《Q11问答：原料药开发和生产(化学实体和生物技术生物实体药物)问答》(中文翻译公开征求意见稿)
ICH指导原则Q11
ICH指导原则Q11原料药开发和生产（化学实体和生物技术/生物实体药物）2012年5月1日进入ICH进程第四阶段，该指导原则被推荐给ICH三方管理机构采纳目录1.简介2.范围3.生产工艺开发•3.1 总则•3.1.1 与药物制剂相关的原料药质量属性•3.1.2 工艺开发工具•3.1.3 开发方法•3.1.4 原料药的关键质量属性•3.1.5 物料属性和工艺参数与原料药CQAs的关联•3.1.6 设计空间•3.2 生产工艺开发信息的呈递•3.2.1 工艺开发方面的总结•3.2.2 原料药的CQAs•3.2.3 生产工艺的历史•3.2.4 工艺开发研究生产工艺与过程控制的描述起始原料和源物质的选择•5.1 总则•5.1.1 化学合成原料药的起始原料选择•5.1.2 半合成原料药的起始原料选择•5.1.3 生物技术/生物原料药的源物质和起始原料选择•5.2 起始原料或源物质的信息呈递•5.2.1 合成原料药中起始原料的选择依据•5.2.2 半合成原料药起始原料的选择依据•5.2.3 生物技术/生物原料药中源物质和起始原料的条件认定控制策略•6.1 总则•6.1.1 控制策略的开发方法•6.1.2 开发控制策略方面的考虑•6.2 控制策略信息的呈递工艺验证/评价•7.1 总则•7.2 生物技术/生物原料药的特定原则采用通用技术文件（CTD）格式撰写的生产工艺开发及相关信息的呈递•8.1 质量风险管理与工艺开发•8.2 关键质量属性（CQAs）•8.3 设计空间•8.4 控制策略生命周期管理案例分析•10.1 案例1：物料属性和工艺参数与原料药CQAs的关联-化学实体药物•10.2 案例2：采用质量风险管理来支持工艺参数的生命周期管理•10.3 案例3：生物技术原料药单元操作的设计空间体现•10.4 案例4：选择合适的起始原料•10.5 案例5：用于选择关键质量属性的控制因素的概述术语原料药开发和生产（化学实体和生物技术/生物实体药物）1. 简介本指导原则描述了原料药工艺开发及对工艺理解的方法，也为通用技术文件（CTD）模块3中的3.2.S.2.2部分至3.2.S.2.6部分（ICH-M4Q）应当提供哪些信息提供指导。
ICHQ11中文版
ICH Q11中文版原料药开发与制造（Q11）人用药注册技术要求国际协调会议2012年5月1日版（上）□翻译徐禾丰郭鸽编者按5月24日，本版刊登了业内专家对国际人用药品注册技术要求协调会议(ICH)发布的Q11《原料药开发与制造》指南内容的独家介绍。
该文件对化学与生物原料药开发的基本原则及开发方式进行了调整，鉴于其将对我国原料药研发和生产领域产生较大影响，本版特将该文件具体内容的译文分上下两期（今日和6月7日）予以刊载，以期给国内原料药企业及有关部门以借鉴。
原料药开发与制造（化学实体与生物技术/生物制品实体，Q11）由人用药注册技术要求国际协调会议（ICH）专家工作组提出，并根据ICH程序现向三个缔约方(欧盟、日本和美国）的药政部门推荐供采用的最终文本。
1. 简介本指南描述了原料药工艺开发及对工艺理解的方法，也指明了ICH-M4Q（ICH药品注册CTD格式质量部分）通用技术文件（CTD）模块3中从第3.2.S.2.2节（制造过程与工艺控制描述）到第3.2.S.2.6节（制造工艺开发）应当提供的信息。
描述了原料药相关的开发和制造方面，包括降低杂质的步骤设计。
另外，ICH-Q11进一步澄清了ICH的药物开发（Q8）、质量风险管理（Q9）及制药质量体系（Q10）中关于原料药开发和制造的原则及概念。
企业在开发原料药时可以选择使用其他方法。
本指南的目的是，用“传统”与“加强”这两个术语来区别两种不同的开发方式。
在传统方式中，工艺参数的设定点及操作范围是确定的，原料药的控制策略通常基于工艺可重复性的证据，并且测试结果符合已经建立的验收标准。
在强化方式中，更加广泛地使用风险管理以及科学知识来辨识与理解影响关键质量属性（CQA）的工艺参数及单元操作，设计可用于原料药整个生命周期的适当的控制策略，其中可能包括建立设计空间。
正如在ICH-Q8中对制剂产品所讨论的，充分理解原料药及其制造工艺，可以奠定一个更加灵活的监管方式基础。
原料药开发与制造(Q11)指南学习与理解
第六章，控制策略：这一章主要描述了原料药控制策略的内 容、开发中的考量以及在上市授权申请的CTD格式文件原料 药部分中应当提交的信息等内容；
