有TLRs的表达，在外周血白细胞中表达水平最高，单核/巨噬细胞、B细胞、T细胞及DC都表达TLR mRNA。
1.2 TLRs的配体TLRs是一类Ⅰ型跨膜形式识别受体（pattern recognition receptors,PRR），它主要识别广泛存在于病原体细胞表面的分子标志，即病原相关分子模式（pathogen associated molecular patterns，PAMPs），从而迅速激活免疫反应的。
Toll样受体信号通路的研究进展
Toll样受体信号通路的研究进展Ｔｏｌｌ样受体信号通路的研究进展摘要Toll样受体(Toll-like receptor,TLR)是近年来发现的一类模式识别受体，通过识别病原相关分子模式(pathogen-associated molecular pattern,PAMP)激活天然免疫。
而髓样分化因子(myeloid differentiation factor 88，MyD88)是TLR信号通路中的一个关键接头分子，在传递上游信息和疾病发生发展中具有重要的作用。
本文对Toll样受体、髓样分化因子88的分子结构和基本功能，及T oll样受体的信号传导通路进行了综述。
关键词T oll样受体；髓样分化因子88；信号通路；负调控机制免疫系统识别“非我”和“自我”的过程是依赖于不同的受体来完成的,作为先天性免疫系统的重要组成部分及连接获得性免疫与先天性免疫的“桥梁”, TLRs 是生物的一种模式识别受体(pattern recognition receptor, PRR),它主要通过识别病原相关分子模式PAMPs来启动免疫反应。
而MyD88是Toll受体信号通路中的一个关键接头分子，是第一个被鉴定的含TIR结构域的接头蛋白分子，在传递上游信息和疾病发生发展中具有重要的作用。
1TLR的结构与基本功能Toll样受体一词来自对果蝇的研究,是决定果蝇背腹分化的基因所编码的一种跨膜受体蛋白,同时还参与果蝇的免疫反应,具有介导抗真菌感染信号转导的功能[1]。
后来在哺乳动物也发现有与Toll受体同源的受体分子，统称为称为Toll 样受体TLRs。
TLRs是广泛分布在免疫细胞尤其非特异免疫细胞以及某些体细胞表面的一类模式识别受体，它们可以直接识别结合某些病原体或其产物所共有的高度保守的特定分子结构，即病原相关分子模式。
迄今为止,已经发现哺乳动物至少有13种toll样受体,其中人的toll样受体鉴定出11种(TLR1-TLR11) [2]。
TLR及信号通路课件(Toll样受体及其信号转导)
TLR发现
Discovery of Toll / TLRs
Toll mutation
TLRs 发现/研究进展 /潜在应用：
TLR基因克隆和功能鉴定； TLR信号传导通路鉴定； TLR在发育、抗感染免疫和 其他生物学过程中的作用； TLR: 疾病干预的靶点。
人类与果蝇Toll / TLR进化树比较
Impaired responses to CpG ODN in TLR9-/- cells. (Peritoneal macrophages)
Resistance to CpG ODN-induced shock in TLR9-/- mice
dh$
SS M¶D88-D9 cI9ht
hb t'0 ih "
M\088
TIRAP
HF-«B
TRAM TRJ F
HF-«B Ty[w I IFLI
NF-<B
•••@• klyDBB•dependo‹›I pet:hway Inflammatory cytokines
TLR
Virus-infected cells
Plesma membrane
Endolysosome
?
Alignment of human and mice toll like receptor 9
Identity of 75.5% + Conserved LRR
Alignment of the cytoplasmic domains of human TLR family members
Conserved TIR domain
LRR
23 LRR ； Dimer: LRR12 /20 LRR20: 参与配体结合
细胞表面受体的功能及其在免疫系统中的应用
细胞表面受体的功能及其在免疫系统中的应用细胞表面受体是细胞表面上的一种分子，它们是细胞与环境、其他细胞之间通信的关键。
不同类型的受体会响应不同的信号物质，从而调控细胞内信号传递通路，影响细胞生长、分化、存活以及攻击病原体和肿瘤等功能。
本文将介绍一些常见的细胞表面受体，以及它们在免疫系统中的应用。
1. Toll样受体（TLRs）TLRs是能识别病原微生物模式分子的一类跨膜受体。
它们主要存在于宿主免疫系统的细胞表面上，包括淋巴细胞、巨噬细胞、树突细胞等。
当微生物入侵机体时，TLRs会识别并结合它们表面的PAMPs （pathogen-associated molecular patterns，即病原微生物模式分子），激活宿主的天然免疫防御机制。
TLRs和PAMPs之间的结合能够激活转录因子NF-κB，从而促进炎症因子的生成，增强巨噬细胞、树突细胞和T细胞的活性，最终消灭入侵的微生物。
2. 细胞因子受体细胞因子受体是能够识别并结合不同类型的细胞因子的跨膜受体。
它们的作用是调控细胞之间的相互作用、细胞增殖、分化、凋亡以及炎症反应等生物过程。
常见的细胞因子受体包括IL-1受体、IFN感受器、IL-2受体、IL-4受体、IL-12受体、TNF受体等。
这些受体能够识别不同类型的细胞因子，激活相关的信号通路，从而改变细胞的功能和相互作用。
在免疫系统中，细胞因子受体与细胞因子的相互作用是非常关键的。
例如，IL-2受体是T细胞增殖和生存所必需的，而TNF受体则是炎症反应的关键调节因子。
3. T细胞受体（TCR）TCR是T细胞表面的一种膜受体，它能够识别并与MHC分子上的肽段结合。
在机体抵抗病原微生物和肿瘤时，TCR是T细胞识别和消灭目标细胞的重要途径。
同时，TCR还能够判定机体自身组织是否被外界攻击，从而发挥着重要的自身免疫作用。
TCR的结构包括α链和β链，α链和β链每个都是由V、D、J三个可变区域组成。
每个可变区域都有多种不同的基因段可以选择，因此TCR的多样性非常高。
toll样受体信号通路
Toll 样受体(TLRs)是一个模式识别受体家族，它们在进化上高度保守，从线虫到哺乳动物都存在TLRs，目前在哺乳动物中已发现 12 个成员[1]．TLRs 主要表达于抗原递呈细胞及一些上皮细胞，为玉型跨膜蛋白，胞外区具有富含亮氨酸的重复序列，能够特异识别病原微生物进化中保守的抗原分子———病原相关分子模式 (pathogen-associatedmolecular patterns, PAMPs)[2]．为了有效地抵抗入侵的病原体，机体需要对多种 PAMPs 产生适当的免疫应答，TLRs 可以通过识别 PAMPs 诱发抵抗病原体的免疫反应．而且 TLRs 也参与识别有害的内源性物质．TLRs 的激活可诱导很强的免疫反应，有利于机体抵抗病原体感染或组织损伤，但是过度的免疫反应也会带来不利影响，如产生内毒素休克、自身免疫性疾病等．为了保证 TLRs 介导正确的免疫应答，机体存在精密的负调控机制，及时抑制 TLRs 信号，维持机体的免疫平衡[3]TLR 家族成员(TLR3 除外)诱导的炎症反应都经过一条经典的信号通路(图 1)，该通路起始于TLRs 的一段胞内保守序列———Toll/IL-1 受体同源区(Toll/IL-1 receptor homologous region，TIR)．TIR可激活胞内的信号介质———白介素 1 受体相关蛋白激酶 (IL-1R associated kinase， IRAK) IRAK-1 和IRAK-4、肿瘤坏死因子受体相关因子 6(TNFR-associated factor 6, TRAF-6)、促分裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)和 I资B激酶 (I资B kinase， I资K )，进而激活核因子资B(nuclear factor 资B，NF-资B)，诱导炎症因子的表达．TLRs 信号通路上的许多接头蛋白都具有 TIR结构域：髓系分化因子 88(myeloid differentiationfactor 88， MyD88)、MyD88- 接头蛋白相似物(MyD88-adaptor like，Mal)、含有 TIR 结构能诱导干扰素茁的接头分子 (TIR domain-containingadaptor inducing interferon 茁，TRIF)、TRIF 相关接头分子(TRIF-related adaptor molecule，TRAM)和SARM (sterile 琢 and armadillo motif-containingprotein)[4]．它们参与 TLRs 所介导的信号转导，其中MyD88 最重要，参与了除 TLR3 外所有 TLRs介导的信号转导．MyD88 首先通过 TIR 与 TLRs 相结合，接着募集下游信号分子 IRAK-4，IRAK-4 磷酸化激活IRAK-1，随后活化 TRAF6．活化的 TRAF6 具有泛素连接酶(E3)的活性，能够结合泛素结合酶(E2)，进而泛素化降解 IKK-酌．这种泛素化降解可以活化TGF-茁激酶(TGF-茁 activated kinase 1， TAK1) 和TAK1 结合蛋白 (TAK1 binding protein， TAB1、TAB2、TAB3)．活化的 TAK1 会催化 IKK-茁磷酸化，最终激活 NF-资B，促使炎症因子的表达．除了共同的 NF-资B 激活通路，不同的 TLRs 还存在着其特有的信号通路，一些TLRs 具有募集 Mal、TRAM 和 TRIF 的作用．不同的接头分子在信号传导中发挥的作用不同[5]，TRIF 在脂多糖(LPS)激活的 TLR4 途径和 Poly(I∶C)激活的 TLR3 途径中都起到了重要的作用，而 TRAM 仅在 TLR4 的途径中发挥作用．TLRs 的激活是一把双刃剑，它可以通过刺激先天性免疫应答和提高获得性免疫反应来保护机体，但是它所引起的持续性炎症反应也会对机体产生损伤，自身免疫、慢性炎症和感染性疾病都与它有一定关系．例如LPS 持续刺激TLR4 就可以引起严重的败血病和感染性休克，此外，类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺心病、结肠炎、哮喘、心肌病、狼疮和动脉粥样硬化的发生也与 TLRs 的激活有关．因此 TLRs 的激活必须受到严格的负调控，以保持免疫系统的稳定．对于负调控机理的研究是近几年免疫学的热点，以下将介绍 TLRs 负调控的研究进展(图 1)．。
TOLL样受体
TLR结构：TOLL样受体（TLR）为I型跨膜蛋白，其胞外段为富含亮氨酸重复序列，参与配体识别;胞内段含有保守的TIR (TOLL样/IL一IR)结构域，招募衔接分子如MYD88、TIRAP、TRIF、TRAM｛1｝进行信号转导。
