生物陶瓷在骨组织中的应用与展望

生物陶瓷在骨组织中的应用与展望(南京工业大学材料学院材物0801 刘发付冯岩张文斌仇月东左辉)摘要:综述了生物陶瓷材料在骨科中的应用研究进展.人体骨骼中有机物占干质量约33%,而无机物占干骨质量的65%~75%，其中又有质量分数95%为固体钙及磷。

在此基础上,人们研究了生物陶瓷,并在骨组织方面得到了应用,且取得了一定成就,但是并没有达到真正的相容活性陶瓷.展望了生物陶瓷在骨科中的前景.关键词: 无机材料；生物陶瓷；综述；骨科；活陶瓷生物医用材料的研究与开发，对人类有重要意义。

人们对健康和长寿的追求将推动生物医用材料的发展。

它在世界经济中的地位己经可以和信息及汽车产业相比，目前以每年超过20%的速度增长，其材料及制品市场会达到药品市场规模，将成为21世纪的支柱产业。

2004 年，美国在卫生与人类服务部(Department ofHealth & Human Services)建立了医学创新特别组[1]，其任务是促进新医学技术的创新及发展。

中国的骨质疏松病人近亿，美国每年约有15 万例的髋关节及约30 万例膝关节的置换，但人工关节多采用金属或陶瓷构成，会引起炎症，甚至几年后还需再通过手术进行矫正，给病人带来痛苦。

人们希望有耐能参与生命组织活动的人工骨。

1 生物陶瓷材料在骨科中的应用研究进展目前, 对羟基磷灰石材料的研究重点是克服羟基磷灰石生物陶瓷材料的脆性和在生理环境中的疲劳破坏, 使其能用作承力的骨替换材料, 因此研究人员正试图利用纳米的微尺寸效应来研究纳米羟基磷灰石对提高材料强韧性以及对生物相容性的影响。

有资料报道[13-15],羟基磷灰石材料近十年来受到临床重视, 它的种植体模仿了骨基质的结构, 具有骨诱导性, 能为新生骨组织的长入提供支架和通道, 孔径、孔率和孔内部的连通行是骨长入方式和数量的决定性因素。

研究表明[16], 当种植体内部连通气孔的孔径为5~40 μm 时,允许纤维组织长入; 当孔径为40~100 μm 时, 允许非矿化的骨样组织长入; 当孔径在150~200 μm 时, 能为骨组织的长入提供理想的场所; 当孔径超过200 μm时, 是骨传导的基本要求; 当孔径在200~400 μm 时,最有利于新骨生长。

陶瓷基复合材料是以陶瓷、玻璃或玻璃陶瓷基体, 通过不同方式引入颗粒、晶须或纤维等增强体而获得的一类复合材料。

目前生物陶瓷基复合材料尚未达到大规模临床应用阶段, 其研究还主要集中于生物材料的活性和骨结合性能研究以及材料增强研究等。

Al2O3、ZrO2 等生物惰性材料自20 世纪70 年代初在临床应用研究中得到应用, 但它与生物硬组织的结合为一种机械的锁合。

以高强度氧化物陶瓷为基体, 掺入少量生物活性材料, 可使材料在保持氧化物物陶瓷优良力学性能的基础上还具有一定的生物活性和骨结合能力。

为满足骨科临床对生物学性能和力学性能的要求, 人们开始了生物活性陶瓷以及生物活性陶瓷与生物玻璃的复合研究, 以使材料在气孔率、比表面积、生物活性和机械强度等方面的综合性能得以改善。

近年来, 对羟基磷灰石和磷酸三钙复合材料的研究也日益增多[17, 18-22]。

30%羟基磷灰石与70%磷钙陶瓷, 研究发现羟基磷灰石- 磷酸三钙致密复合材料的断裂主要为穿晶断裂, 其沿晶断裂的程度也大于纯单相陶瓷材料。

羟基磷灰石- 磷酸三钙多孔复合材料植入动物体内, 其性能起初类似于β- 磷酸三钙, 而后具有羟基磷灰石的特性, 通过调整羟基磷灰石与磷酸三钙的比例, 达到满足不同临床需求的目的。