第七章，工艺验证/评价：这一章主要描述上市授权申请的 CTD格式文件原料药部分中工艺验证/评价一章应当提交的内 容，本章的内容主要来自ICH的Q7、Q8、Q6a以及Q5b、Q5d；
国内药监部门、原料药生产企业及研发部门 都应有所动作，在对Q11进行研究的基础上， 制定自己的指南与研发方案，主动与国际主 流的原料药研发方向接轨； 必要时，应建立一个交流平台，针对在指南 实践中出现的问题提出解决方案； Q11的出台代表着新一轮的原料药竞争的开 始，只有闻风而动，灵活以对，原料药企业 才能立于不败之地。
Q11对现场的GMP符合性检查可能会有一定的影响； 需要特别注意的是，Q11中提出了在设计空间内移 动以及移动到设计空间以外两种情况，虽然两者都 必须在企业的质量体系的变更控制下进行，但是， 在上市文件申请方面，前者不作为变更处理，而后 者则必须按照官方的上市申请变更要求来进行； 需要特别注意的另外一点是，Q11所提供的原料药 起始物料选择原则可能会成为制定对原料药进行 GMP现场检查起始点的依据。
黄廷川
20120927
ICH----国际人用药品注册技术要求协调会;
ICHQ11概述
ICHQ11 原料药的开发和生产指南概述浙江医药股份有限公司孙新强ICH（人用药品注册技术要求国际协调会）是由美、欧、日三方1991年在比利时布鲁塞尔成立的，主要目的是在制药行业建立统一规范的质量技术要求，减少因各国对药品注册要求不同而增加的工业部门的工作量，促进新药尽快上市。
ICH成立已来，推出了一系列的关于药品质量和生产管理的指南性文件，但涉及原料药的开发方面的指导性文件极少，ICHQ11的推出解决了这一问题。
关于注册文件中所涉及的API（原料药）的生产信息，随着国家和地区的不同其要求也不同，这使得药品生产者面临着这样的问题，在药品注册申请时不得不建立几个不同版本的CTD S 2.2 - S 2.6部分。
注册机构需要哪些API生产中的资料信息，以及关于这些资料的详细程度目前没有一个明确的规定，在不同的国家里要求都不一样。
另外，对于用化学合成方法生产的API和生物技术生产的API，其要求也不一样，这也进一步造成了不必要的复杂性。
就这些不同注册要求进行协调越来越成为必要：无论是第一次提交注册文件时，或是提交注册后的变更，都将节省大量的时间和资源。
在这一背景下，2008年4月11日，ICH发布了一个“概念性指南”，题目为“Q11：药用物质的开发和生产（化学产品和生物产品）”。
按照ICH规定的协调程序来说，一个指南文件被最终定稿和被欧洲、美国、日本三个工业区所接受需要5个程序步骤，起草一个“概念性指南”只是其中的第一步。
经过三年多的努力，2011年6月16日，ICHQ11作为第三个步骤发布，也可称为“征询意见”阶段，还需执委会通过后再正式发布。
ICH Q11原料药的生产和开发指南描述了原料药工艺开发的方法以及对原料药的理解，并对原料药生产指南Q7，制剂产品开发指南Q8,质量风险分析Q9,制药质量管理体系Q10中提到的有关原料药开发和生产原则和理念进行进一步的阐述。
同时指出哪些资料需要包括在原料药注册CTD文件3.2.S.2.2和S.2.6章节中。
ICH_Q11_原料药开发与制造-中英对照
7.1 General Principles 总则............................................................................................................................. 24
3.2 Submission of Manufacturing Process Development Information 制造工艺开发信息的申报................ 12 3.2.1 Overall Process Development Summary 全面工艺开发总结........................................................ 12 3.2.2 Drug Substance CQAs 原料药的关键质量属性 ........................................................................... 13 3.2.3 Manufacturing Process History 制造工艺历史.............................................................................. 13 3.2.4 Manufacturing Development Studies 制造开发研究..................................................................... 14
