最新CD1分子与CD1限制性T细胞 分子免疫学
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* 人类MHC → HLA复合体 → 编码HLA抗原; * 小鼠MHC → H-2复合体 → 编码H-2抗原;
pMHC作为T细胞特异性的结合配体
无多态性的非经典MHC 分子或者 MHC类似分子-MHC Ib分子
CD1 分子 MR1分子 H2-M3分子 HLA-E, HLA-G/Qa-1, Qa-2
杀瘤效应 aGalCer激活的iNKT细胞可促进DC分泌IL-12, 从而增强
抗瘤效应
aGalCer 以及 aGalCer加载的DC抗肿瘤效应 已经进入临床二期实验
Model for the function of CD1d-restricted T cells in preventing type 1 diabetes
CD1分子识别的脂类抗原
CD1 分子在不同DC亚群中的分布
CD1分子提呈脂类抗原
抗原递呈的三条途径
Lipid antigens presented by CD1 molecules
Lipid antigens presented by CD1 molecules
抗原提呈途径上，CD1分子 更接近MHC II类分子
6x102 1013 1015
iNKT细胞使用的TCR相对恒定
TCRa: mVa14/Ja18 hVa24/Ja18
TCRb: mVb2, 7, 来自百度文库 hVb11
aGalCer可作为iNKT的特异性激动剂
aGalCer可在体内外活化 并大量扩增小鼠与人的iNKT细胞
aGalCer/CD1d 四聚体-iNKT细胞的检测工具
Model of NKT cell function in natural tumor imunosuveilance
iNKT cells
Type II NKT cells
aGalCer 增强iNKT细胞的抗肿瘤效应
aGalCer激活的iNKT细胞具有直接杀瘤效应 aGalCer激活的iNKT细胞可进一步活化NK细胞，促进其
CD1d-限制性T细胞－NKT细胞
NKT细胞的表型特征
CD1d限制性T细胞-NKT细胞
I型NKT细胞（invariant NKT cells, iNKT） a-GalCer反应性NKT细胞
II 型NKT细胞（Variant NKT cells, vNKT） 可对sulfatide 反应的NKT细胞
CD1d限制性T细胞-NKT细胞
小鼠NKT细胞可为CD4+T 或 CD4-CD8-T 细胞。 人NKT细胞可为CD4+T 、CD8+ 或 CD4-CD8-T 细胞。
传统T细胞TCR多样性
多样性机制
a
V
70
D
0
J
61
b
g
d
52
10
7
2
0
2
13
2
2
V区基因数 连接多样性 总计
5.8x106 2x1011 1018
实现特异性检测； 固有免疫样T淋巴细胞：接收刺激后快速分泌大量细胞因
子；, 在肝脏中大量富集（占小鼠肝T淋巴细胞的10%50%）； 起到连接固有免疫与适应性免疫的桥梁作用。 具有免疫促进与免疫调节双向免疫效应，在多种疾病中 起到重要作用；
CD1d-restricted iNKT Cells
• Surface phenotype -- TCRint, NK1.1+,
Part IV. NKT细胞的功能特征及其在临 床中的研究价值
iNKT活化后可快速分泌多种细胞因子
iNKT细胞-连接固有免疫与适应性免疫的桥梁
iNKT 细胞体内功能的研究工具
WT小鼠：既有iNKT细胞又有II型NKT细胞 Ja18KO小鼠：仅有II型NKT细胞，无iNKT细胞 CD1KO小鼠：无iNKT细胞与II型NKT细胞 抗CD1d抗体的联合应用
Part I. MHC类似分子-CD1的种类及 结构特征
CD1分子种类
分五型：CD1a、b、c、d、e, 与b2m组成二聚体； Group 1: CD1a, CD1b, CD1c Group 2: CD1d Group 3: CD1e
与MHCI/II类分子有30%同源性，无多态性；
CD1分子的编码基因
hCD1d 结构示意图
CD1a, CD1b, mCD1d的原子构象
结构上，CD1分子更 接近MHC I类分子
Part II. CD1分子的抗原提呈特征
CD1分子 抗原递呈特征
主要递呈自身与外源性糖脂或脂类抗原，特 别是分支杆菌的某些成分；
CD1表达于专职APC表面，还可存在于内体 /溶酶体腔室中，酸性环境改变其构象，与抗 原结合。
CD1d 敲除的NOD 小鼠—发病更早，病情更严重
IL-10、TGF-b
体内给予aGalCer可抑制自身免疫性疾病
Other fields iNKT cells may play roles
SLE
Transplantation
Hepatitis
Colitis
小结：iNKT细胞的特征
使用的TCR相对恒定； 可被aGalCer特异性活化，并通过aGalCer/CD1d四聚体
CD1分子与CD1限制性 T细胞 分子免疫学
CD1分子-MHC类似物
主 要 组 织 相 容 性 复 合 体 (major histocompatibility complex, MHC):
位于哺乳动物某一染色体上的一组紧密连锁的 基因群,其编码产物参与抗原提呈、制约细胞间相互作 用及诱导免疫应答，是介导移植排斥反应的主要抗原。
CD1a-,b-,c-限制性T细胞
递呈给CD4+T、CD8+T、CD4-CD8-T 细胞。
Part III. CD1d分子及CD1d分子限制性 NKT细胞
CD1d 具有广泛的细胞表达
血液单核细胞 巨噬细胞 DCs B 细胞 组织细胞：肠上皮细胞，胸腺细胞等 人与小鼠中均有表达
CD1d 提呈的脂类抗原
iNKT cells in antimicrobial immunity
胞内菌，胞外菌，病毒，寄生虫，真菌
呼吸道合胞病毒 （+） 伯氏疏螺旋体 （+） （李斯特氏菌，病毒 +）
绿脓杆菌 （+） TB （+ or -）
