中国糖尿病诊疗指南解读--糖尿病肾病

·糖尿病及并发症专栏·中国糖尿病诊疗指南解读—糖尿病肾病裴剑浩［关键词］ 糖尿病肾病；指南 糖尿病肾病是常见的糖尿病慢性并发症，也是慢性肾病变的一种重要类型，近年来，国外有关的指南更新较多，国内指南主要见于中国糖尿病指南的有关章节中，本文以２０１１年中国糖尿病指南和２０１３年中国糖尿病指南（讨论稿）为主要参考，结合国外的有关指南，讨论糖尿病肾病的主要诊疗问题。

１　糖尿病肾病的分期２００７年２月，美国国立肾脏病基金（ＮａｔｉｏｎａｌＫｉｄｎｅｙＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ）发表的枟糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南及专家建议枠（下称“指南”）指出，既往临床常用的“糖尿病肾病”（ｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ，ＤＮ）这一专业术语应被“糖尿病肾脏疾病”（ｄｉａｂｅｔｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ，ＤＫＤ）所替代。

ＤＫＤ是指临床考虑由糖尿病引起的肾脏病变，如经肾穿刺病理检查证实则称为糖尿病肾小球病变（ｄｉａｂｅｔｉｃｇｌｏｍｅｒｕｌｏｐａ－ｔｈｙ），但是在内分泌界的指南中并没有对ＤＫＤ这个名词特别重视，中文名称就更不用说了。

目前糖尿病肾病的分期参照１型糖尿病肾损害改变进行分期。

１型糖尿病肾损害的病理改变首先表现为肾小球高滤过，肾脏体积增大；然后肾小球基底膜轻度增厚及系膜基质轻度增宽；再者肾小球基底膜增厚及系膜基质增宽明显，小动脉壁出现玻璃样变；随着肾小球病变加重，部分肾小球硬化，灶状肾小管萎缩及间质纤维化；最后出现肾衰竭。

一系列的病理改变对应出现的临床指标分别是正常蛋白尿，持续出现的尿微量蛋白（３０～３００μｇ／ｄ），继而持续大量蛋白尿（＞３００μｄ／ｄ或尿蛋白＞０畅５ｇ），最后血肌酐升高，估算的肾小球滤过率（ｅＧＦＲ）降低，尿毒症相关的临床表现。

２００２年美国肾脏病基金会（ＮＫＦ）组织撰写的肾脏病／透析临床实践指南（ＫＤＯＱＩ）中正式提出了慢性肾脏病（ＣＫＤ）的定义及分期。

经过多次修改和确认，ＣＫＤ取代了慢性肾衰竭（ＣＲＦ）、慢性肾损伤（ＣＲＩ）等名称，成为对各种原因所致慢性肾脏疾病（病程＞３个月）的统称。

指南推荐糖尿病肾损害的程度和分级参照ＣＫＤ分级（表１），根据患者的ＣＫＤ分期制订定期监测的项目和治疗的计划。

表１　临床常用的慢性肾功能不全分期及建议我国慢性肾功能不全分期ＧＦＲ（ｍｌ／ｍｉｎ）分期描述ＫＤＯＱＩ分期ＧＦＲ［ｍｌ／（ｍｉｎ·１．７３ｍ２）］分期描述临床建议 ≥９０ 正常 治疗合并症；延缓疾病进展；减少心血管疾患危险因素　５０～８０代偿期 ６０～８９ 肾功能轻度下降 估计疾病是否会进展和进展速度　２５～５０失代偿期 ３０～５９ 肾功能中度下降 评价和治疗并发症　１０～２５肾衰竭期 １５～２９ 肾功能重度下降 准备肾脏替代治疗　１０尿毒症期 １５ 肾衰竭 肾脏替代治疗 注：ＫＤＯＱＩ：肾脏病／透析临床实践指南ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００８－１３７２．２０１４．０２．００５作者单位：５１００８０　广州，广东省人民医院（广东省医学科学院）内分泌科作者简介：裴剑浩，广东省人民医院内分泌科主任医师，一病区主任，医学博士，广东省医学会糖尿病学术委员会委员，广东省医师协会代谢内分泌分会副主任委员，南方医科大学兼职教授，曾以访问学者身份在澳大利亚墨尔本大学附属的圣文森医学研究所和悉尼大学医学院附属皇家爱尔弗雷德王子医院访问学习 在糖尿病指南中，无论美国还是我国的有关糖 尿病肾病指南章节中并没有将ＣＫＤ分期作为糖尿病肾病的主要临床分期，可能还是考虑到真正意义上的糖尿病肾病主要是考虑由血糖引起的肾病，其主要表现是以先出现微量蛋白尿后出现大量蛋白尿，最后出现肾功能衰竭的临床过程，这在１型糖尿病中表现非常典型，但是在２型糖尿病就相对复杂，因为患者可能合并高血压，血脂异常等对肾脏有很大影响的混杂因素，因此可能临床表现差异很大。