TABLE OF CONTENTS
1. Introduction 介绍................................................................................................................................................... 3 2. Scope 范围............................................................................................................................................................. 4 3. Manufacturing Process Development 制造工艺开发 ........................................................................................... 4
ICH(Q11)原料药研发
关键步骤
原料药CQA
潜在关键物料 潜在关键参数
控制策略
1.药品的目标质量概况需要定义。不同的药品对原料药有不同的质量要求，药品的用途对API的关 键质量属性有决定性作用。 2.一旦CQA确定，评价API合成步骤对CQA的潜在影响，潜在的CMA、CPP在每个工艺步骤中进行 确定。综合数据来确定CMA、CPP，同时确认关键步骤。 3. 这个时候问题就聚焦到了控制策略（控制反应时间，PH，温度等等）。 关键步骤：一般认为，对API质量或工艺过程影响比较明显、较难控制的步骤为“关键步骤”。 1）涉及关键杂质的形成或清除步骤—不仅包括化学反应步骤，也包括后处理，分相和结晶步骤 2）引入API特征关键结构的步骤，例如关键基团或立体化学结构。 3）立体化学、温度、PH或其他变化对原料药质量至关重要的步骤。 4）采用或产生基因毒性杂质的步骤。采用一类溶剂或有毒金属的步骤. 5）多试剂、催化剂、溶剂等多个变量会影响反应结果的复杂步骤。 6）最终纯化步骤。
案例分享
粗品加入2.5倍量水。升温到90~95℃溶清，脱碳，抽滤,10~25℃析晶。 物料浓度较高，在脱碳过滤时会析出，出现堵塞状况。 析晶放料时可能粘壁，底阀堵塞等状况。操作性较差，物料损失较多。 3.优化思路： LV在水中易溶，乙醇中微溶。适当增加水量，可以解决高温脱碳时出现堵塞， 4.小试实验： 发现2.5倍水量90~95℃，粗品未能溶清。增至3倍水量，粗品溶清，加入3倍
Part.3
来源 模型 线性 水 乙醇 平方 乙醇*乙醇
双因子交互 作用 水*乙醇 误差 失拟 纯误差 合计 模型汇总
自由度 4 2 1 1 1 1
1 1 17 4 13 21
原料药开发与制造(Q11)指南学习与理解资料
该指南参考了ICH先前发布的指南文件，如Q8、Q9 （质量风险管理）以及Q10（制药质量体系）等。
该指南还描述了上市授权申请的通用技术格式文 件（CTD）原料药部分中从第3.2.S.2.2节“制造过程 与工艺控制描述”到第3.2.S.2.6节“制造工艺开发”所 应当提供的信息，以及制剂部分第3.2.P.2.1节“制剂 产品处方”所需描述了在原料 药CTD格式文件中第3.2.S.2.2节的要求；
第五章，起始物料和源物料选择：主要描述原料药 起始物料或生物技术产品源物料的选择确定原则。
第六章，控制策略：这一章主要描述了原料药控制策略的内 容、开发中的考量以及在上市授权申请的CTD格式文件原料 药部分中应当提交的信息等内容；
与Q11征求意见的第二步文件相比较，第四步文件中 对很多的段落进行了小修改，但对一些章节，特别 是第3.1.6节“设计空间”部分则做了大幅度的修改；
从文件整体结构上看，这个文件共分11章，并打破 了ICH的Q8、Q9与Q10的文件格局，没有在正文后用 两个附件来说明Q11的潜在应用方式以及举出有关例 子，而将5个虚拟应用例子放在了第十章。
黄廷川
20120927