45SF1/4 玻璃粉末与羟基磷灰石制备而成的复合材料, 植入兔骨中8 周后取出, 骨质与复合材料之间的剪切破坏强度达27 MPa , 比纯羟基磷灰石陶瓷有明显的提高。

生物陶瓷材料尤其在湿生理环境中的力学性能较差, 生物陶瓷的活性研究及其与骨组织的结合性能研究, 并未能解决材料固有的脆性特征。

生物陶瓷的增强方式主要有颗粒增强、晶须或纤维增强、相变增韧和层状复合增强等[16, 23-29]。

例如当羟基磷灰石粉末中添加10%～70%的ZrO2 粉末时, 材料经1 300～1 350 ℃热压烧结, 其强度和韧性随烧结温度的提高而增加。

纳米SiC 增强羟基磷灰石复合材料比纯羟基磷灰石陶瓷的抗弯强度提高1.6 倍、断裂韧性提高2 倍、抗压强度提高1.4 倍, 与生物硬组织的性能相当。

晶须和纤维为陶瓷基复合材料的一种有效增韧补强材料, SiC 晶须增强生物活性玻璃陶瓷材料, 复合材料的抗弯强度可达460 MPa 、断裂韧性达4.3 MPam1/2, 成为可靠性最高的生物陶瓷基复合材料。

羟基磷灰石晶须增韧羟基磷灰石复合材料的增韧补强效果同复合材料的气孔率有关, 当复合材料相对密度达92%～95%时复合材料的断裂韧性可提高40%。

目前用于补强医用复合材料的主要有: SiC, Si3N4, Al2O3, ZrO2, 羟基磷灰石纤维或晶须以及碳纤维等。

2 生物惰性陶瓷材料生物惰性陶瓷材料的物理机械性能及功能特性与人体组织相匹配，与组织接触不产生炎症或凝血现象，无急性毒性或刺激反应，一般无补体激活产生的免疫反应[5]。

这类材料的应用是基于对材料本身性全面了解，是人类应用最早的生物材料。

氧化铝（Al2O3）陶瓷由高纯氧化铝粉体烧结而成，是生物惰性陶瓷材料的代表。

由于烧结条件不同，主要生成α和γ两种晶型。

γ-氧化铝属两性氧化物，在酸、碱作用下易发生化学变化；α-氧化铝为三方晶系，属化学惰性晶体，也就是通常所说的氧化铝生物惰性陶瓷材料。

该材料具有优异的生物相容性，在生理环境中相当稳定，抗腐蚀，没有溶出物，低膨胀，而且强度高，主要用作外科矫形手术的承重假体（如人工髋关节、人工膝关节等）。

在制作氧化铝生物种植体时，制品的外部形态对种植体与受体组织（尤其是骨组织）的结合有重要影响，表面300 μm 左右的微小凹凸有利于早期骨组织长入固定，而表面数毫米大小的凹凸有利于与骨组织长期牢固的固定[6]。