但是无论如何因为血糖升高导致的糖尿病肾病有其特殊的表现，坚持采用以蛋白尿作为糖尿病肾病特征性分期的标准是恰当的，也利于临床处理，若只是采用ＣＫＤ分期就弱化了糖尿病肾病本身的疾病特点。

尽管近年来ＫＤＯＱＩ又提出一个以ＧＦＲ（五期）和蛋白尿（三期）联合分期的ＣＫＤ分期，但是单对糖尿病肾病来讲临床操作起来似乎有些复杂，意义不大。

同时，无论我国的糖尿病指南还是美国ＡＤＡ指南都认为，糖尿病肾病为慢性肾病变的一种重要类型，对糖尿病肾病应计算ＧＦＲ，采用肾病膳食改良试验（ＭＤＲＤ）或Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ（Ｃ－Ｇ）公式进行估算，主要是当患者肾脏功能减退时，可通过ＣＫＤ分期便于指导临床用药。

伴有肾损害的糖尿病患者应用口服降糖药治疗时，都应注意其肾脏的安全性。

绝大多数降糖，调脂和降压的药物对处于ＣＫＤ１～２期阶段的患者是安全的。

另外，在诊断时要排除非糖尿病性肾病。

以下情况应考虑非糖尿病肾病：糖尿病病程较短；单纯肾源性血尿或蛋白尿伴血尿；短期内肾功能迅速恶化；不伴视网膜病变；突然出现水肿和大量蛋白尿而肾功能正常；显著肾小管功能减退；合并明显的异常管型。

鉴别困难时可以通过肾穿刺病理检查进行鉴别。

关于糖尿病肾病的筛查，指南多数还是提议两点：⑴糖尿病患者在确诊糖尿病后每年都应做肾病变的筛检。

最基本的检查是尿常规，检测有无尿蛋白。

这种方式有助于发现明显的蛋白尿（以及其他一些非糖尿病性肾病），但是会遗漏微量白蛋白尿。

检测尿液微量白蛋白最简单的方法是测定尿中白蛋白与肌酐的比值，只需单次尿标本即可检测。

如结果异常，则应在３个月内重复检测以明确诊断。

⑵应每年检测血清肌酐浓度，并计算ＧＦＲ。

确诊糖尿病肾病前必须除外其他肾疾病，必要时需做肾穿刺病理检查。

检测尿微量白蛋白与肌酐比值因为简便依从性较好，可以作为门诊筛查的指标，但是这个指标是否直接能够作为糖尿病肾病的分期指标可能还需要进一步的研究，笔者认为比较稳妥的方法是先用白蛋白与肌酐比值做筛查，有问题者再做２４ｈ尿白蛋白定量来确认。

２　治疗２．１　优化血糖管理　循证医学证据提示糖尿病肾病的发病机制与高血糖密切相关。

糖尿病控制与并发症（ＤＣＣＴ）研究显示采用胰岛素强化治疗可以有效防止１型糖尿病患者肾损害的发生和进展。

英国前瞻性糖尿病研究（ＵｎｉｔｅｄＫｉｎｇｄｏｍｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｄｉａ－ｂｅｔｅｓｓｔｕｄｙ，ＵＫＰＤＳ）结果提示强化血糖控制可以使３０％的２型糖尿病患者减少微量白蛋白尿的发生。

随访６年的Ｋｕｍａｍｏｔｏ研究发现，与常规治疗组比较，胰岛素强化治疗组发生糖尿病肾病的比例明显减少（７畅７％ｖｓ２８％），原有糖尿病肾病加重的比例也减少（１１畅５％ｖｓ３２％），提示强化血糖控制可以减少或缓解糖尿病肾病的发生和发展。

近年公布的ＡＤＶＡＮＣＥ研究同样显示２型糖尿病患者强化血糖控制可以使糖尿病肾病危险降低２１％。

因此，糖尿病肾病患者血糖控制的目标值推荐为：空腹血糖＜６畅１ｍｍｏｌ／Ｌ、餐后血糖＜８畅０ｍｍｏｌ／Ｌ、糖化血红蛋白＜６畅５％。

肾功能不全的患者可以优先选择从肾脏排泄较少的口服降糖药，目前比较推荐的还是大家熟知的格列奈类和格列喹酮，严重肾功能不全的患者应采用短效胰岛素，以减少低血糖的发生。