ICH----国际人用药品注册技术要求协调会; Q----质量方面的技术文件要求; Q7---药物活性成分的GMP指南； Q8----药物研发； Q9----质量风险管理（欧盟GMP附录20）； Q10----质量体系；
一、前 言； 二、 Q11结构与基本内容； 三、Q11的亮点； 四、Q11的意义和影响； 五、小 结。
第七章，工艺验证/评价：这一章主要描述上市授权申请的 CTD格式文件原料药部分中工艺验证/评价一章应当提交的内 容，本章的内容主要来自ICH的Q7、Q8、Q6a以及Q5b、Q5d；
ICHQ11概述
ICHQ11 原料药的开发和生产指南概述浙江医药股份有限公司孙新强ICH（人用药品注册技术要求国际协调会）是由美、欧、日三方1991年在比利时布鲁塞尔成立的，主要目的是在制药行业建立统一规范的质量技术要求，减少因各国对药品注册要求不同而增加的工业部门的工作量，促进新药尽快上市。
ICH成立已来，推出了一系列的关于药品质量和生产管理的指南性文件，但涉及原料药的开发方面的指导性文件极少，ICHQ11的推出解决了这一问题。
关于注册文件中所涉及的API（原料药）的生产信息，随着国家和地区的不同其要求也不同，这使得药品生产者面临着这样的问题，在药品注册申请时不得不建立几个不同版本的CTD S 2.2 - S 2.6部分。
注册机构需要哪些API生产中的资料信息，以及关于这些资料的详细程度目前没有一个明确的规定，在不同的国家里要求都不一样。
另外，对于用化学合成方法生产的API和生物技术生产的API，其要求也不一样，这也进一步造成了不必要的复杂性。
就这些不同注册要求进行协调越来越成为必要：无论是第一次提交注册文件时，或是提交注册后的变更，都将节省大量的时间和资源。
在这一背景下，2008年4月11日，ICH发布了一个“概念性指南”，题目为“Q11：药用物质的开发和生产（化学产品和生物产品）”。
按照ICH规定的协调程序来说，一个指南文件被最终定稿和被欧洲、美国、日本三个工业区所接受需要5个程序步骤，起草一个“概念性指南”只是其中的第一步。
经过三年多的努力，2011年6月16日，ICHQ11作为第三个步骤发布，也可称为“征询意见”阶段，还需执委会通过后再正式发布。
ICH Q11原料药的生产和开发指南描述了原料药工艺开发的方法以及对原料药的理解，并对原料药生产指南Q7，制剂产品开发指南Q8,质量风险分析Q9,制药质量管理体系Q10中提到的有关原料药开发和生产原则和理念进行进一步的阐述。
同时指出哪些资料需要包括在原料药注册CTD文件3.2.S.2.2和S.2.6章节中。
ICH药品质量控制相关文件介绍
对每个起草文件的专题派若干专家参加，其中一名任专题 组长，负责该专题的工作。协调的专题共分四个类别：
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（3）秘书处 秘书处设在日内瓦IFPMA总部。主要负责指导委员会及
专家工作组会议的准备工作和有关文件的起草，并负责与 各组的协调员联系，以保证将讨论的文件按时发送到有关 人员。
后来，随着工作的深入开展，认为电子通讯和术语的统 一，应作为互读文件的基础。因此，增加了“综合学科”， 并成立了子课题。
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2．概况及组织机构 2.1 概况
ICH是由欧盟、美国和日本三方的药品注册部门和生产部门组成， 六个参加单位分别为： ---欧盟，European Union (EU)
---欧洲制药工业协会联合会，European Federation of Pharmaceutical Industries Associations (EFPIA)
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3. 指责和工作程序 3.1 职责
（1）对在欧盟、美国和日本注册产品的技术要求中存 在的不同点，创造注册部门与制药部门对话的场所，以便 更及时将新药推向市场，使病人得到及时治疗；
（2）监测和更新已协调一致的文件，使在最大程度上 相互接受ICH成员国的研究开发数据；
（3）随着新技术进展和新治疗方法应用，选择一些课 题及时协调，以避免今后技术文件产生分歧；
2 - 7 June 2018, Kobe, Japan
19
2.2 组织机构
ICH由指导委员会、专家工作组和秘书处组成：