除了常用的氧化铝生物陶瓷外，惰性氧化物生物陶瓷还有氧化锆、痒化镁、氧化硅以及混合氧化物陶瓷。

这些陶瓷材料在性能上各有其特点，在机械强度、加工性能等方面弥补了氧化铝生物陶瓷的某些不足。

总体而言，惰性生物陶瓷材料由于其生物惰性，在生物体内很难降解，无法被新生组织所替代，主要作为永久替代物应用于临床骨科以修骨缺损。

因此，严格来讲，其并不能作为传统意义上的组织工程支架材料。

3 生物降解陶瓷材料细胞－生物材料复合体回植体内后，能随着时间推移而逐渐被吸收的材料被称为生物降解材料[7]。

生物降解陶瓷材料主要包括磷酸钙陶瓷、硫酸钙陶瓷等，其最大优点是回植后最终无异物存留。

材料完全吸收后，所形成的新骨塑形不再受材料存在的影响，而强度优于新骨与材料结合的强度。

磷酸三钙（TCP）的结构分为高温相（α-TCP）和低温相（β-TCP）。

α-TCP 具有自固化性质，可作为骨水泥使用；而β-TCP 生物相容性好，降解产物参与新骨形成，是最常用于骨组织工程的生物支架材料。

β-TCP 的Ca/P 为1.50，属三方晶系，是生物降解陶瓷材料的代表。

生物可降解β-TCP 主要是多孔型和颗粒型的，而致密的β-TCP 在生理环境中较稳定。

1972 年，Driskell 等[8]研制出多孔β-TCP 陶瓷材料，并将其作为骨植入材料回植于犬与白鼠体内。

植入20～25 d 后，大约有25％～30%左右的β-TCP 被吸收，显示出较好的降解性能。

同时，在被吸收部位发现有成骨细胞的生长，提示了其作为骨组织工程支架材料的可行性。

近来，Yuan 等[9]以多孔β-TCP 复合骨髓间充质干细胞（Bone marrow stromal cells且修复处所生成新骨各项力学指标与对照组自体骨无显著性差异，说明可降解β-TCP 陶瓷材料是一种较好的骨组织工程支架材料。

另有研究结果显示，β-TCP 陶瓷材料的降解主要有3 个途径：①体液中的生理化学溶解，其溶解速度取决于多种因素，包括材料的比表面积、相组成、结晶度以及周围体液的pH 值等；②物理解体，体液浸入陶瓷中烧结不完全而残留的微孔，使得连接晶粒的“细颈”溶解，从而使得陶瓷解体为微粒；③细胞（主要是破骨细胞和巨噬细胞）的吞噬，在β-TCP 的生物降解过程中，在其临近的淋巴核中发现有陶瓷颗粒，表明材料的生物降解过程首先是材料解体为小的颗粒，然后由吞噬细胞迁移至临近组织并被全部或部分吞噬。

因此，可以通过改进烧结条件以优化β-TCP 的体内降解速率。

另外，可吸收β-TCP 的力学性能受其孔隙率、晶粒度以及相组成的影响，强度相对较低，主要用于不承力部位的骨缺损修复。

硫酸钙（CaSO4·2H2O）陶瓷属单斜晶系，晶体集合体一般为纤维叶片状、针状等，常具有燕尾形双晶结构。

医用硫酸钙陶瓷体内可降解，且生物相容性好，无明显细胞毒性、致敏性和遗传毒性，于1996 年6 月获FDA 及CE 标志，临床应用上千例，证明是安全、有效的。

Turner 等[10]在犬双侧股骨近端进行硫酸钙、自体骨以及空白移植实验，通过比较发现硫酸钙陶瓷材料体内降解良好，且在骨缺损修复处有14.3%的新骨形成，而自体骨组为8.6%，空白组仅为3.6%。

硫酸钙陶瓷促进成骨机制目前还没有统一认识，多数学者认为其并不具备刺激新骨生成的特性，而仅具有骨引导作用，能很好地提供成骨所需的环境条件，起到了适合新生骨沉积的生理支架作用；另一方面，硫酸钙溶解的钙离子为新骨形成提供了丰富的钙源，促进了骨缺损的修复。

硫酸钙陶瓷材料的力学性能与松质骨相近，同时可作为骨形态发生蛋白（Bone morphogenetic protein，BMP）、抗生素等的载体，在组织工程化骨组织构建中具有较好的应用前景。

珊瑚是珊瑚虫分泌的外骨骼沉积，其化学成分中99%为碳酸钙，还少量的其他元素和有机成分。

珊瑚的三维多孔结构与生物体的松质骨相似，且孔隙率高，生物降解性好，易加工成型，已广泛应用于骨组织工程构建。

Vacanti 等[11]将患者自体骨膜成骨细胞与天然珊瑚材料复合用于指骨再造，取得了良好的效果。

Cui 等[12]将脂肪干细胞（Adipose-derivedstem cells，ASCs）体外成骨诱导后与珊瑚复合，成功修复了犬临界大小（Critical-size）的颅骨缺损，进一步显示出其作为骨组织工程细胞支架材料的优势。

但是，珊瑚材料也有其缺点：①力学性能较差，与人体骨组织的抗压强度差异较大；②体内降解过快，与新骨生成速度不相匹配。

不少学者使用各种材料改性技术以弥补珊瑚材料的这些缺陷，其中热液交换反应[13]能够使珊瑚的部分碳酸钙成分转变为羟基磷灰石(HA)，使它的降解速度下降，而原有孔隙率不变，硬度提高，细胞相容性也得到一定程度的提升。