TLR识别配体：TLR是结合病原微生物成分的受体，其配体包括合成的激动药、微生物产物、内源性配体｛1｝其所识别的病原微生物成分包括脂多糖(lipoPolysaeeharide，LpS)、革兰氏阳性细菌的肤聚糖(peptidoglyean，pGN)、脂磷壁酸(liPoteiehoieaeid，LTA)、脂阿拉伯甘露聚糖(11-poarabinomannan，LAM)等。
TLR分类：在人类已发现10种TLR(TLRI一TLmo)，表达于参与天然免疫的细胞上，不同的TLR在不同细胞表面有不同的表达，其所识别的配体亦不同。
髓系DC表达TOLL 样受体1-6、8，而浆系DC表达TOLL样受体7、9。
与DC成熟关系密切的是TLR2、TLR4。
其中TLR2识别脂蛋白类，肽多糖类如革兰氏阳性细菌的肤聚糖(peptidoglyean，pGN)、脂磷壁酸(liPoteiehoieaeid，LTA)。
而TLR4识别LPS、OK432等。
TLR与DC成熟的关系：｛2｝｛5｝TLR信号转导机制：｛3｝TLR受体激动药在肿瘤微环境下的免疫调节作用：｛1｝TLR基因定位：｛4｝特异性引物序列：TLR2(forward GCAAACGCTGTTCTGCTCAG) (reverse AG GCGTCTCCCTCTA TTGTA TT) TLR4 (forward ATGGCATGGCTTACACCACC) (reverse GA GGCCAATTTTGTCTCCACA)细胞筛选机制：｛1｝Toll-like receptor agonists in cancer therapy｛2｝Roles of Toll-like receptors in innate immune responses｛3｝生物谷图库｛4｝Modulation of TNFSF expression in lymphoid tissue inducer cells by dendritic cells activatedwith Toll-like receptor ligands｛5｝Effects of TLR Agonists on the Hypoxia-Regulated Transcription Factor HIF-1a andDendritic Cell Maturation under Normoxic Conditions。
TOLL样受体慢性阻塞性肺疾病论文
TOLL样受体与慢性阻塞性肺疾病【摘要】toll样受体(toll like receptors, tlrs)是近年发现的一种细胞跨膜蛋白受体，可特异性识别多种病原成份。
tlrs通过细胞信号转导途径激活机体的免疫细胞，一方面参与早期的宿主防御，在固有免疫应答中发挥重要作用；另一方面通过分泌细胞因子、趋化因子等参与炎症反应，最终激活适应性免疫反应。
慢性阻塞性肺疾病(copd)为慢性气道炎症性疾病，感染及环境暴露因素对病情的发生、发展有重要影响。
本文就tlrs结构、配体、介导的信号传导、功能及与copd发病关系作一综述。
【关键词】慢性阻塞性肺疾病(copd)；toll样受体（tlrs）【中图分类号】r563.9【文献标识码】a【文章编号】1044-5511（2011）11-0147-01copd是一种不完全可逆的以气流受限为特征的慢性气道炎症性疾病，呼吸道感染及环境暴露因素对copd的发生、发展有重要影响。
toll样受体(tlrs)是近年发现的一种细胞跨膜蛋白受体，可特异性识别多种病原成份，启动固有免疫反应，并进一步诱导适应性免疫应答。
tlrs是连接环境暴露与适应性免疫的重要桥梁，其在copd发病机制中发挥的作用开始受到广泛关注。
1、tlrs的起源及结构1988年hashimoto等在果蝇中发现一种属于i型跨膜蛋白的受体，称为toll样受体(tlrs)［1］，实验证明tlrs参与成蝇的免疫反应，且tlrs功能缺失的果蝇对真菌感染高度敏感，表明tlrs具有介导抗真菌感染信号转导的功能［2］。
1997年medzhitov等在人类细胞表面发现tlrs，且发现人类tlrs的活化可以激活适应性免疫的信号通路，并诱导il-1、il-6、il-8等细胞因子分泌。
这些研究提示了tlrs在启动固有免疫，诱导适应性免疫中处于重要地位。
人类tlrs属于i型跨膜受体，主要由细胞外区、跨膜区和细胞内区三个功能区构成。
细胞外区序列差异大，含有18～31个富含亮氨酸的重复基序(lrr)， lrr可以加强蛋白质之间的粘附，参与对病原微生物或其产物的识别，并形成tlrs二聚体激活胞内信号传导系统；胞内区由toll同源结构域(thd) 和短尾肽组成。
TLRs信号转导通路及负调控分子研究进展
综论与综述H A I X I A K E X U E TLR s信号转导通路及负调控分子研究进展*福建医科大学基础医学院聂惠蓉泉州师范学院生物学系李裕红福建医科大学基础医学院刘迎春[摘要]生物机体存在着多种T LR s的负调控机制，以维持免疫反应的平衡。
该文综述了Tol l样受体（Tol l-l i ke r ecept or s, T LR s）的结构、分布及主要的内源性和外源性配体，重点阐述T LR s信号通路的类型和转导机制，并分析论述TLR s信号通路中的负性调控分子。
[关键词]TLR s信号转导通路负调控分子Toll蛋白最早发现于果蝇胚胎发育过程中,在背腹侧体轴细胞的形成过程中起重要调控作用[1,2]。
Toll样受体是一类病原相关模式识别受体（PRR），该家族与果蝇的Toll蛋白家族在结构上有高度同源性。
TLRs广泛表达于哺乳动物等细胞表面，是一种跨膜信号转导蛋白。
通过识别微生物的PAMPs或自身的内源性配体激活胞内信号通路，从而诱导产生促炎性细胞因子、趋化因子、干扰素和共刺激因子，在机体识别和清除病原微生物、介导下游细胞因子产生、天然免疫防御、连接先天性和获得性免疫中发挥重要作用。
1TL R s的结构、分布及配体研究1.1TL R s的结构与在细胞内的定位TLRs属于I型跨膜受体，由胞外区、跨膜区和胞内TIL(Toll/IL-R1)区组成。
胞外区富含亮氨酸重复序列，约550～980个氨基酸，可识别病原微生物的PAMPs；跨膜区是富含半胱氨酸的区域；胞内TIL(Toll/IL-R1)约有200个氨基酸,为所有TI R及IL-l R分子胞内段所共有。
该结构域可以与胞内其他带有相同TI R结构域的分子发生相互作用，启动信号传递，是信号传导的主要区域[3]。
目前，在人体中相继发现了11个TLRs，即TLR1～11,小鼠中不表达TLR10但发现了人没有的TLR11～13[4]。
根据TLRs细胞内定位的不同，可将其分为两类，即位于细胞膜表面的TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6、TTLR11和位于细胞内细胞器膜(如细胞内体、溶酶体或内质网膜)的TLR3、TLR7／8和TLR9。
免疫细胞的信号通路及其调节机制
免疫细胞的信号通路及其调节机制引言免疫系统作为人体防御外部病原体入侵的重要机制，依赖于免疫细胞的协同作用和信号通路的精确调节。
免疫细胞主要包括巨噬细胞、T细胞、B细胞、自然杀伤细胞等多种类型，它们通过分子信号通路传递信息，调控细胞增殖、分化和功能，从而实现对外界病原体的有效清除。
本文将重点介绍免疫细胞的信号通路及其调节机制，旨在深入探讨免疫系统的基本原理和调控机制。
免疫细胞的信号通路1. Toll样受体通路Toll样受体（TLR）是一类跨膜蛋白，广泛表达于免疫细胞表面，如巨噬细胞和树突状细胞。
TLR能够感知外界微生物的分子模式，并通过细胞内信号通路传递信息，诱导免疫细胞的炎症反应和免疫应答。
TLR信号通路主要包括以下几个步骤：•识别外界微生物：TLR通过其结构域与特定的微生物分子模式相互作用，如TLR4与脂多糖结合，TLR9与CpG-DNA结合等。
•激活信号传导：TLR结合微生物分子模式后，与适配器蛋白相互作用，形成信号复合物。
这些适配器蛋白可以激活下游信号分子，如MyD88、TRIF等，从而引发细胞内信号传导。
•下游信号传导：TLR信号通过激活下游信号分子，如细胞内激酶IKK 和MAPK等，引发一系列信号传导级联反应。
最终，这些信号分子调控基因表达、细胞因子释放和免疫细胞的活化。
2. T细胞受体信号通路T细胞是免疫系统中的重要细胞类型，负责识别和杀伤感染的细胞和异常细胞。
T细胞受体（TCR）是T细胞表面的一类受体，能够与特定的抗原结合，并启动细胞内信号传导。
TCR信号通路主要包括以下几个步骤：•抗原结合：TCR与抗原结合时，会发生结构变化，以便与其他信号分子相互作用。
•CD3复合物激活：TCR与CD3复合物相互作用，形成稳定的复合物。
这个复合物包括CD3ε、CD3δ、CD3γ和CD3ζ四个链的组合。
CD3复合物在细胞膜上形成信号复合物，激活细胞内的下游信号分子。
•下游信号传导：CD3复合物通过激活下游信号分子，如Lck、ZAP-70等，引发信号传导级联反应。
免疫细胞信号通路中Toll样受体的作用
免疫细胞信号通路中Toll样受体的作用在人体的免疫系统中，Toll样受体是非常重要的受体之一。
它们起到了很多关键的作用，包括了对细菌、病毒等入侵性微生物的识别及抵御，以及在攻击机体自身细胞的自身免疫疾病中的调节作用。
Toll样受体（Toll-like receptors，简称TLRs）是一类跨膜受体，它们可以识别自然界中许多不同种类的微生物，包括细菌、病毒、真菌和寄生虫。
TLRs的识别是基于它们结构上包含的不同种类的受体区域。
这些受体区域与微生物表面上的不同种类的分子配对，并且会激活免疫反应。
TLRs主要存在于人类的免疫细胞膜上，包括单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、B淋巴细胞和T淋巴细胞。
当这些免疫细胞接触到入侵性微生物时，TLRs就会被激活，并且这一过程会引发一系列的复杂的信号通路，最终导致免疫反应的启动。
TLRs的激活也会启动多种信号通路，其中最为重要的是NF-κB信号通路。
在这一信号通路中，TLRs的激活会引发多种分子的相互作用，最终导致一个叫做IKK的酶复合体的激活。
这个酶复合体会进一步磷酸化IKB蛋白，这个蛋白本来是很重要的一种抑制子，可以防止NF-κB进入细胞核并启动免疫反应。
但是磷酸化后，IKB蛋白就被降解了，这样NF-κB就可以进入细胞核启动基因表达，从而启动免疫反应。
另外，TLRs的激活也会启动另一种信号通路，即介导型线粒体通路（mitochondrial mediated pathway）。
这一信号通路的激活和NF-κB信号通路密切关联，但是它的产物和生物学功能却不同。
这一通路的激活会引发线粒体的DNA释放，后者会作为一个PAMP（pathogen-associated molecular pattern）进入到免疫细胞中，从而引发一个线粒体介导的激光自杀反应，这个反应的作用主要是杀死入侵性微生物，并且可以加强对这些微生物的识别和记忆。
尽管TLRs在人体免疫反应中扮演了非常重要的角色，但是在一些自身免疫疾病中它们的过度激活也会导致不良后果。
toll样受体