Activation of iNKT cells with aGalCer in microbial infection
pMHC作为T细胞特异性的结合配体
无多态性的非经典MHC 分子或者 MHC类似分子-MHC Ib分子
CD1 分子 MR1分子 H2-M3分子 HLA-E, HLA-G/Qa-1, Qa-2
杀瘤效应 aGalCer激活的iNKT细胞可促进DC分泌IL-12, 从而增强
抗瘤效应
aGalCer 以及 aGalCer加载的DC抗肿瘤效应 已经进入临床二期实验
Model for the function of CD1d-restricted T cells in preventing type 1 diabetes
CD1分子识别的脂类抗原
CD1 分子在不同DC亚群中的分布
CD1分子提呈脂类抗原
抗原递呈的三条途径
Lipid antigens presented by CD1 molecules
Lipid antigens presented by CD1 molecules
抗原提呈途径上，CD1分子 更接近MHC II类分子
6x102 1013 1015
iNKT细胞使用的TCR相对恒定
TCRa: mVa14/Ja18 hVa24/Ja18
TCRb: mVb2, 7, 来自百度文库 hVb11
aGalCer可作为iNKT的特异性激动剂
aGalCer可在体内外活化 并大量扩增小鼠与人的iNKT细胞
aGalCer/CD1d 四聚体-iNKT细胞的检测工具
Model of NKT cell function in natural tumor imunosuveilance
iNKT cells
Type II NKT cells
aGalCer 增强iNKT细胞的抗肿瘤效应
aGalCer激活的iNKT细胞具有直接杀瘤效应 aGalCer激活的iNKT细胞可进一步活化NK细胞，促进其
CD1d-限制性T细胞－NKT细胞
NKT细胞的表型特征
CD1d限制性T细胞-NKT细胞
I型NKT细胞（invariant NKT cells, iNKT） a-GalCer反应性NKT细胞
II 型NKT细胞（Variant NKT cells, vNKT） 可对sulfatide 反应的NKT细胞
CD1d限制性T细胞-NKT细胞
小鼠NKT细胞可为CD4+T 或 CD4-CD8-T 细胞。 人NKT细胞可为CD4+T 、CD8+ 或 CD4-CD8-T 细胞。
传统T细胞TCR多样性
多样性机制
a
V
70
D
0
J
61
b
g
d
52
10
7
2
0
2
13
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V区基因数 连接多样性 总计
5.8x106 2x1011 1018
实现特异性检测； 固有免疫样T淋巴细胞：接收刺激后快速分泌大量细胞因
子；, 在肝脏中大量富集（占小鼠肝T淋巴细胞的10%50%）； 起到连接固有免疫与适应性免疫的桥梁作用。 具有免疫促进与免疫调节双向免疫效应，在多种疾病中 起到重要作用；
CD1d-restricted iNKT Cells
• Surface phenotype -- TCRint, NK1.1+,
Part IV. NKT细胞的功能特征及其在临 床中的研究价值
iNKT活化后可快速分泌多种细胞因子
iNKT细胞-连接固有免疫与适应性免疫的桥梁
iNKT 细胞体内功能的研究工具
WT小鼠：既有iNKT细胞又有II型NKT细胞 Ja18KO小鼠：仅有II型NKT细胞，无iNKT细胞 CD1KO小鼠：无iNKT细胞与II型NKT细胞 抗CD1d抗体的联合应用
Part I. MHC类似分子-CD1的种类及 结构特征
CD1分子种类
分五型：CD1a、b、c、d、e, 与b2m组成二聚体； Group 1: CD1a, CD1b, CD1c Group 2: CD1d Group 3: CD1e
与MHCI/II类分子有30%同源性，无多态性；
CD1分子的编码基因
hCD1d 结构示意图
CD1a, CD1b, mCD1d的原子构象
结构上，CD1分子更 接近MHC I类分子
Part II. CD1分子的抗原提呈特征
CD1分子 抗原递呈特征
主要递呈自身与外源性糖脂或脂类抗原，特 别是分支杆菌的某些成分；
CD1表达于专职APC表面，还可存在于内体 /溶酶体腔室中，酸性环境改变其构象，与抗 原结合。
CD1d 敲除的NOD 小鼠—发病更早，病情更严重
IL-10、TGF-b
体内给予aGalCer可抑制自身免疫性疾病
Other fields iNKT cells may play roles
SLE
Transplantation
Hepatitis
Colitis
小结：iNKT细胞的特征
使用的TCR相对恒定； 可被aGalCer特异性活化，并通过aGalCer/CD1d四聚体
CD1分子与CD1限制性 T细胞 分子免疫学
CD1分子-MHC类似物
主 要 组 织 相 容 性 复 合 体 (major histocompatibility complex, MHC):
位于哺乳动物某一染色体上的一组紧密连锁的 基因群,其编码产物参与抗原提呈、制约细胞间相互作 用及诱导免疫应答，是介导移植排斥反应的主要抗原。
CD1a-,b-,c-限制性T细胞
递呈给CD4+T、CD8+T、CD4-CD8-T 细胞。
Part III. CD1d分子及CD1d分子限制性 NKT细胞
CD1d 具有广泛的细胞表达
血液单核细胞 巨噬细胞 DCs B 细胞 组织细胞：肠上皮细胞，胸腺细胞等 人与小鼠中均有表达
CD1d 提呈的脂类抗原
iNKT cells in antimicrobial immunity
胞内菌，胞外菌，病毒，寄生虫，真菌
呼吸道合胞病毒 （+） 伯氏疏螺旋体 （+） （李斯特氏菌，病毒 +）
绿脓杆菌 （+） TB （+ or -）
Activation of iNKT cells with aGalCer in microbial infection