不对称合成简介

例：光学活性的氨基酸，e.e值可达96%~99%
反应过程：
H N NH2 C OH CH3+
O
H
O C OR''
N N C
H C
R'
C
H CH3 O C O
Al-Hg
铝汞齐还 原CN双键
氨基吲哚啉
H N H R' N CH C H CH3 O C O
乙醛酸酯
H2/Pd H3O+
取代
R
腙-内酯类化合物
手性化合物的获得途径：
①从天然产物中提取手性药物； —早期，有限。
②拆分法分离手性药物；（外消旋体拆分） —只利用了一半原料；从原子经济学角度看，是一 种浪费。 ③不对称合成； —产率高，污染小，符合绿色化学要求。
不对称合成的定义和表述
按照现今对这个命题的最完整理解，Morrison和Mosher提 出一个广义的定义，将不对称合成定义为“一个反应，其中 底物分子整体中的非手性单元由反应试剂以不等量的生成立 体异构产物的途径转化为手性单元。也就是说，不对称合成 是这样一个过程，它将潜手性单元转化为手性单元，使得产 生不等量的立体异构产物”。所说的反应剂可以是化学试剂、 生物试剂、溶剂、催化剂或物理因素（如圆偏振光）。
H O O H L1* CH2P(Ph)2 CH2P(Ph)2
L2*
L3*
.. Ph2P
H3C
.. P OMe
(-)-
OMe Ph P Ph OMe L4* CH2 CH2 P
L* ：手性膦
具有这种手性配体的铑对碳-碳双键、碳-氧双键及碳 氮双键发生不对称催化氢化反应。
①烯烃的不对称催化加氢
通过大量研究，已发现双键上带有极性基团，如氨基、 羟基、羰基、羧酸酯基、酰胺基等的烯烃在不对称催化氢化 反应中通常可以获得较高的光学产率。可能因极性基团可与 催化剂的金属配位，使烯烃处在确定的位置，按一定的取向 进行加氢反应，从而提高了反应的对映选择性。
N O O
二正丁基硼三氟甲磺酸盐
O
N O
3
OB(Bu-n)2
1
Ph
O
N O O
(n-Bu)2BOSO2CF3
Ph O
N
2
4
O
OB(Bu-n)2
O
OH R'
O
CH3ONa
OH R'
N O O
R'CHO
O
N
MeO
O
3
OB(Bu-n)2
5
非对映选择>99%
O
OH
Ph O
N O
O
R'
OH R'
R'CHO
Ph O
S*
R
P*
Cram指出，当羰基化合物的α 位是手性碳时，亲核试剂总 是从小的基团那边进攻；并指出进行加成时，醛酮最大体积 的基团和羰基处于反式平面关系时为加成的优势构象。
L L
M R O
S R
M Nu OH
S
H+NU-
从小基团一侧
LiBH4
O O H
OH
H-从下面进攻
缺点：
底物诱导的不足之处是必须存在原有的手性中心，因此不 适合于底物为非手性的情况。
②羰基化合物的不对称加氢反应
酮的不对称加氢反应是制备光活性仲醇最重要的途径。 在烯烃的不对称氢化反应中，已经知道Rh(I)或Ru(OAc)2与 BINAP的配合物是非常有效的催化剂，但在酮的不对称氢化 反应中，大量的研究工作表明，RhX2(X=Cl,Br)与BINAP的配 合物与Ru(OAc)2的配合物效果常常更好，尤其对β-羰基酯类 底物。
O R1 C CR2 HB O
R2 R1 B
O
O
由芳基锂与三烷氧基硼生成的芳基硼酸盐与烯酮的1,4加成反应，产率比用芳基硼酸还好。
O
Li+[ArB(OMe)3]R
1
Rh(acac)(C2H4)2 (S)-BINAP(3mol%) 71%~99%
R1
O
Ar

R
2
R2
已报道的不对称，Michael加成的底物都是α-位没有取代 的缺电子烯烃，因为α-位取代的底物反应性较差。但α-取代 的硝基烯却是Michael加成的好底物，特别是芳基硼酸对硝 基环己烯的不对称1,4-加成，不但有很高的ee，化学产率和 非对映选择性性也较高。
ee值
旋光物质的纯度用对映体过量值表示：
计算旋光物质的R体收率时，应用R，S旋光物质的收率乘以 R的ee值。 例如：若R,S旋光物质的收率是90%， R的ee值是20%，则R 体的收率是18%。
1.手性化合物的重要性及其合成方法