Toll样受体Toll样受体（也称作TLR，即Toll-like receptor）是一类重要的受体蛋白，它可以识别和结合一些特定的分子，从而激活免疫系统的应答。
这些分子通常是一种称为模式识别受体（PRRs）的受体所能识别的，它们在宿主防御机制中起着至关重要的作用。
概述Toll样受体是一类跨膜蛋白，属于PRRs家族的一种。
它们通过其外在结构上的高度保守的Leucine-rich repeat（LRR）结构域来识别和结合特定的分子，例如细菌的毒素、细菌的表面成分以及病毒的核酸。
目前已经发现了多种TLR，它们在不同的细胞类型和组织中表达，并参与多种的生理和病理过程。
TLR的结构每个TLR蛋白含有多个LRR结构域，这些结构域通过丰富的β折叠片层连接在一起，形成蛋白的外在结构。
这种结构不仅赋予了TLR以警戒细菌入侵的能力，还可以通过结合配体从而触发下游信号通路的激活。
此外，TLR还包含一个胞浆端的富含精氨酸的TIR（Toll/interleukin-1 receptor）结构域，这个结构域在TLR的信号转导中起着重要的作用。
当TLR与其配体结合后，TIR 结构域会与下游信号分子结合，从而激活信号转导通路。
TLR的功能TLR的主要功能是发挥免疫系统的免疫应答。
当TLR识别到特定的分子（也称为TLR配体）时，它可以通过激活下游信号通路来启动免疫应答。
这种应答包括产生和释放一系列的细胞因子、促发炎因子和抗病毒因子，进一步引发炎症反应和免疫细胞的活化。
此外，TLR还可以调节免疫系统的平衡，以对抗侵袭性病原体的攻击。
通过TLR的激活，免疫系统可以更加快速和有效地识别和清除病原体，从而维护机体的健康。
TLR与疾病由于TLR在免疫应答中的重要作用，TLR功能的异常调节可能会导致多种疾病的发生和发展。
例如，TLR的过度激活可能导致慢性炎症的产生，进而导致一些自身免疫性疾病的发生，如类风湿关节炎和系统性红斑狼疮。
此外，一些病原体也可以通过干扰TLR的功能来逃避宿主的免疫应答。
Toll样受体的信号转导与免疫调节
Toll样受体的信号转导与免疫调节一、本文概述Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）是一类在免疫系统中起着至关重要作用的蛋白质受体。
自发现以来，TLRs已成为生物学和医学研究领域的一个热点。
它们能够识别多种病原体相关的分子模式（Pathogen-Associated Molecular Patterns，PAMPs），从而启动先天免疫反应，并在适应性免疫应答中发挥关键作用。
本文旨在深入探讨TLRs的信号转导机制以及它们在免疫调节中的重要作用，从而为理解人体免疫防御体系提供新的视角和思路。
我们将概述TLRs的基本结构和特性，包括它们的分布、配体识别能力以及信号转导通路。
随后，我们将重点讨论TLRs信号转导的具体过程，包括配体与受体结合后的信号传递、关键信号分子的激活以及下游基因的表达调控。
在此基础上，我们将进一步探讨TLRs在免疫调节中的功能，包括它们在炎症反应、免疫细胞活化和分化以及适应性免疫应答中的作用。
我们将总结TLRs在免疫系统中的重要性，以及它们在疾病发生和发展过程中的潜在作用。
通过深入研究TLRs的信号转导与免疫调节机制，我们有望为开发新型免疫疗法和药物提供理论依据和实践指导，为改善人类健康水平做出贡献。
二、Toll样受体的结构与分类Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）是一类在进化上高度保守的模式识别受体，它们在免疫系统中起着至关重要的作用。
TLRs通过识别微生物特有的病原体相关分子模式（Pathogen-Associated Molecular Patterns，PAMPs）来启动和调节先天免疫反应。
它们还能识别损伤相关分子模式（Damage-Associated Molecular Patterns，DAMPs），从而在组织损伤和炎症反应中发挥作用。
结构上，TLRs是一类跨膜蛋白，由胞外区、跨膜区和胞内区三部分组成。
胞外区富含亮氨酸重复序列（Leucine-Rich Repeats，LRRs），这些重复序列使得TLRs能够识别多种不同类型的PAMPs和DAMPs。
Toll样受体及其对肠黏膜免疫的调节作用
Toll样受体及其对肠黏膜免疫的调节作用全佳慧;姜宁;张爱忠;黄福佳;姜殿慧;宋磊;张伟庆【摘要】Toll样受体（ TLRs）是近年来备受关注的一种模式识别受体，在脊椎与非脊椎动物中具有病原体传感器的功能。
TLRs对体内外特异性配体的识别是启动先天免疫的基础，并迅速增加对抗入侵病原体的保护性反应，最终激活适应性免疫。
TLRs在肠道免疫对病原菌与益生菌的区分过程中发挥重要作用，同时TLRs可调控动物肠道上皮分泌抗菌肽杀灭病原菌，对肠道健康具有积极的作用。
本文介绍了TLRs的种类、配体及相应的信号通路，探讨TLRs在肠道免疫调节中的关键作用。
%Toll-like receptors ( TLRs) are a highly conservative group of pattern recognition receptors, which play roles of pathogen sensors in vertebrate and invertebrate species.Recently, Toll-like receptors have been far and wide concerned.The recognition of TLRs to specific ligands is the basis of the innate immune system, and it enables protective responses to mount rapidly, then, it can activate adaptive immunity against invading patho-gens.TLRs play an important role in the process of distinguishing between the pathogenic bacteria and probiotic for the intestinal immune, while secretion of antimicrobial peptides is also regulated by TLRs in intestinalepi-thelial.This paper introduced the types of TLRs, ligands and the corresponding signal pathway, and discussed the key role of TLRs in intestinal immune regulation.【期刊名称】《动物营养学报》【年(卷),期】2016(000)001【总页数】7页(P43-49)【关键词】Toll样受体;肠黏膜免疫;配体;信号转导;抗菌肽【作者】全佳慧;姜宁;张爱忠;黄福佳;姜殿慧;宋磊;张伟庆【作者单位】黑龙江八一农垦大学动物科技学院，大庆 163319;黑龙江八一农垦大学动物科技学院，大庆 163319;黑龙江八一农垦大学动物科技学院，大庆163319;黑龙江八一农垦大学动物科技学院，大庆 163319;黑龙江八一农垦大学动物科技学院，大庆 163319;黑龙江八一农垦大学动物科技学院，大庆 163319;黑龙江八一农垦大学动物科技学院，大庆 163319【正文语种】中文【中图分类】S852.2Toll蛋白早期被认为是一类膜表面受体，在果蝇胚胎发育过程中控制背腹侧的分化，随后的研究发现它和其他抗菌肽一起在抗真菌过程中也有重要作用[1]，之后在哺乳动物中发现了Toll蛋白的同源蛋白质，称为Toll样受体(Toll-like receptors，TLRs)[2]。
Toll样受体信号转导通路简介
Toll样受体信号转导通路简介TLRs（Toll-like Receptors）属于固有免疫病原模式识别受体，可以识别⼊侵机体的病原微⽣物的蛋⽩质、核酸和脂类及其在反应过程中合成的中间产物和代谢产物，如⾰兰阴性细菌的脂多糖（LPS）、⾰兰阳性菌的肽多糖和病毒的双链RNA等，这些都是属于分⼦结构⾼度保守的PAMP（Pathogen-associated molecular pattern，病原相关分⼦模式）。
TLR通过对PAMP的识别，快速激活包括接头蛋⽩、信号复合体和转录因⼦复合体负责的细胞内信号级联反应，最终导致机体产⽣促炎性细胞因⼦、抗炎症细胞因⼦及趋化因⼦。
TLR通过不同的识别途径活化多种免疫细胞，启动⾮特异性免疫应答并激起适应性免疫应答以清除病原体。
它们是抵御病原体⼊侵的第⼀道防线，在炎症、免疫细胞调控、存活和增殖⽅⾯发挥着关键作⽤。
TLR的结构和分⼦特征⽬前为⽌，已经在哺乳动物中发现的TLR有13种，其中TLR1-9为⼈、⼤⿏和⼩⿏共有，TLR10存在于⼈类、⼤⿏和负⿏，TLR11存在于⼩⿏。
TLR属于I型跨膜蛋⽩，可分为胞膜外区、跨膜区和胞内区三部分。
TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6、TLR10和TLR11位于细胞膜上，TLR3、TLR7、TLR8和TLR9位于细胞内的细胞器膜上。
TLR的信号转导通路TLR家族的信号转导⽅式主要有两种：⼀种是髓样分化因⼦88（MyD88）依赖型TLR信号转导通路；另⼀种是MyD88⾮依赖型/TRIF(IFN-β)依赖型信号转导通路。
MyD88是TLR信号转导通路中的⼀个关键的接头蛋⽩，除TLR3以外，在所有的TLR的信号通路中起作⽤。
MyD88依赖型TLR信号转导通路TLR信号转导通路的激活来源于细胞浆Toll/IL-1受体(TIR)的结构域，该结构域与TIR结构域包含的接头蛋⽩MyD88发⽣相互作⽤。
经过配体的刺激，通过两个分⼦死亡结构域的相互作⽤，MyD88将IL-1受体相关激酶-4(IRAK-4)吸引到TLRs。