（1）指导委员会 （the Streering Committee, SC） 指导委员会共有14名成员，由六个参加单位和IFPMA各
ICH Q11指导原则解读
2016-03-30
ICH Q11
Contents
1&2 介绍&范围 3、制造工艺开发 4、制造工艺描述与过程控制 5、起始物料筛选及物料来源 6、控制策略 7、工艺验证/评价 8、CTD格式的制造工艺开发及相关信息的申报 9、生命周期管理 10&11 例证（5个）& 术语
10
3 Manufacturing process Development 制造工艺开发 例1
11
3 Manufacturing process Development 制造工艺开发 例2
12
3 Manufacturing process Development 制造工艺开发
生产工艺研发资料的递交 描述物料和工艺 参数对产品质量的 关系
成品质量的控制
1
7 Process Validation /Evaluation ——工艺验证/评价
工艺验证是工艺在已建立的参数范围内运行， 可以有效且重复生产符合预先设定规格标准 和质量特征的原料药或中间体的书面证据
（参考ICH Q7）
工艺验证包含从工艺涉及阶段贯穿生产的数
据收集和评估，建立科学的证明去证明一个 工艺能够始终如一的生产符合质量的原料药
确定关键 质控点 确定工艺
traditional
确定控制策略
2
3 Manufacturing process Development 制造工艺开发
enhanced
系统评价 年度产品回顾 持续工艺确认
物料、工艺要求 &CQA
方法：风险评估等 物料 工艺参数
3
3 Manufacturing process Development 制造工艺开发
ICHQ1A中文版
人用药品注册技术要求国际协调会ICH三方协调指导文件ICH Q1A 新原料药和制剂的稳定性试验第二修订版，第四阶段文本2003年2月6日发布根据ICH进程，本指导文件由相应的ICH专家工作组提出，并提交给管理当局征询过意见。
在ICH进程第四阶段，最后的草案推荐给欧盟、日本和美国当局采纳。
文件历程原编码历程日期新编码2005年11月Q1 指导委员会批准作为第二阶段草案发布，对外征求意见。
1992年9月16日Q1Q1A 指导委员会批准作为第四阶段草案推荐给ICH三方的法规机构采纳。
Q1被重新定名为Q1A。
1993年10月27日Q1AQ1A(R) 第一次修订文本得到指导委员会批准，并作为第二阶段草案对外征求意见。
1999年10月7日Q1A(R1)Q1A(R) 第一次修订文本得到指导委员会批准，并作为第四阶段草案推荐给ICH三方的法规机构采纳。
2000年11月8日Q1A(R1)目前第四阶段文本Q1A(R2) 第二次修订文本得到指导委员会的批准，直接进入第四阶段而无需对外征求意见。
此文本包含了因采纳Q1F（Ⅲ和Ⅳ气候带注册申请的稳定性数据包）所引起的改变，并推荐给ICH三方的法规机构采纳。
2003年2月6日Q1A(R2)新原料药和制剂的稳定性试验修订说明本说明的目的是概括由于采用了ICH Q1F“Ⅲ和Ⅳ气候带注册申请的稳定性数据包”而使Q1A(R)产生的变更。
这些变更如下：1．在下面的章节中将中间的储存条件从温度30℃±2℃/相对湿度60%±5%改变为温度30℃±2℃/相对湿度65%±5%：● 2.1.7.1 原料药-储存条件-一般情况● 2.2.7.1 制剂-储存条件-一般情况● 2.2.7.3 在半透性容器中包装的制剂● 3 术语-“中间试验”2．在下面的章节中可以用温度30℃±2℃/相对湿度65%±5%代替温度25℃±2℃/相对湿度60%±5%作为长期稳定性试验的储存条件：● 2.1.7.1 原料药-储存条件-一般情况● 2.2.7.1 制剂-储存条件-一般情况3.对于长期稳定性试验的储存条件，在温度25℃±2℃/相对湿度40%±5%的基础上增加了温度30℃±2℃/相对湿度35%±5%。
【解读】ich q11活性原料药的开发与生产
【解读】ICH Q11—活性原料药的开发与生产编者按2016 年8月9日，为进一步规范药品生产工艺管理，保障公众用药安全，食品药品监管总局组织起草了《关于开展药品生产工艺核对工作的公告（征求意见稿）》，里面明确提及实际生产工艺与批准生产工艺不一致的：要求开展充分的研究验证，并向CFDA提交工艺补充申请—需在2017年6月30前完成。
2017年1月10日，CFDA国际交流中心举办的无菌工艺研讨会上，时任上海药品审评核查中心的副主任张华在演讲时再次指出：产品和工艺的了解是更高符合GMP 生产的基础。