２．２　血压控制目标　糖尿病患者的血压与糖尿病肾病的发生发展密切相关。

血压的控制目标一直是讨论和探索的热点。

以往的指南都倾向于糖尿病合并高血压患者的血压控制目标为：目标血压≤１３０／８０ｍｍＨｇ（１ｍｍ－Ｈｇ＝０畅１３３ｋＰａ）；有肾病的患者更低，但是近年来的指南大多数提倡＜１４０／８０ｍｍＨｇ。

２．３　ＡＣＥＩ／ＡＲＢ在糖尿病肾病中的地位　肾素－血管紧张素系统（ｒｅｎｉｎ－ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｓｙｓｔｅｍ，ＲＡＳ）抑制剂（ＡＣＥＩ或ＡＲＢ）被国内外指南推荐为糖尿病合并高血压的首选药物。

血管紧张素转换酶抑制剂（ａｎ－ｇｉｏｔｅｎｓｉｎｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇｅｎｚｙｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ＡＣＥＩ）自８０年代应用于临床以来，已被美国糖尿病学会（ＡＤＡ）和中华医学会糖尿病分会制定的中国２型糖尿病防治指南推荐为糖尿病肾病治疗的首选药物。

ＡＣＥＩ保护糖尿病肾病的机制为：降低血压，相对扩张肾小球出球小动脉，降低肾小球囊内压力；抑制肾脏局部Ａｎｇ２的产生和其介质的促系膜细胞增殖作用，减轻肾小球硬化，改善肾小球滤过膜的通透性，减少尿蛋白排泄及延缓肾损害进展。

由于部分效应与降压作用无关，故适用于合并高血压或无高血压的糖尿病肾病患者。

ＨＯＰＥ研究表明，ＡＣＥＩ能有效减少轻度肾功能减退患者心血管疾病（ＣＶＤ）的危险性。

雷米普利治疗使ＣＶＤ死亡、总死亡和因心衰住院的主要事件率由６４／（１０００病人·年）降至４６／（１０００病人·年）。

亚组分析中发现，对伴肾功能减退的２型糖尿病患者，ＡＣＥＩ可更明显地减少ＣＶＤ的致残、致死率。

旨在比较替米沙坦和依那普利对糖尿病肾损害的保护作用的ＤＥＴＡＩＬ研究纳入了２型糖尿病合并高血压的患者２５０例，随访５年结果显示，两组患者的肾小球滤过率下降幅度均有所改善，与未经治疗的患者比较，替米沙坦与依那普利均可延缓患者糖尿病肾病的进展。

Ｌｏｚａｎｏ研究共纳入４２２例２型糖尿病伴高血压和微量蛋白尿的患者，经氯沙坦６个月治疗后，伴随着血压下降，患者尿蛋白排泄量较基线显著降低，２５％患者尿蛋白排泄恢复正常。

ＡＣＥＩ与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ－Ⅱｒｅｃｅｐｔｏｒｂｌｏｃｋｅｒ，ＡＲＢ）联合不能增加益处。

２００８年ＯＮＴＡＲＧＥＴ研究结果显示在心血管病，糖尿病高危患者，ＡＣＥＩ与ＡＲＢ联合治疗明显增加了肾功能损害的危险，且无额外的获益，提出“ＡＣＥＩ与ＡＲＢ联合使用应当慎重”的观点。

近期美国一项纳入１４４８例２型糖尿病患者的临床研究显示，糖尿病肾病患者联用ＡＣＥＩ和ＡＲＢ与不良事件危险增加相关。

研究中的患者均接受氯沙坦（１００ｍｇ／ｄ）治疗且尿蛋白／肌酐比值至少为３００ｍｇ／（ｍｍｏｌ·ｄｌ）、估算肾小球滤过率（ｅＧＦＲ）为３０畅０～８９畅９ｍｌ／（ｍｉｎ·１畅７３ｍ２）。

将其随机分为联合安慰剂治疗组和联合赖诺普利治疗组（赖诺普利１０～４０ｍｇ／ｄ），平均随访２畅２年。

发生以下情况：首次出现ｅＧＦＲ改变［当初始ｅＧＦＲ≥６０ｍｌ／（ｍｉｎ·１畅７３ｍ２）时，ｅＧＦＲ降幅≥３０ｍｌ／（ｍｉｎ·１畅７３ｍ２）；或当初始ｅＧＦＲ＜６０ｍｌ／（ｍｉｎ·１畅７３ｍ２）时，ｅＧＦＲ降幅≥５０％］、终末期肾脏病（ＥＳＲＤ）或死亡这些主要终点事件，联合安慰剂治疗组和联合赖诺普利治疗组分别为１５２例和１３２例，联合赖诺普利治疗组危险比（ＨＲ）０畅８８，Ｐ＝０畅３０。

两组死亡率（ＨＲ１畅０４，Ｐ＝０畅７５），心血管事件均未发现有获益。