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生物化学与生物物理进展ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＢｉｏｐｈｙｓｉｃｓ，２００６，３３（９）：８２０￣８２７ｗｗｗ．ｐｉｂｂ．ａｃ．ｃｎ＊国家自然科学基金资助项目（３０４７０８７８，３０５７０６７８）．＊＊通讯联系人．Ｔｅｌ：０１０－６５２９６４５７，Ｆａｘ：０１０－６５２９６４６６Ｅ－ｍａｉｌ：ｄａｉｓｈｕ＠ｐｕｂｌｉｃ．ｂｔａ．ｎｅｔ．ｃｎ收稿日期：２００６－０４－０５，接受日期：２００６－０６－１５天然免疫是机体免疫重要的组成部分，但是长期以来被认为是免疫应答的一种低等形式，不具有免疫特异性和免疫记忆的特征．随着对免疫系统的深入认识，特别是模式识别受体的发现，意识到天然免疫并不是简单地发挥非特异吞噬、清除作用，而是涉及复杂的抗原识别机制，与获得性免疫一样能够正确区分“自己”和“非己”，并且进一步调控获得性免疫．十几年前，免疫学家Ｊａｎｅｗａｙ前瞻性地提出了模式识别理论，认为机体存在模式识别受体（ｐａｔｔｅｒｎｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＰＲＲ），特异地识别病原微生物进化中保守的抗原分子，即病原相关分子模式（ｐａｔｈｏｇｅｎ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｔｅｒｎ，ＰＡＭＰ），从而有效地监测病原微生物的入侵以及诱导机体免疫应答反应［１］．Ｔｏｌｌ样受体（Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＴＬＲｓ）就是一种模式识别受体，识别病原微生物进化中保守分子，如脂多糖（ＬＰＳ）、肽聚糖、酵母多糖以及病原微生物的核酸等等．脂多糖受体ＴＬＲ４是发现的第一个ＴＬＲｓ，目前已经陆续发现十余种ＴＬＲｓ．ＴＬＲｓ不仅在天然免疫系统中发挥重要的作用，而且还调节获得性免疫，是近年来免疫学一项重大进展．本文将综述这一领域的最新进展．１ＴＬＲｓ的发现Ｔｏｌｌ是在昆虫中发现的一个受体蛋白，参与昆虫胚胎发育时背腹极性的建立．进一步研究发现，Ｔｏｌｌ胞内区与哺乳动物中白介素－１受体（ＩＬ－１Ｒ）的胞内区具有很高的同源性，下游的信号转导通路通过ＮＦ－κＢ样因子发挥作用．ＩＬ－１Ｒ是免疫相关分子，而且昆虫中抗微生物的多肽基因上游大多有ＮＦ－κＢ样因子结合位点，是否Ｔｏｌｌ蛋白也参与昆虫的天然免疫反应调控？研究证实Ｔｏｌｌ参与昆虫的抗真菌免疫．真菌感染时果蝇Ｔｏｌｌ通路被激活，诱导大量的抗真菌肽Ｄｒｏｓｏｍｙｃｉｎ，Ｔｏｌｌ的突变导致果蝇极易受到真菌的感染［２］．哺乳动物存在Ｔｏｌｌ的同源分子，即ＴＬＲｓ．ＴＬＲｓ是一个受体家族，在人中已经发现１０个成员，即ＴＬＲ１～１０，小鼠中不表达ＴＬＲ１０但发现了人没有的ＴＬＲ１１～１３［３］．２ＴＬＲｓ信号转导２．１ＴＬＲｓ的结构ＴＬＲｓ是Ⅰ型跨膜蛋白，胞外区均有１９～２５个富含亮氨酸的重复序列（ＬＲＲｍｏｔｉｆ）ＸＬＸＸＬＸＬＸＸ（Ｘ代表任何氨基酸，Ｌ为亮氨酸），每个ＬＲＲ由２４～２９个氨基酸组成，为β折叠－环－α螺旋的结构．整个ＬＲＲ结构域形成一个马蹄型的结构，参与识别各种病原体．ＴＬＲｓ的胞内区含有Ｔｏｌｌ／ＩＬ－１受体同源区（Ｔｏｌｌ／ＩＬ－１ｒｅｃｅｐｔｏｒｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓｒｅｇｉｏｎ，Ｔｏｌｌ样受体(ＴＬＲｓ）的信号转导与免疫调节＊王海坤韩代书＊＊（中国医学科学院基础医学研究所，中国协和医科大学基础医学院细胞生物学系，北京１００００５）摘要Ｔｏｌｌ样受体（Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＴＬＲｓ）是进化中比较保守的一个受体家族，至少包括１０个成员．ＴＬＲｓ能特异地识别病原相关的分子模式（ＰＡＭＰｓ），不仅在激活天然免疫中发挥重要的作用，而且还调节获得性免疫，是连接天然免疫和获得性免疫的桥梁．近年来，ＴＬＲｓ信号转导的研究，特别是在负调控研究领域，进展非常迅速．对ＴＬＲｓ信号通路新进展以及ＴＬＲｓ在抗感染免疫中的作用进行了综述．关键词Ｔｏｌｌ样受体，天然免疫，获得性免疫，信号转导学科分类号Ｑ９３９．９１综述与专论王海坤等：Ｔｏｌｌ样受体（ＴＬＲｓ）的信号转导与免疫调节２００６；３３（９）２．３ＴＬＲｓ信号通路ＴＬＲｓ／ＩＬ－１受体识别配体后，发生二聚化，进而发生构像变化募集下游的信号分子．下游的信号分子包括髓样分化因子８８（ＭｙＤ８８）、ＩＬ－１相关蛋白激酶（ＩＲＡＫｓ）、β转化生长因子激活的蛋白激酶（ＴＡＫ１）、ＴＡＫ１结合蛋白１和２（ＴＡＢ１，ＴＡＢ２）、肿瘤坏死因子受体活化因子６（ＴＲＡＦ６）、ＮＦ－κＢ抑制蛋白激酶（ＩＫＫｓ）以及ＮＦ－κＢ、ＡＰ－１、ＩＲＦｓ等Ｔａｂｌｅ１ＴＬＲｓａｎｄｔｈｅｉｒｌｉｇａｎｄｓ［４，５］表１ＴＬＲｓ的主要配体及其来源［４，５］受体配体配体来源ＴＬＲ１三脂酰脂肽（ｔｒｉａｃｙｌｌｉｐｏｐｅｐｔｉｄｅｓ）细菌，分枝杆菌ＴＬＲ２肽聚糖革兰氏阳性菌胞壁酸革兰氏阳性菌非典型的脂多糖（ａｔｙｐｉｃａｌＬＰＳ）革兰氏阴性菌糖肌醇磷脂（ｇｌｙｃｏｉｎｏｓｉｔｏｌｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ）锥形虫脂蛋白分枝杆菌酵母多糖（ｚｙｍｏｓａｎ）真菌热休克蛋白７０宿主ＴＬＲ３双链ＲＮＡ病毒ＰｏｌｙⅠ：Ｃ合成化合物ＴＬＲ４ＬＰＳ革兰氏阴性菌紫杉醇植物Ｆ蛋白呼吸道合胞病毒ＴＬＲ５ＴＬＲ６热休克蛋白６０热休克蛋白７０透明质酸的寡糖硫酸肝素的多糖成分纤粘连蛋白纤维蛋白原鞭毛二脂酰脂肽胞壁酸宿主宿主宿主宿主宿主宿主细菌支原体革兰氏阳性菌ＴＬＲ７ＴＬＲ８ＴＬＲ９ＴＬＲ１０ＴＬＲ１１（小鼠）酵母多糖咪唑并喹啉（ｉｍｉｄａｚｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）洛索立宾（ｌｏｘｏｒｉｂｉｎｅ）单链ＲＮＡ咪唑并喹啉单链ＲＮＡＣｐＧ－ＤＮＡ未知尿路致病菌来源蛋白真菌合成化合物合成化合物病毒合成化合物病毒细菌或病毒未知尿路致病菌ＴＬＲ１２（小鼠）ＴＬＲ１３（小鼠）肌动蛋白抑制蛋白ｐｒｏｆｉｌｉｎ样蛋白未知未知寄生虫未知未知ＴＩＲ），其中包括３个保守盒（ｃｏｎｓｅｒｖｅｄｂｏｘｅｓ），参与信号转导．ＴＩＲ是一保守结构，ＴＬＲｓ信号转导通路上的许多蛋白质，如ＭｙＤ８８、ＩＬ－１相关蛋白激酶（ＩＲＡＫ）、肿瘤坏死因子受体相关因子６（ＴＲＡＦ６）等都具有ＴＩＲ结构域［４］．２．２ＴＬＲｓ配体ＴＬＲｓ配体按来源可分为外源性和内源性配体（表１）．外源性配体主要来自病原微生物，是微生物进化过程中的保守成分，如细菌的脂多糖、胞壁酸、肽聚糖以及细菌和病毒的核酸等．内源性配体来自宿主细胞，如热休克蛋白、细胞外基质降解成分等等，内源性配体在机体应激或是组织损伤时释放．８２１··生物化学与生物物理进展Ｐｒｏｇ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２００６；３３（９）Ｆｉｇ．１ＴＬＲ－ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓ［８，９］图１ＴＬＲｓ信号通路［８，９］除ＴＬＲ３外所有的ＴＬＲｓ都可以通过ＭｙＤ８８介导下游的信号转导，通过ＭｙＤ８８和ＩＲＡＫ家族相互作用而募集ＴＲＡＦ６，最终导致ＮＦ－κＢ，或ＭＡＰＫ如Ｐ４２／４４，或ＪＮＫ的激活，此信号通路称为ＭｙＤ８８依赖信号通路，可诱导一些细胞因子如ＴＮＦ及其他前炎症因子的产生．ＭｙＤ８８还可通过干扰素调节因子７（ＩＲＦ７）诱导α干扰素的分泌．ＭｙＤ８８依赖信号通路中ＴＬＲ２和ＴＬＲ４信号通路需要特殊的接头分子ＭＡＬ以帮助ＭｙＤ８８的募集．ＴＬＲ３的信号通路是ＭｙＤ８８非依赖的信号通路，通过ＴＲＩＦ（Ｔｏｌｌ／ＩＬ－１ｄｏｍａｉｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇａｄａｐｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎｉｎｄｕｃｉｎｇＩＦＮ－β）激活ＴＢＫ１（ＴＲＡＦ－ｆａｍｉｌｙ－ｍｅｍｂｅｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄＮＦ－κＢａｃｔｉｖａｔｏｒ－ｂｉｎｄｉｎｇｋｉｎａｓｅ），进而促进ＩＲＦ３的激活，诱导ＩＦＮ－β等基因的表达．ＴＲＩＦ还可与ＲＩＰ１（ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ１）相互作用，激活ＩＫＫ１－ＩＫＫ２－ＮＥＭＯ复合体，进而激活ＮＦ－κＢ．ＴＬＲ４的ＭｙＤ８８非依赖信号通路需要接头分子ＴＲＡＭ帮助募集ＴＲＩＦ．图中简写分别是：ＵＥＶ１Ａ和ＵＢＣ１３，泛素连接酶；ＡＰ１，激活因子１；ＢＴＫ，Ｂｒｕｔｏｎ酪氨酸激酶；ＥＣＳＩＴ，Ｔｏｌｌ信号通路中进化保守的连接蛋白（ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｉｌｙｃｏｎｓｅｒｖｅｄｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｉｎＴｏｌｌｐａｔｈｗａｙ）；ＩＳＲＥ，干扰素刺激反应元件；ＭＫＫ，ＭＡＰＫ激酶；ＴＡＢ２，转化生长因子激活激酶（ＴＡＫ）的结合蛋白２．ＭｙＤ８８ＭｙＤ８８ＭｙＤ８８ＭｙＤ８８ＭＡＬＭＡＬＢＴＫＴＲＡＭＴＲＩＦＴＲＩＦＴＬＲ５－ＴＬＲ９ＴＬＲ２－ＴＬＲ１ｏｒＴＬＲ６ＴＬＲ４ＴＬＲ３ＴＬＲ７－ＴＬＲ８－ＴＬＲ９ＭｅｍｂｒａｎｅＣｙｔｏｓｏｌＩＲＡＫ４ＩＲＡＫ１ＩＲＡＫ２ＲＩＰ１ＴＲＡＦ３ＩＲＡＫ１ＩＲＡＫ１ＴＲＡＦ６ＴＢＫ１ＩＫＫ!ＩＲＦ３ＴＢＫ１ＴＲＡＦ６ＵＥＶ１ＡＵＢＣ１３ＴＡＢ２ＥＣＳＩＴＴＡＢ１ＴＡＢ１ＩＫＫ１ＩＫＫ２ＮＥＭＯＭＥＫＭＫＫ３／６ＭＫＫ４／７ｐ４２／ｐ４４ｐ３８ＪＮＫｐ５０ｐ６５Ｉ!ＢＮＦ－!ＢＥＬＫ１ＡＰ１ＮＦ－!ＢＩＲＦ３ＩＲＦ７ＩＳＲＥＩＦＮ－"ｐｒｏｍｏｔｅｒＮｕｃｌｅｕｓ（图１）．ＭｙＤ８８分子是大多数ＴＬＲｓ信号转导中的接头分子，它的Ｃ端含ＴＩＲ结构域与ＴＬＲｓ胞内区的ＴＩＲ结合，Ｎ端通过死亡结构域（ｄｅａｔｈｄｏｍａｉｎ，ＤＤ）募集下游含有ＤＤ结构域的信号分子使信号下传，可激活ＮＦ－κＢ和ＡＰ－１，控制炎症因子的分泌．ＴＬＲ７／８／９还可通过ＭｙＤ８８－ＴＲＡＦ３通路激活干扰素调节因子７（ＩＲＦ７），诱导Ⅰ型干扰素的分泌［６］．ＭｙＤ８８的缺陷导致许多ＴＬＲｓ功能受损，包括ＴＬＲ２、ＴＬＲ５、ＴＬＲ７和ＴＬＲ９［３，７］．不过，ＭｙＤ８８功能缺陷并不能完全终止所有的ＴＬＲｓ信号，如脂８２２··王海坤等：Ｔｏｌｌ样受体（ＴＬＲｓ）的信号转导与免疫调节２００６；３３（９）Ｔａｂｌｅ２ＮｅｇａｔｉｖｅｒｅｇｕｌａｔｏｒｓｏｆＴＬＲｓ［８］表２ＴＬＲｓ的负性调节［８］负调节分子受调节的ＴＬＲｓ可能的机制＊ｓＴＬＲ２ＴＬＲ２拮抗ＴＬＲ２＊ｓＴＬＲ４ＴＬＲ４阻碍ＴＬＲ４与ＭＤ２的相互作用ＲＰ１０５ＴＬＲ４竞争ＴＬＲ４的配体［１２］ＭｙＤ８８ｓ＊＊ＴＬＲ４拮抗ＭｙＤ８８ＩＲＡＫＭＴＬＲ４、９抑制ＩＲＡＫ１的磷酸化ＳＯＣＳ１ＴＬＲ４、９抑制ＩＲＡＫ活性加速ＭＡＬ的降解［１３］ＮＯＤ２ＴＬＲ２抑制ＮＦ－κＢＰＩ３ＫＴＬＲ２、４、９抑制ｐ３８、ＪＮＫ、ＮＦ－κＢＴＯＬＬＩＰＴＬＲ２、４抑制ＩＲＡＫ１的自我磷酸化Ａ２０ＴＬＲ２、３、４、９ＴＲＡＦ６去泛素化βａｒｒｅｓｔｉｎＴＬＲ４抑制ＴＲＡＦ泛素化［１４］ＳＴ２ＬＴＬＲ２、４、９抑制ＭｙＤ８８和ＭＡＬＳＩＧＩＲＲＴＬＲ４、９与ＴＲＡＦ６和ＩＲＡＫ相互作用ＴＲＡＩＬＲＴＬＲ２、３、４稳定ＩκＢαＴＲＩＡＤ３ＡＴＬＲ４、９泛素化ＴＬＲｓ＊ｓ：可溶性的；ｓ＊＊：分子质量较小的剪接体．多糖（ＬＰＳ，ＴＬＲ４的配体）仍然能够激活ＮＦ－κＢ和ＡＰ－１［１０］．所以，ＴＬＲｓ信号转导除了ＭｙＤ８８依赖途径外还存在ＭｙＤ８８非依赖信号途径．