自然界中存在许多光学对映体，这些物质就像人的左右 手，立体结构对称，左右相反，决不能重合。对于手性化合 物而言，制备单一的对映体是非常重要的，因为对映体的生 理作用往往有很大差别。 例如： 氯霉素：（-）-氯霉素具有杀菌作用，（+）-氯霉素完全 没有药效； 反应停：R-异构体具有减轻孕妇早期妊娠反应的作用，S异构体致畸； 天冬酰胺：（R）-天冬酰胺是甜的，（S）-天冬酰胺是苦 的； 抗坏血酸：（+）-抗坏血酸具有抗坏血病的的功能，而 （-）-抗坏血酸则无此活性；
名时标以“L”。
• D、L只表示构型，而不表示旋光方向。
•
旋光方向以“+”(右旋)、“-”(左旋)表示。
例：左旋乳酸：D-(-)-乳酸;
右旋乳酸: L-(+)-乳酸
D-L标记法只表示出分子中只有一个手性碳原子的构型， 对含有多个手性碳原子的化合物，这种标记不合适，有 时甚至会产生名称上的混乱。
(2) R-S标记法
N O
CH3ONa
MeO
4
6
主要得到顺式缩合产物，5、6为对映 体
O O N H R O O n-Bu B Me n-Bu
二齿金属硼与噁唑烷酮的羰基和 烯醇氧配位形成相应的椅式过渡态， 从而使反应表现出较高的立体选择 性。
缺点：
这类反应需要两个额外的步骤，即现在反应底物上连接 手性辅基，反应结束后再脱除手性辅基，使得合成步骤变 得过于繁琐。
（2）锲形式——比较直观 • 将手性碳原子表示在纸面上，用实线表示在纸面 上的键，虚线表示伸向纸后方的键，用锲形实线 表示伸向纸前方的键。
构型的确定 ——菲舍尔投影式、锲形式看不出左、右旋；旋光仪可 测，但不能判断构型。
甘油醛
• 现指定（Ⅰ）为右旋甘油醛的构型，（Ⅱ）则为左旋甘油醛 的构型。 • 以甘油醛这种人为的构型为标准，再确定其他化合物的相对 构型——关联比较法。

H2/CO
N
O
O
（3）羰基化合物的不对称还原
光学活性的手性仲醇化合物是非常重要的有机中间体。从 这类化合物出发，可以合成许多不同用途的有机化合物，如手 性药物、农药及香料香精等。手性仲醇的制备方法很多，其中 通过不对称还原是一种重要的方法。目前比较成功的羰基还原 是在铑配合物存在下不对称催化氢化反应。 常见催化剂：
不对称合成简介
镜象与手性的概念
左手和右手不能叠合
左右手互为镜象
• 一个物体若与自身镜象不能叠合,叫具有手性.
•在立体化学中,不能与镜象叠合的分子叫手性分子, 而能叠合的叫非手性分子.
生活中的 对映体镜象 左右手互为镜象
井冈山风景
桂林风情
饱和碳原子具有四面体结构. (sp3杂化) •
饱和碳原子具有四面体结构. (sp3杂化)
构型的标记
• 构造相同，构型不同的异构体在命名时，有必要对它们的构 型给以一定的标记。 • 如乳酸：CH3CHOHCOOH 有两种构型。
•
构型的标记方法有两种：
（以甘油醛为对照标准）：
（1）过去常用D—L法 •
右旋甘油醛的构型定为D型，左旋甘油醛的构型定为L型。 凡通过实验证明其构型与 D- 相同的化合物，都叫 D 型，在命 名时标以“D”。而构型与L-甘油醛相同的，都叫L型，在命
O OH NR2
H2
cat.
NR2 R'
R'
（2）烯烃的氢甲基化反应 烯烃的氢甲基化反应是指烯烃在催化剂的作用下与合成 气（一氧化碳和氢气）作用生成醛的反应。一般使用Pt(II)或 Rh(I)作为金属和不同结构的手性配位体结合，从而得到相应 的可应用于不对称氢甲酰化反应的催化剂。
O O CHO N
的立体结构：
例: 乳酸(2-羟基丙酸CH3-CHOH-COOH)
乳酸的分子模型图
两个乳酸模型不能叠合
• 乳酸的两个模型的关系象左手和右手一样,它们不能相互 叠合,但却互为镜象.
含有一个手性碳原子的化合物的对映异构
• 手性碳原子的概念—在有机化合物中，手性分子大都含有与 四个互不相同的基团相连的碳原子。 • 这种碳原子没有任何对称因素,故叫不对称碳原子,或叫手性
旋光性的表示方法:
• 旋光性--能旋转偏正光的振动方向的性质叫旋光性 • 旋光性物质(或叫光活性物质)--具有旋光性的物质. • 右旋物质--能使偏正光的振动方向向右旋的物质.通常用 “d” 或 “+” 表示右旋. • 左旋物质--能使偏正光的振动方向向左旋的物质.通常用 “l” 或 “-” 表示左旋. • 旋光度-- 偏正光振动方向的旋转角度.用“”表示. • 在有机化学中,凡是手性分子都具有旋光性(有些手 性分子旋光度很小);而非手性分子则没有旋光性. • 对映体是一对相互对映的手性分子,它们都有旋光性,两者 的旋光方向相反,但旋光能力是相同的.