小编有幸和业内同行讨论工艺开发的话题，发现生物制药业内大家对工艺开发的认识和如何在实际工艺开发工作中建立设计空间理解不同，作为工艺开发的门外汉，仅想借此文抛砖引玉让大家一起讨论我们怎么做才能让风险评估及设计空间和操作空间的理念真正落地。
工艺开发指南以百度百科为例，广义的工艺开发是指：工艺是指劳动者利用各类生产工具对各种原材料、半成品进行加工或处理，最终使之成为成品的方法与过程。
而对药物生物的工艺开发来讲，除了需要制定的药物成品的生产方法和过程，对于产品的质量也提出了更高的要求。
药物工艺开发包括什么？简单的说应该包括确定产品的关键质量属性（CQAs）从而确定工艺关键参数（CPPs）；相应的确定控制策略（Control strategy）从而保证开发的工艺可以重复的生产出稳定质量的产品。
工艺开发在生物制药上相对于化学药物有所不同，生物药品有超过10个不同生产阶段，包含18-30个单元操作，有几百个工艺参数，相当数量的关键质量属性（CQAs），在甄别关键工艺参数（CPPs）及它们与CQAs的关系上也有很大程度的复杂性和不确定性，正因为这些因素综合在一起才让科学全面的早期工艺开发在生物制药上显得尤为重要。
如何有效的确认关键质量属性并确定它们与关键工艺参数之间的关系呢？相信质量源于设计（QbD）和设计空间（Design space）的概念对国内生物制药的企业来说不陌生了，下图就简单明了的显示了质量源于设计的理念在整个药物开发周期中的不同阶段的任务和关联。
ICH指南指导原则Q11原料药开发和生产
2.起2始.X原XX料XX选X择原则
• API 起始原料：API starting material（ICH Q7） - 用于生产某种 API 并成为该 API 结构的重要结构组成部分的一种原料、中
间体或 API； - API起始物料可以是已上市的商品、以合同或商业协议方式购自一家或多家
供应商的产品，或是企业自己生产的物质。 - API 起始物料通常具有明确的化学性质和结构。
2.起2始.X原XX料XX选X择原则
化学合成原料药的起始原料选择原则：
• ①生产工艺长短对于原料药质量风险的影响； • ②原料药生产工艺控制的充分性； • ③影响原料药杂质谱的工艺； • ④起始物料（起点）的个数； • ⑤物质属性； • ⑥与原料药相关的结构性。
2.起2始.X原XX料XX选X择原则
虑作为合适的起始原料； • ⑥起始原料作为重要的结构片段并入原料药的结构中。
2.起2始.X原XX料XX选X择原则
半合成原料药的起始原料选择：
• 从源物质（微生物或植物）开始描述生产工艺较为合适。
• 如果能够证明合成工艺中的一个已分离的中间体符合上述化学合成原料药起始原料的选择 原则，则该分离中间体可被提议作为起始原料
①减少频繁的冗余测试并降低分 析程序的复杂性； ②不需要在整个产品生命周期中 维护和/或转移冗余分析方法； ③有利于分析生命周期内的变更 /改进； ④支持对流程的持续改进
需要通过化学合成和分析来 清除现有的和潜在的杂质
中间体和API的测试包含在验 证中，并在整个生命周期中 进行维护
潜在杂质的评估包括清除杂质的考虑 和建模
问&2答.XX5X.1X5XX
• 问&答 5.15： - ICH Q11 的生命周期章节（第 9 部分）是否能应用于起始原料的生命周期
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Q11实施工作组
ICH 指导原则
原料药开发和生产（化学实体和生物技术/生物实体药物）
问答
版本：2017年8月23日
为了利于实施“Q11指导原则”，ICH Q11实施工作组开展了一系列问&答
ICH Q11 问&答
文件历史
参考文献
ICH Q3A Impurities in New Drug Substances (R2) 25 October 2006
ICHQ6A Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances October 1999
ICHQ6B Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/ Biological Products March 1999
ICH Q7 Good Manufacturing Practice of APIs November 2000