目前认为，ＴＬＲ３和ＴＬＲ４可以通过接头分子Ｔｒｉｆ介导下游的信号转导，其中Ｔｒｉｆ－ＲＩＰ１或者Ｔｒｉｆ－ＴＲＡＦ６通路激活ＮＦ－κＢ诱导炎症因子的分泌，而Ｔｒｉｆ－ＴＢＫ１／ＩＫＫ!通路激活ＩＲＦｓ，诱导Ⅰ型干扰素分泌［１１］．２．４ＴＬＲｓ信号通路的负调控ＴＬＲｓ的激活可诱导很强的免疫应答反应，有利于机体抗病原微生物感染或组织损伤，但是过强的免疫反应也会带来不利影响，如产生内毒素休克、自身免疫性疾病等．稳态下，机体存在ＴＬＲｓ的负性调节，适时终止ＴＬＲｓ信号，避免过强的免疫反应．具体可归结５种不同机制（表２）：可溶性的ＴＬＲｓ竞争相应的配体，如可溶性ＴＬＲ４、ＴＬＲ２；通过跨膜负调节分子调节；利用细胞内的负调控分子；下调ＴＬＲｓ的表达；诱导ＴＬＲｓ信号过强细胞的凋亡．３ＴＬＲｓ与免疫调节３．１ＴＬＲｓ在免疫系统的表达由于目前缺乏有效的抗体从蛋白质水平上检测ＴＬＲ家族不同成员在不同细胞中的表达，ＴＬＲｓ表达研究主要基于ｍＲＮＡ水平的研究．ＴＬＲ在免疫系统广泛存在，不仅表达于各种免疫细胞，还大量表达于各种上皮和内皮细胞等天然免疫的第一道防线，如肠上皮、呼吸道、泌尿道生殖上皮及血管内皮等．虽然ＴＬＲｓ在免疫系统广泛分布，但是不同细胞的ＴＬＲｓ表达水平并不相同．单核细胞／巨噬细胞以及中性粒细胞是表达ＴＬＲｓ种类最多的细胞，表达除ＴＬＲ３外的所有ＴＬＲｓ［１５，１６］；Ｂ淋巴细胞也较为丰富，但不表达ＴＬＲ３及ＴＬＲ８［１６］；嗜酸性粒细胞表达ＴＬＲ１、ＴＬＲ４、ＴＬＲ７、ＴＬＲ９和ＴＬＲ１０［１７］；而Ｔ细胞只表达ＴＬＲ１及ＴＬＲ４，是否表达ＴＬＲ３存在异议［１８］．ＴＬＲｓ在树突状细胞（ＤＣ）的分布较为复杂（表３和表４），并在某种程度反映了ＤＣ亚群相应的功能．人浆细胞样的ＤＣ（ｐＤＣ）是近年来较受关注的一类特殊的细胞群，表达ＴＬＲ７和ＴＬＲ９，双链ＤＮＡ和单链ＲＮＡ病毒能诱导此类细胞分泌大量的Ⅰ型干扰素［１９，２０］．ｐＤＣ不表达ＴＬＲ２、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５，所以对细菌产物如ＬＰＳ、肽聚糖、鞭毛没有反应，而ＣＤ１１ｃ＋的人髓系ＤＣ或者单核细胞却可以识别这些来自菌体ＴＬＲ的配体．另外ＣＤ１１ｃ＋表达ＴＬＲ３，可能在抗双链ＲＮＡ病毒发挥重要作用．８２３··生物化学与生物物理进展Ｐｒｏｇ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２００６；３３（９）Ｔａｂｌｅ３ＴＬＲｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｂｙｈｕｍａｎＤＣｓｕｂｓｅｔｓ［２１］表３人不同亚型ＤＣ的ＴＬＲ表达［２１］ＴＬＲ１＋＋＋＋＋ＴＬＲ２＋＋＋＋－ＴＬＲ３－＋＋－ＴＬＲ４＋＋－－ＴＬＲ５＋＋＋－ＴＬＲ６＋＋＋＋＋＋ＴＬＲ７＋／－＋／－＋＋ＴＬＲ８＋＋＋＋－ＴＬＲ９－－＋＋ＴＬＲ１０－＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋／－＋＋－＋＋－体内分离的细胞单核细胞＊ｍＤＣ＊＊ｐＤＣ体外诱导分化的ＤＣＧＭ－ＣＳＦ＋ＩＬ－４ＴＬＲ１＋＋＋＋ＴＬＲ２＋＋＋＋ＴＬＲ３－－ＴＬＲ４＋＋／－＋＋／－ＴＬＲ５＋＋＋ＴＬＲ６＋＋＋ＴＬＲ７＋＋＋＋ＴＬＲ８＋＋＋＋ＴＬＲ９＋＋＋＋＋＋＋＋体内分离的ＤＣｓＣＤ４＋＊＊ｐＤＣ体外诱导分化的ＤＣＧＭ－ＣＳＦ＋ＩＬ－４＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋／－＋＋／－－＋＋＋＋＋＋－＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋ＣＤ８＋双阴性Ｔａｂｌｅ４ＴＬＲｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｂｙｍｏｕｓｅＤＣｓｕｂｓｅｔｓ［２１］表４小鼠不同亚型ＤＣ的ＴＬＲ表达［２１］＊＊浆细胞样的ＤＣ．３．２ＴＬＲｓ调节感染部位免疫细胞的募集免疫系统一个显著的特征是免疫细胞的迁移，通过迁移有效地监视、攻击和清除入侵的病原体．免疫细胞的迁移有两种类型：一是稳态下的细胞迁移，另一种是通过诱导发生的迁移．诱导迁移通常由ＰＲＲ活化而激发，使免疫细胞到达感染部位．当病原体入侵时，机体的天然免疫系统可通过ＴＬＲｓ识别病原体保守的ＴＬＲｓ配体促进细胞的迁移．首先，感染时内皮细胞受ＴＬＲｓ刺激，上调选择素的表达，促进白细胞出脉管过程［２２］．其次，通过ＴＬＲｓ识别ＰＡＭＰ诱导大量的趋化因子的分泌，以及上调趋化因子受体基因的表达．炎症反应中关键的趋化因子包括ＩＬ－８（ＣＸＣＬ８）、ＧＲＯ－α（ｇｒｏｗｔｈ－ｒｅｌａｔｅｄｏｎｃｏｇｅｎｅ－α，ＣＸＣＬ１）、ＭＣＰ－１（ｍｏｎｏｃｙｔｅｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔｐｒｏｔｅｉｎ１）、ＭＣＰ－２、ＭＣＰ－３、ＭＣＰ－４、ＭＩＰ－１α（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐｒｏｔｅｉｎ－１α）、ＭＩＰ－β以及ＲＡＮＴＥＳ．这些趋化因子结合在脉管内表面激活白细胞，并诱导白细胞表面整合素构象的改变，使白细胞牢固结合于内皮表面［２３］．整合素配体（如ＩＣＡＭ分子）的表达也受ＴＬＲｓ的调节，这种调节可以是直接的，或者ＴＬＲｓ先激活巨噬细胞，其分泌的ＴＮＦ和ＩＬ－１间接上调内皮细胞的整合素配体．脉管内皮细胞ＴＬＲｓ的表达可直接调节细胞的迁移，在ＴＬＲ４缺陷的嵌合小鼠（白细胞的ＴＬＲ４功能缺陷或是内皮细胞的ＴＬＲ４功能缺陷）中，注射ＬＰＳ诱导中性粒细胞快速肺浸润需要内皮细胞ＴＬＲ４表达，而不是中性粒细胞的ＴＬＲ４［２１］．所以，ＴＬＲｓ在调节免疫细胞募集中扮演重要的角色．３．３ＴＬＲｓ激活天然免疫细胞天然免疫的细胞，如单核细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞，ＮＫ细胞等，都不同程度地表达ＴＬＲｓ．病原体入侵时，ＴＬＲｓ被相应的ＰＡＭＰ所激活，除了通过刺激天然免疫细胞分泌大量的细胞因子、趋化因子诱导炎症反应外，还可直接增强天然免疫系统对病原微生物的清除能＊髓系ＤＣ；＊＊浆细胞样的ＤＣ．８２４··王海坤等：Ｔｏｌｌ样受体（ＴＬＲｓ）的信号转导与免疫调节２００６；３３（９）力．一方面，ＴＬＲｓ增强吞噬细胞的吞噬能力，如ＴＬＲｓ激活后中性粒细胞、巨噬细胞的吞噬能力明显增强［１５，２４］，相反的抑制ＴＬＲｓ的信号通路，吞噬功能降低［２５］．实验表明，ＴＬＲｓ能上调ＭＡＣＲＯ、ＳＲ－Ａ、ＣＤ３６、ＬＯＸ－１等与吞噬相关的基因表达［２４］．另一方面，ＴＬＲｓ的激活增强天然免疫细胞的杀伤能力，如ＴＬＲ２诱导小鼠巨噬细胞产生一氧化氮杀死胞内的结核杆菌［２６］，ＴＬＲｓ还可以激活维生素Ｄ介导的杀菌反应［２７］．３．４ＴＬＲ激活上皮细胞上皮层如肠道、呼吸道、泌尿道上皮是天然免疫防线的第一道屏障，也表达许多类型的ＴＬＲｓ［２８，２９］．通过ＴＬＲｓ识别病原体，诱导上皮细胞产生细胞因子、趋化因子以及抗微生物多肽．上皮细胞分泌的趋化因子能够扩散至周围局部组织以及淋巴组织脉管内皮表面，参与细胞的募集．抗微生物多肽是进化过程中保守的天然免疫分子，从昆虫到人甚至是植物都有这类多肽的存在．抗微生物多肽能够直接杀死细菌或者真菌，在宿主的天然免疫中起重要作用，在果蝇中存在抗真菌肽Ｄｒｏｓｏｍｙｃｉｎ或抗革兰氏阴性菌肽Ｄｉｐｔｅｒｉｃｉｎ，两者分别受Ｔｏｌｌ和ＩＭＤ途径调控，若Ｓｐ!ｔｚｌｅ／ＩＭＤ突变，果蝇将易于被微生物感染［２］．在哺乳动物中也发现了许多抗微生物多肽，如α－ｄｅｆｅｎｓｉｎ、β－ｄｅｆｅｎｓｉｎ等，这些多肽表达于肠道上皮、呼吸道、泌尿生殖道上皮细胞［３０］．有研究表明，ＬＰＳ或者细菌能够刺激胃肠道ｌｉｅｂｅｒｋüｈｎ隐窝深部的潘氏细胞表达α－ｄｅｆｅｎｓｉｎ［３１］，而细菌的脂蛋白通过激活ＴＬＲ２能诱导肺上皮细胞系Ａ５４９分泌β－ｄｅｆｅｎｓｉｎ［３２］．所以，通过ＴＬＲｓ能够诱导上皮细胞分泌抗微生物多肽，直接参与清除病原体．３．５ＴＬＲｓ调节获得性免疫ＴＬＲｓ不仅在天然免疫中发挥重要的作用，而且还可以调节获得性免疫［２３，３３，３４］．ＴＬＲｓ主要通过ＤＣ及其分泌的细胞因子来调节获得性免疫．ＤＣ可以激活Ｔ淋巴细胞分化成ＴＨ１、ＴＨ２、ＣＴＬ等各种不同的效应细胞．ＤＣ摄取抗原、活化、迁移到次级淋巴组织，激活初始Ｔ细胞，这一过程涉及抗原吞噬、共刺激分子的表达、不同趋化因子受体的开关表达、细胞因子和趋化因子的分泌以及抗原递呈等复杂的事件．所有这些事件都受ＤＣ表面的ＰＲＲ对病原微生物识别信号以及所处相应的微环境调控．ＤＣ表面的ＰＲＲ有很多，如Ｃ型选择素，甘露糖受体、清道夫受体、ＴＬＲｓ等等，其中ＴＬＲ家族代表了一组在抗感染免疫反应中最重要的ＰＲＲ．３．６ＴＬＲｓ对Ｔ细胞和Ｂ细胞的激活获得性免疫始于ＤＣ细胞捕获病原微生物抗原，捕获抗原的ＤＣ迁移至次级淋巴组织将抗原呈递给初始Ｔ细胞，介导Ｔ细胞的激活．不成熟的ＤＣ受ＴＬＲｓ配体刺激导致炎症趋化因子受体如ＣＣＲ６的下调［３５，３６］，而归巢受体如ＣＣＲ７上调［３７，３８］，有利于ＤＣ的迁移．不成熟ＤＣ在迁移过程中逐步转变为成熟，获得刺激Ｔ细胞能力，在淋巴结的Ｔ细胞区，诱导抗原特异的Ｔ细胞激活并分化为相应的效应细胞．ＤＣ细胞激活Ｔ细胞需要两种信号：第一种是抗原肽－ＭＨＣ分子复合物提供的抗原特异信号；第二种是共刺激分子，如Ｂ７－１（ＣＤ８０）、Ｂ７－２（ＣＤ８６）、ＣＤ４０提供的共刺激信号．第一种信号的提供跟ＴＬＲｓ密切相关，近期《Ｎａｔｕｒｅ》的文章报道ＤＣ吞噬抗原后是否能够有效地将抗原肽递呈给Ｔ细胞和Ｂ细胞，取决于抗原中是否存在ＴＬＲ有效配体，ＤＣ有选择地递呈病原微生物抗原，而不递呈不含ＴＬＲｓ配体的凋亡细胞抗原［３９］．在抗感染免疫中，第二种信号主要由ＴＬＲｓ提供，ＴＬＲｓ识别ＰＡＭＰｓ使ＤＣ表达共刺激分子．ＤＣ活化Ｔ细胞还需要抑制周围调节型Ｔ细胞（Ｔｒｅｇ）的活性，ＴＬＲｓ能够刺激ＤＣ细胞分泌ＩＬ－６等细胞因子作用于调节型Ｔ细胞，从而抑制它们的活性［４０，４１］．在获得性免疫中Ｂ细胞的激活同样需要ＴＬＲｓ的刺激．研究表明，单纯的ＣＤ４＋Ｔ细胞激活还不足以诱导Ｂ细胞产生抗原特异的Ｔ细胞依赖型抗体，需要ＴＬＲｓ对Ｂ细胞的激活［４２］．３．７ＴＬＲｓ诱导Ⅰ型干扰素（ＩＦＮ）表达Ⅰ型干扰素包括ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－ε和ＩＦＮ－λ，是连接天然免疫和获得性免疫关键的枢纽分子，除了在抗病毒方面起着重要的作用外，还在促进获得性免疫方面发挥重要的功能．ＴＬＲｓ可诱导ＤＣ产生Ⅰ型干扰素，进而促进ＤＣ的成熟及分泌ＴＨ１型的细胞因子［４３，４４］．不同的ＴＬＲｓ诱导产生Ⅰ型干扰素能力并不相同，ＴＬＲ３／４／７／９能诱导产生ＩＦＮα／β，而ＴＬＲ１／２／５／６却不能．