R-S 标记法—是根据手性碳原子所连接的四个基团在空间 的排列来标记的： (1)先把手性碳原子所连接的四个基团设为：a,b,c,d。并将 它们按次序排队。 (2)若a,b,c,d四个基团的顺序是a在先，b其次，c再次，d最 后。将该手性碳原子在空间作如下安排：
•把排在最后的基团d放在离观察者最远的位置，然后按先后次 序观察其他三个基团。 •几即从最先的a开始，经过b，再到c轮转看。 •若轮转方向是顺时针的，则该手性碳原子的构型标记为“R”（“右”的意思）；反之，标记为“S”
H C R'
NH2
NHຫໍສະໝຸດ H CH3COOH
+
H
C OH
催化氢解NN键，再水解
光学纯的吲哚啉回收后，经亚硝化和还原在得到氨基吲哚啉，可以重复 使用，因此是较为理想的不对称合成。
例2.醇醛缩合反应的高选择性手性助剂：
O R
O R
N O O
Ph O
N O
1
O
噁唑酮衍生物
2
OB(Bu-n)2
(n-Bu)2BOSO2CF3
碳原子,在结构式中通常用*标出手性碳原子。
• 含有一个手性碳原子的分子一定是手性分子； 具有手性的物质和分子中有无手性碳原子无关.
构型的表示法，构型的确定和构型的标记 构型的表示法 （1）菲舍尔投影式 菲舍尔
乳酸的分子模型和投影式 • 菲舍尔投影式:两个竖立的键—向纸面背后伸去的键; 两个横在两边的键—向纸面前方伸出的键.
2.不对称合成的方法
①手性源的不对称反应； ②手性辅助剂的不对称反应；
③手性试剂的不对称反应；
④不对称催化反应。
2.1 手性源的不对称反应
底物诱导的不对称合成，是通过手性底物中已经 存在的手性单元进行分子内定向诱导。在底物中，手 性反应物与非手性试剂反应，此时邻近的手性单元控 制非对映面的反应使形成两种构型的概率不均等，其 中一种构型占主要，从而达到不对称合成的目的。
2.2 手性辅助剂的不对称反应
为了完成立体选择性反应，在非手性底物上连接手性 定向基团（手性“辅基”）以诱导反应的立体选择性，该 手性辅助基团在完成不对称合成反应后可以从产物中脱去， 有时还可以回收并重复使用。该方法与第一代方法相似。
S + A* R P-A* -A* P*
从反应过渡态考虑选择适当的手性辅助基团，使在反 应中心形成刚性的不对称环境，可获得很高的立体选择性。
2.3 手性试剂的不对称反应
该方法使用手性试剂使非（潜）手性底物直接转化为手 性产物。手性试剂可以在一般的对称试剂中引入不对称基团 而制得。在手性试剂的不对称反应中最常见的是不对称还原 反应。
S
R*
P*
例：有机硼作为亲核试剂的Michael加成
用炔烃与邻苯二酚硼烷形成烯基硼试剂与环状或链状烯 酮的1,4-加成，反应更快，获得很高的对映选择性。
不对称催化合成的几个主要反应：
（1）不对称氢化反应；
（2）烯烃的氢甲基化反应； （3）羰基化合物的不对称还原； （4）不对称Diels-Alder反应； （5）不对称环氧化。
（1）不对称氢化反应
不对称催化氢化反应用光学活性膦化合物与铑（或 铱）生成的配体作为催化剂，其产物的e.e可达90%。 手性配体基本为三价膦配体，如：
2.4 不对称催化反应
S Cat* P* S Cat/L* P*
2.4.1手性催化剂的不对称合成 2.4.2酶催化的不对称合成反 应
2.4.1手性催化剂的不对称合成 催化不对称合成是最理想的不对称合成方法。它仅使用 少量的手性催化剂便可获得大量的手性产物。 不对称催化反应的关键是设计和合成具有高催化活性和 高选择性的催化剂，而其中与金属配位的手性配体是手性催 化剂产生不对称诱导和控制立体化学的根源。 通过改变配体或配位金属可以改良催化剂，提高其催化 活性和立体选择性。因此，它是不对称合成的方向，也是目 前最活跃的研究领域。