ICH Q7 Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients Questions and Answers 10 June 2015
ICH Q8(R2) Pharmaceutical Development August 2009 Part I: ‘Pharmaceutical Development’ November 2006 Part II: ‘Annex to Pharmaceutical Development’, November 2008 ICH
Q9 Quality Risk Management and the ICH Q9 Briefing pack November 2005
ICH Q10 Pharmaceutical Quality Systems June 2008
ICH Q-IWG Training Programme for ICH Q8/Q9/Q10 November 2010
ICH Q11 Development and Manufacturing of Active Pharmaceutical Ingredients May 2012 ICH S9 Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals 29 October 2009
ICH M7 Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities In Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk 23 June 2014
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目录
前言 (4)
1. 简介 (5)
2. 范围 (5)
3. 生产工艺开发 (5)
4. 生产工艺与过程控制的描述 (5)
5. 起始原料和源物质的选择 (5)
6. 控制策略 (14)
7. 工艺验证/评价 (14)
8. 采用通用技术文档（CTD）格式撰写的生产工艺开发及相关信息的呈递 (14)
9. 生命周期管理 (15)
10. 案例分析 (15)
11. 术语 (15)
12. 附件1：决策树 (15)
前言
自ICH Q11指导原则定稿以来，世界范围内执行原料药研发和生产建议的经验已经提出请求，要求阐述起始原料的选择和依据。
本问&答（Q&A）文件旨在提供额外的阐述，促进和提高原料药起始原料选择和论证以及上市许可申请和/或药品主文件中应提供的信息的趋同性和协调性。
Q&A文件的重点是化学实体原料药。
本Q&A文件的适用范围同ICH Q11。
ICH Q11适用于ICH指导原则Q6A和Q6B中范围部分所定义的原料药，但在咨询合适的监管部门后，也可适用于其他类型的产品。
ICH Q11不适用于药品开发临床研究阶段的申报内容。
然而，ICH Q11中的开发原则和这个支持性Q&A文件是在临床研究阶段考虑的重点内容。
通常，已被监管机构接受的API起始原料（例如，用于已授权药品）不需要根据ICH Q11总则或本Q&A文件中的建议进行重新论证，除非对生产工艺或控制方法做了重大变更。
然而，对某个生产商的工艺可接受的起始原料，但对另一个不同的生产商而言，如其提交的该起始原料选择的论证不符合ICH Q11的要求，则可能会被视为不可接受。
Q&A 文件通篇使用的“申请人”应广泛地解释为上市许可持有人、申请人、药品生产商、和/或原料药生产商。
起始原料应根据预期商业化工艺的工艺知识进行指定。
附件1提供了形象化的决策树模板，决策树应用了ICH Q11关于起始原料选择和论证的所有一般性原则。
1. 简介
2. 范围
3. 生产工艺开发
4. 生产工艺与过程控制的描述
5. 起始原料和源物质的选择
6. 控制策略
7. 工艺验证/评价
8. 采用通用技术文档（CTD）格式撰写的生产工艺开发及相关信息的呈递
9. 生命周期管理
10. 案例分析
11. 术语
附件1 决策树
本决策树作为形象的模板，应用了所有ICH Q11关于起始原料（SM）选择和论证的一般性原则。
本决策树需要结合ICH Q11以及问答文件，不能单独使用。
决策树的第一部分重点从所选起始原料的化学结构进行评估。
决策树的第二部分重点考虑选择起始原料时哪些生产步骤影响原料药的杂质谱以及是否有足够的生产工艺在GMP下实施。
第1部分
第2部分。