Ⅰ型干扰素的产生跟ＤＣ亚群有密切的关系，ｐＤＣ是Ⅰ型干扰素分泌细胞（ｔｙｐｅ１ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－ｐｒｏｄｕｃｉｎｇｃｅｌｌｓ，ＩＰＣ），高表达ＴＬＲ７和ＴＬＲ９，受到相应配体刺激时诱导大量的ＩＦＮ－α［４５］，而ｍＤＣ虽然也表达ＴＬＲ７和ＴＬＲ９，但是受体被激活后产生的细胞因子是ＩＬ－１２．在生理情况下，一种病原体往往带有多种ＴＬＲｓ配体的组８２５··生物化学与生物物理进展Ｐｒｏｇ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２００６；３３（９）合，理论上ＴＬＲｓ应该能够识别其中一种配体，诱导Ⅰ型干扰素（ＩＦＮ）的产生来调节天然免疫或获得性免疫．３．８ＴＬＲｓ调节ＴＨ１／ＴＨ２免疫反应的平衡ＴＨ０细胞激活后向何种效应Ｔ细胞分化受很多因素的控制，如ＤＣ亚群、细胞所处的微环境．ＴＬＲ４和ＴＬＲ９能够诱导ＤＣ分泌ＩＬ－１２，使ＴＨ０偏向ＴＨ１细胞分化．相应地使用ＬＰＳ、ＣｐＧＤＮＡ和完全弗氏佐剂（含多种ＴＬＲｓ的配体）为佐剂免疫小鼠，可诱导ＴＨ１型免疫反应和产生ＴＨ１依赖的抗体［４６］．然而，两种ＬＰＳ，一种来自大肠杆菌（ＴＬＲ４的配体），另一来自牙龈卟啉单胞菌（Ｐｏｒｐｈｙｌｏｍｏｎａｓｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）（被认为是ＴＬＲ２配体），诱导不同的反应，前者诱导ＴＨ１型反应，而后者诱导ＴＨ２型反应．造成两者差别的原因在于Ｅ．ｃｏｌｉＬＰＳ能够诱导ＣＤ８＋ＤＣ分泌ＩＬ－１２，而来自Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ的则不能［４７］．所以，ＤＣ的ＴＬＲｓ信号在决定ＴＨ１和ＴＨ２免疫反应平衡中起了重要的作用．在ＭｙＤ８８缺陷小鼠中，完全弗氏佐剂不能诱导ＴＨ１型免疫反应，相反的出现了ＴＨ２型免疫反应［３３，４８］．还有文献报道，低剂量的ＬＰＳ吸入可刺激肺ＤＣ诱导ＴＨ２型免疫反应和过敏性的炎症反应，而相同情况下高剂量的ＬＰＳ却诱导ＴＨ１免疫反应［４９］．ＴＬＲｓ对ＴＨ１／ＴＨ２分化的调节非常复杂，有待于进一步的研究．总之，ＴＬＲｓ对免疫系统具有重要的调节作用，可以说它的发现是免疫学发展的一个重要里程碑．它不仅在观念上改变了以往对天然免疫的看法，而且在实际应用中也展示其广阔的应用前景，如佐剂的应用、临床上内毒素休克的治疗、自身免疫性疾病的治疗等．相信随着研究的深入，将推动免疫学理论的进一步发展．参考文献１ＪａｎｅｗａｙＣＡＪｒ．Ａｐｐｒｏａｃｈｉｎｇｔｈｅａｓｙｍｐｔｏｔｅ？Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｎｄｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎｉｎｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂＳｙｍｐＱｕａｎｔＢｉｏｌ，１９８９，５４Ｐｔ１，１～１３２ＬｅｍａｉｔｒｅＢ．ＴｈｅｒｏａｄｔｏＴｏｌｌ．ＮａｔＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌ，２００４，４（７）：５２１～５２７３ＴａｋｅｄａＫ，ＫａｉｓｈｏＴ，ＡｋｉｒａＳ．Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．ＡｎｎｕＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌ，２００３，２１：３３５～３７６４ＡｋｉｒａＳ，ＴａｋｅｄａＫ．Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ．ＮａｔＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌ，２００４，４（７）：４９９～５１１５Ｏ!ＮｅｉｌｌＬＡ．ＴＬＲｓ：ＰｒｏｆｅｓｓｏｒＭｅｃｈｎｉｋｏｖ，ｓｉｔｏｎｙｏｕｒｈａｔ．ＴｒｅｎｄｓＩｍｍｕｎｏｌ，２００４，２５（１２）：６８７～６９３６ＨａｃｋｅｒＨ，ＲｅｄｅｃｋｅＶ，ＢｌａｇｏｅｖＢ，ｅｔａｌ．ＳｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙｉｎＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｔｈｒｏｕｇｈｄｉｓｔｉｎｃｔｅｆｆｅｃｔｏｒｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆＴＲＡＦ３ａｎｄＴＲＡＦ６．Ｎａｔｕｒｅ，２００６，４３９（７０７３）：２０４～２０７７ＡｄａｃｈｉＯ，ＫａｗａｉＴ，ＴａｋｅｄａＫ，ｅｔａｌ．ＴａｒｇｅｔｅｄｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎｏｆｔｈｅＭｙＤ８８ｇｅｎｅｒｅｓｕｌｔｓｉｎｌｏｓｓｏｆＩＬ－１－ａｎｄＩＬ－１８－ｍｅｄｉａｔｅｄｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．１９９８，９（１）：１４３～１５０８ＬｉｅｗＦＹ，ＸｕＤ，ＢｒｉｎｔＥＫ，ｅｔａｌ．Ｎｅｇａｔｉｖｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｍｅｄｉａｔｅｄｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．ＮａｔＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌ，２００５，５（６）：４４６～４５８９ＫａｉｓｈｏＴ，ＡｋｉｒａＳ．Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｓｉｇｎａｌｉｎｇ．ＪＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌ，２００６，１１７（５）：９７９～９８７１０ＫａｗａｉＴ，ＡｄａｃｈｉＯ，ＯｇａｗａＴ，ｅｔａｌ．ＵｎｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓｏｆＭｙＤ８８－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔｍｉｃｅｔｏｅｎｄｏｔｏｘｉｎ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１９９９，１１（１）：１１５～１２２１１ＫａｗａｉＴ，ＡｋｉｒａＳ．ＴＬＲｓｉｇｎａｌｉｎｇ．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｆｆｅｒ，２００６，１３（５）：８１６～８２５１２ＤｉｖａｎｏｖｉｃＳ，ＴｒｏｍｐｅｔｔｅＡ，ＡｔａｂａｎｉＳＦ，ｅｔａｌ．ＮｅｇａｔｉｖｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ４ｓｉｇｎａｌｉｎｇｂｙｔｈｅＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｈｏｍｏｌｏｇＲＰ１０５．ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌ，２００５，６（６）：５７１～５７８１３ＭａｎｓｅｌｌＡ，ＳｍｉｔｈＲ，ＤｏｙｌｅＳＬ，ｅｔａｌ．Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｏｆｃｙｔｏｋｉｎｅｓｉｇｎａｌｉｎｇ１ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙｒｅｇｕｌａｔｅｓＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｇｎａｌｉｎｇｂｙｍｅｄｉａｔｉｎｇＭａｌｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ．ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌ，２００６，７（２）：１４８～１５５１４ＷａｎｇＹ，ＴａｎｇＹ，ＴｅｎｇＬ，ｅｔａｌ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆｂｅｔａ－ａｒｒｅｓｔｉｎａｎｄＴＲＡＦ６ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙｒｅｇｕｌａｔｅｓＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ１ｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｇｎａｌｉｎｇ．ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌ，２００６，７（２）：１３９～１４７１５ＨａｙａｓｈｉＦ，ＭｅａｎｓＴＫ，ＬｕｓｔｅｒＡＤ．Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｓｔｉｍｕｌａｔｅｈｕｍａｎｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｂｌｏｏｄ，２００３，１０２（７）：２６６０～２６６９１６ＨｏｒｎｕｎｇＶ，ＲｏｔｈｅｎｆｕｓｓｅｒＳ，ＢｒｉｔｓｃｈＳ，ｅｔａｌ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ１－１０ｍＲＮＡｉｎｃｅｌｌｕｌａｒｓｕｂｓｅｔｓｏｆｈｕｍａｎｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒｃｅｌｌｓａｎｄｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｔｏＣｐＧｏｌｉｇｏｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ．ＪＩｍｍｕｎｏｌ，２００２，１６８（９）：４５３１～４５３７１７ＮａｇａｓｅＨ，ＯｋｕｇａｗａＳ，ＯｔａＹ，ｅｔａｌ．ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｓ：ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｂｙＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ７ｌｉｇａｎｄ．ＪＩｍｍｕｎｏｌ，２００３，１７１（８）：３９７７～３９８２１８ＺａｒｅｍｂｅｒＫＡ，ＧｏｄｏｗｓｋｉＰＪ．ＴｉｓｓｕｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｈｕｍａｎＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｍＲＮＡｓｉｎｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｍｉｃｒｏｂｅｓ，ｔｈｅｉｒｐｒｏｄｕｃｔｓ，ａｎｄｃｙｔｏｋｉｎｅｓ．ＪＩｍｍｕｎｏｌ，２００２，１６８（２）：５５４～５６１１９ＬｕｎｄＪ，ＳａｔｏＡ，ＡｋｉｒａＳ，ｅｔａｌ．Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ９－ｍｅｄｉａｔｅｄｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｏｆＨｅｒｐｅｓｓｉｍｐｌｅｘｖｉｒｕｓ－２ｂｙｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓ．ＪＥｘｐＭｅｄ，２００３，１９８（３）：５１３～５２０２０ＤｉｅｂｏｌｄＳＳ，ＫａｉｓｈｏＴ，ＨｅｍｍｉＨ，ｅｔａｌ．ＩｎｎａｔｅａｎｔｉｖｉｒａｌｒｅｓｐｏｎｓｅｓｂｙｍｅａｎｓｏｆＴＬＲ７－ｍｅｄｉａｔｅｄｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｏｆｓｉｎｇｌｅ－ｓｔｒａｎｄｅｄＲＮＡ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，３０３（５６６３）：１５２９～１５３１２１ＩｗａｓａｋｉＡ，ＭｅｄｚｈｉｔｏｖＲ．Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｃｏｎｔｒｏｌｏｆｔｈｅａｄａｐｔｉｖｅｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌ，２００４，５（１０）：９８７～９９５２２ＨｕａｎｇＱ，ＬｉｕＤ，ＭａｊｅｗｓｋｉＰ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｐｌａｓｔｉｃｉｔｙｏｆｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｒｅｓｐｏｎｓｅｓｔｏｐａｔｈｏｇｅｎｓａｎｄｔｈｅｉｒｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００１，２９４（５５４３）：８７０～８７５２３ＭａｎｔｏｖａｎｉＡ．Ｔｈｅｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓｙｓｔｅｍ：ｒｅｄｕｎｄａｎｃｙｆｏｒｒｏｂｕｓｔｏｕｔｐｕｔｓ．ＩｍｍｕｎｏｌＴｏｄａｙ，１９９９，２０（６）：２５４～２５７２４ＤｏｙｌｅＳＥ，Ｏ"ＣｏｎｎｅｌｌＲＭ，ＭｉｒａｎｄａＧＡ，ｅｔａｌ．Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｄｕｃｅａｐｈａｇｏｃｙｔｉｃｇｅｎｅｐｒｏｇｒａｍｔｈｒｏｕｇｈｐ３８．ＪＥｘｐＭｅｄ，２００４，１９９（１）：８１～９０２５ＢｌａｎｄｅｒＪＭ，ＭｅｄｚｈｉｔｏｖＲ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｐｈａｇｏｓｏｍｅｍａｔｕｒａｔｉｏｎｂｙｓｉｇｎａｌｓｆｒｏｍｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，３０４（５６７３）：１０１４～１０１８２６Ｔｈｏｍａ－ＵｓｚｙｎｓｋｉＳ，ＳｔｅｎｇｅｒＳ，ＴａｋｅｕｃｈｉＯ，ｅｔａｌ．Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆｄｉｒｅｃｔａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌａｃｔｉｖｉｔｙｔｈｒｏｕｇｈｍａｍｍａｌｉａｎｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．８２６··王海坤等：Ｔｏｌｌ样受体（ＴＬＲｓ）的信号转导与免疫调节２００６；３３（９）＊ＴｈｉｓｗｏｒｋｗａｓｓｕｐｐｏｒｔｅｄｂｙａｇｒａｎｔｆｒｏｍＴｈｅＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ（３０４７０８７８，３０５７０６７８）．＊＊Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ．Ｔｅｌ：８６－１０－６５２９６４５７，Ｆａｘ：８６－１０－６５２９６４６６，Ｅ－ｍａｉｌ：ｄａｉｓｈｕ＠ｐｕｂｌｉｃ．ｂｔａ．ｎｅｔ．ｃｎＲｅｃｅｉｖｅｄ：Ａｐｒｉｌ５，２００６Ａｃｃｅｐｔｅｄ：Ｊｕｎｅ１５，２００６Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅＲｅｃｅｐｔｏｒｓＳｉｇｎａｌｉｎｇａｎｄＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＩｍｍｕｎｅＲｅｓｐｏｎｓｅ＊ＷａｎｇＨａｉ－Ｋｕｎ，ＨａｎＤａｉ－Ｓｈｕ＊＊（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣｅｌｌＢｉｏｌｏｇｙ，ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＢａｓｉｃＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ＆ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１００００５，Ｃｈｉｎａ）ＡｂｓｔｒａｃｔＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ（ＴＬＲｓ），ａｌａｒｇｅｆａｍｉｌｙｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｏｆａｔｌｅａｓｔ１０ｍｅｍｂｅｒｓ，ａｒｅｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｉｌｙｃｏｎｓｅｒｖｅｄｔｏｒｅｃｏｇｎｉｚｅｐａｔｈｏｇｅｎ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｔｅｒｎｓ（ＰＡＭＰｓ）．ＴＬＲｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎｎｏｔｏｎｌｙｉｎｉｔｉａｔｅｓｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｉｔｙ，ｂｕｔａｌｓｏｒｅｇｕｌａｔｅｓｅｎｈａｎｃｅａｎｔｉｇｅｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃａｃｑｕｉｒｅｄｉｍｍｕｎｉｔｙ，ａｎｄｔｈｕｓａｓｓｏｃｉａｔｅｓｉｎｎａｔｅａｎｄａｄａｐｔｉｖｅｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ｓｔｕｄｉｅｓｏｎｔｈｅＴＬＲｓｓｉｇｎａｌｉｎｇ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｔｈｅｉｒｎｅｇａｔｉｖｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ｒａｐｉｄｌｙｐｒｏｇｒｅｓｓｅｄ．ＴＬＲｓｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙａｎｄｔｈｅｉｒｒｏｌｅｓｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓａｇａｉｎｓｔｉｎｖａｄｉｎｇｐａｔｈｏｇｅｎｓｗｅｒｅｒｅｖｉｅｗｅｄ．ＫｅｙｗｏｒｄｓＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｉｔｙ，ａｄａｐｔｉｖｅｉｍｍｕｎｉｔｙ，ｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎＳｃｉｅｎｃｅ，２００１，２９１（５５０８）：１５４４～１５４７２７ＬｉｕＰＴ，ＳｔｅｎｇｅｒＳ，ＬｉＨ，ｅｔａｌ．Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇｏｆａｖｉｔａｍｉｎＤ－ｍｅｄｉａｔｅｄｈｕｍａｎａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００６，３１１（５７６８）：１７７０～１７７３２８ＡｓｈｋａｒＡＡ，ＢａｕｅｒＳ，ＭｉｔｃｈｅｌｌＷＪ，ｅｔａｌ．ＬｏｃａｌｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆＣｐＧｏｌｉｇｏｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓｉｎｄｕｃｅｓｒａｐｉｄｃｈａｎｇｅｓｉｎｔｈｅｇｅｎｉｔａｌｍｕｃｏｓａａｎｄｉｎｈｉｂｉｔｓｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ，ｂｕｔｎｏｔｅｎｔｒｙ，ｏｆｈｅｒｐｅｓｓｉｍｐｌｅｘｖｉｒｕｓｔｙｐｅ２．ＪＶｉｒｏｌ，２００３，７７（１６）：８９４８～８９５６２９ＺｈａｎｇＤ，ＺｈａｎｇＧ，ＨａｙｄｅｎＭＳ，ｅｔａｌ．Ａｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｔｈａｔｐｒｅｖｅｎｔｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎｂｙｕｒｏｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｂａｃｔｅｒｉａ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，３０３（５６６３）：１５２２～１５２６３０ＺａｓｌｏｆｆＭ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｐｅｐｔｉｄｅｓｏｆｍｕｌｔｉｃｅｌｌｕｌａｒｏｒｇａｎｉｓｍｓ．Ｎａｔｕｒｅ，２００２，４１５（６８７０）：３８９～３９５３１ＡｙａｂｅＴ，ＳａｔｃｈｅｌｌＤＰ，ＷｉｌｓｏｎＣＬ，ｅｔａｌ．Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎｏｆｍｉｃｒｏｂｉｃｉｄａｌａｌｐｈａ－ｄｅｆｅｎｓｉｎｓｂｙｉｎｔｅｓｔｉｎａｌＰａｎｅｔｈｃｅｌｌｓｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｂａｃｔｅｒｉａ．ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌ，２０００，１（２）：１１３～１１８３２ＢｉｒｃｈｌｅｒＴ，ＳｅｉｂｌＲ，ＢｕｃｈｎｅｒＫ，ｅｔａｌ．ＨｕｍａｎＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ２ｍｅｄｉａｔｅｓｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｐｅｐｔｉｄｅｈｕｍａｎｂｅｔａ－ｄｅｆｅｎｓｉｎ２ｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｂａｃｔｅｒｉａｌｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ．ＥｕｒＪＩｍｍｕｎｏｌ，２００１，３１（１１）：３１３１～３１３７３３ＳｃｈｎａｒｅＭ，ＢａｒｔｏｎＧＭ，ＨｏｌｔＡＣ，ｅｔａｌ．Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｃｏｎｔｒｏｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆａｄａｐｔｉｖｅｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌ，２００１，２（１０）：９４７～９５０３４ＡｋｉｒａＳ，ＴａｋｅｄａＫ，ＫａｉｓｈｏＴ．Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｃｒｉｔｉｃａｌｐｒｏｔｅｉｎｓｌｉｎｋｉｎｇｉｎｎａｔｅａｎｄａｃｑｕｉｒｅｄｉｍｍｕｎｉｔｙ．ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌ，２００１，２（８）：６７５～６８０３５ＳａｌｌｕｓｔｏＦ，ＳｃｈａｅｒｌｉＰ，ＬｏｅｔｓｃｈｅｒＰ，ｅｔａｌ．Ｒａｐｉｄａｎｄｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｄｓｗｉｔｃｈｉｎｃｈｅｍｏｋｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｄｕｒｉｎｇｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｍａｔｕｒａｔｉｏｎ．ＥｕｒＪＩｍｍｕｎｏｌ，１９９８，２８（９）：２７６０～２７６９３６ＤｉｅｕＭＣ，ＶａｎｂｅｒｖｌｉｅｔＢ，ＶｉｃａｒｉＡ，ｅｔａｌ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔｏｆｉｍｍａｔｕｒｅａｎｄｍａｔｕｒｅｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓｂｙｄｉｓｔｉｎｃｔｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔａｎａｔｏｍｉｃｓｉｔｅｓ．ＪＥｘｐＭｅｄ，１９９８，１８８（２）：３７３～３８６３７ＦｏｒｓｔｅｒＲ，ＳｃｈｕｂｅｌＡ，ＢｒｅｉｔｆｅｌｄＤ，ｅｔａｌ．ＣＣＲ７ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｓｔｈｅｐｒｉｍａｒｙｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｂｙｅｓｔａｂｌｉｓｈｉｎｇｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｓｉｎｓｅｃｏｎｄａｒｙｌｙｍｐｈｏｉｄｏｒｇａｎｓ．Ｃｅｌｌ，１９９９，９９（１）：２３～３３３８ＧｕｎｎＭＤ，ＫｙｕｗａＳ，ＴａｍＣ，ｅｔａｌ．Ｍｉｃｅｌａｃｋｉｎｇｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｓｅｃｏｎｄａｒｙｌｙｍｐｈｏｉｄｏｒｇａｎｃｈｅｍｏｋｉｎｅｈａｖｅｄｅｆｅｃｔｓｉｎｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｈｏｍｉｎｇａｎｄｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ．ＪＥｘｐＭｅｄ，１９９９，１８９（３）：４５１～４６０３９ＢｌａｎｄｅｒＪＭ，ＭｅｄｚｈｉｔｏｖＲ．Ｔｏｌｌ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｓｅｌｅｃｔｉｏｎｏｆｍｉｃｒｏｂｉａｌａｎｔｉｇｅｎｓｆｏｒｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎｂｙｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓ．Ｎａｔｕｒｅ，２００６，４４０（７０８５）：８０８～８１２４０ＰａｓａｒｅＣ，ＭｅｄｚｈｉｔｏｖＲ．Ｔｏｌｌｐａｔｈｗａｙ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｂｌｏｃｋａｄｅｏｆＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔｃｅｌｌ－ｍｅｄｉａｔｅｄｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｂｙｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００３，２９９（５６０９）：１０３３～１０３６４１ＹａｎｇＹ，ＨｕａｎｇＣＴ，ＨｕａｎｇＸ，ｅｔａｌ．ＰｅｒｓｉｓｔｅｎｔＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｇｎａｌｓａｒｅｒｅｑｕｉｒｅｄｆｏｒｒｅｖｅｒｓａｌｏｆｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌ－ｍｅｄｉａｔｅｄＣＤ８ｔｏｌｅｒａｎｃｅ．ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌ，２００４，５（５）：５０８～５１５４２ＰａｓａｒｅＣ，ＭｅｄｚｈｉｔｏｖＲ．ＣｏｎｔｒｏｌｏｆＢ－ｃｅｌｌｒｅｓｐｏｎｓｅｓｂｙＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｎａｔｕｒｅ，２００５，４３８（７０６６）：３６４～３６８４３ＨｏｓｈｉｎｏＫ，ＫａｉｓｈｏＴ，ＩｗａｂｅＴ，ｅｔａｌ．ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆＩＦＮ－ｂｅｔａｉｎＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．ＩｎｔＩｍｍｕｎｏｌ，２００２，１４（１０）：１２２５～１２３１４４ＨｏｅｂｅＫ，ＪａｎｓｓｅｎＥＭ，ＫｉｍＳＯ，ｅｔａｌ．Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙｍｏｌｅｃｕｌｅｓｉｎｄｕｃｅｄｂｙｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅａｎｄｄｏｕｂｌｅ－ｓｔｒａｎｄｅｄＲＮＡｏｃｃｕｒｓｂｙＴｒｉｆ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｎｄＴｒｉｆ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐａｔｈｗａｙｓ．ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌ，２００３，４（１２）：１２２３～１２２９４５ＣｏｌｏｎｎａＭ，ＴｒｉｎｃｈｉｅｒｉＧ，ＬｉｕＹＪ．Ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓｉｎｉｍｍｕｎｉｔｙ．ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌ，２００４，５（１２）：１２１９～１２２６４６ＴｒｉｎｃｈｉｅｒｉＧ．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１２ａｎｄｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｉｎｎａｔｅｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄａｄａｐｔｉｖｅｉｍｍｕｎｉｔｙ．ＮａｔＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌ，２００３，３（２）：１３３～１４６４７ＰｕｌｅｎｄｒａｎＢ，ＫｕｍａｒＰ，ＣｕｔｌｅｒＣＷ，ｅｔａｌ．Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓｆｒｏｍｄｉｓｔｉｎｃｔｐａｔｈｏｇｅｎｓｉｎｄｕｃｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｃｌａｓｓｅｓｏｆｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓｉｎｖｉｖｏ．ＪＩｍｍｕｎｏｌ，２００１，１６７（９）：５０６７～５０７６４８ＫａｉｓｈｏＴ，ＨｏｓｈｉｎｏＫ，ＩｗａｂｅＴ，ｅｔａｌ．ＥｎｄｏｔｏｘｉｎｃａｎｉｎｄｕｃｅＭｙＤ８８－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓｔｏｓｕｐｐｏｒｔＴ（ｈ）２ｃｅｌｌｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ．ＩｎｔＩｍｍｕｎｏｌ，２００２，１４（７）：６９５～７００４９ＥｉｓｅｎｂａｒｔｈＳＣ，ＰｉｇｇｏｔｔＤＡ，ＨｕｌｅａｔｔＪＷ，ｅｔａｌ．Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ－ｅｎｈａｎｃｅｄ，ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ４－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔＴｈｅｌｐｅｒｃｅｌｌｔｙｐｅ２ｒｅｓｐｏｎｓｅｓｔｏｉｎｈａｌｅｄａｎｔｉｇｅｎ．ＪＥｘｐＭｅｄ，２００２，１９６（１２）：１６４５～１６５１８２７··。