第3篇第12章 糖原累积病

第十二章 糖原累积病

第一节 糖原合成、分解与代谢 病因与发病机制 糖原的合成与分解 临床表现

糖原代谢酶 实验室检查与特殊检查 第二节 糖原累积病 诊断与鉴别诊断 分型 治疗

第一节 糖原合成、分解与代谢

【糖原的合成与分解】

食物中的碳水化合物经消化后以单糖形式（葡萄糖、果糖和半乳糖）被小肠吸收，进入血循环中的葡萄糖，一方面经无氧糖酵解与有氧氧化供给机体能量；另一方面可以糖原或脂肪形式贮存。肝脏是人体贮存糖原的器官，肌肉是糖原贮存的组织，其糖原合成过程相同，可用下列化学反应式表示：

在上式中：①肝己糖激酶；②磷酸葡萄糖变位酶；③糖原合成酶；④分支酶。糖原合成过程是耗能反应。上述反应不断进行，由于分支酶的作用，使糖原分子形成许多分支，形状如“树”，其中含有许多葡萄糖分子。葡萄糖分子与分子之间通过1，4链（占93%）和1，6链相连。在分支外周末端的葡萄糖残基没有还原性。糖原分解都是从糖原分子的最外层开始。由于分支多，使肝脏在促糖原分解激素（胰高糖素和肾上腺素等）作用下能在短期内释放葡萄糖到血循环中去。在禁食状态下，血糖能保持于正常范围，全靠肝脏中糖原分解释放出葡萄糖；在进食后则有肝糖原的合成，故肝和肌糖原每天均处于动态平衡状态。如果长期禁食，已贮备的肝糖原将被耗尽，在这种情况下，肝脏释放葡萄糖的来源主要靠糖异生。无论是糖原合成、糖原分解和糖异生，最后步骤的产物都是6-磷酸葡萄糖。因此，作为6-磷酸葡萄糖产生的己糖激酶是前述3种代谢过程中的关键酶。下面图解简单显示糖原合成分解及代谢所需的酶（图3-12-1）。果糖和半乳糖通过代谢转变为1-磷酸葡萄糖，再通过磷酸变

葡萄糖 ①

6-磷酸葡萄糖 1-磷酸葡萄糖

②

1-磷酸葡萄糖+三磷酸尿苷(UTP)

尿苷二磷酸葡萄糖+糖原(G n )

二磷酸尿苷+糖原(G n +1）

③

④

位酶转变为6-磷酸葡萄糖而合成糖原。

糖代谢

图3-12-1 糖原分解和糖异生途径

图中阿拉伯数字代表：①己糖激酶；②6-磷酸葡萄糖酶；③磷酸葡萄糖变位酶；

④糖原合成酶；⑤分支酶；⑥糖原磷酸化酶；⑦脱支酶。

【糖原代谢酶】

从图3-12-1中可见糖原合成和分解过程是需要许多酶参与。如果其中某种酶有缺陷则可引起糖原不能合成或分解而引起糖原累积病。下面介绍部分酶的组成及其编码基因。

（一）6-磷酸葡萄糖酶（G6P）G6P系统含有几种亚基。G6P的作用是使葡萄糖变为6-磷酸葡萄糖，由其中的催化亚基完成。G6P位于细胞浆中的内浆网膜中，由36kD的高度糖基化的催化亚基和46kD的G6P转移酶组成，均为高度忌水性蛋白，分别有9和10次穿膜伸展区，两者相互作用以发挥生理作用，活性位点面向内质网腔。除G6P转运蛋白外，还有两个转运蛋白，分别名之为移位酶（translocase）T2、T3。G6P转运蛋白质为T1。T1的作用是将6-磷酸葡萄糖（G6P）转运入内质网腔中；T2是把G6P或焦磷酸水解所产生的磷酸运出内质网；T3是微粒体葡萄糖转运蛋白，其作用是把从G6P水解后所产生的葡萄糖运出内质网[1，2]。

G6P基因定位在染色体长臂17q21，长12.5kb。有5个外显子，每个外显子的碱基对：外显子I 309bp，外显子Ⅱ110bp，外显子Ⅲ106bp，外显子Ⅳ116bp，外显子Ⅴ大于2000bp，

在5′和3′端还有509bp的不翻译区。前述G6P基因结构是用PCR扩增和直接测序鉴定的。在内质网膜中有6个伸展节段。G6P的特性为：①非常亲水性；②在微粒体中酶活性是潜伏性，只在微粒体裂解后G6P活性才表达；③将微粒体制备物与肝G6P在PH5.0、37℃下温育10min，G6P的磷酸水解酶（phosphohydrolase）活性即完全被灭活；④将人G6P cDNA 转染给COS-1细胞所表达的G6P与人肝细胞微粒体中的G6P无何区别[1，3]。

移位酶T2的结构尚不清楚，但G6P T基因在GSD IC病人中正常，因此，推测移位酶有单独的基因，此基因定位在10p23.5～24.2[1,4]。

（二）糖原脱支酶（glycogen debranching enzyme, GDE）[1]前面提到糖原颗粒有如“树”，有许多分枝。糖原溶解时先从最外周的分支通过脱支酶作用而释放出葡萄糖。在糖原中葡萄糖的相互连接有两种形式：一种是1，4连接，即葡萄糖分子中的第1位碳原子与另一葡萄糖分子中的第4位碳原子在α位连接在一起；另一种形式由第1位碳原子和第6位碳原子之间连接。这两种连接分别由糖原合成酶和分支酶（branching enzyme）催化。GDE 是在一个多肽链上有两个独立的催化活性，这两个催化活性分别由寡-1，4→1，4葡聚糖（glucan）转移酶（transferase）和淀粉-1，6葡萄糖苷酶（α-glucosidase）来完成。它们之间互不依赖，独立地发挥催化作用。糖原经磷酸化酶作用后，在糖原的外周支链磷酸化酶耗竭时，在支点的远端保留着4个葡萄糖基（gluosyl）残基，转移酶活性把3个葡萄糖残基从一个短的外支转移到另一个葡萄糖残基的终端，由此而使1，6连接暴露出来，然后葡萄糖苷酶使遗留的支点（α1，6连接）水解，让磷酸化酶接近α1，4连接。整个的GDE活性需要转移酶和葡萄糖苷酶两种活性均保持正常。

在肌肉和肝脏中的GDE酶由一个基因编码，其在肝和肌肉中的表达则由不同的遗传物质控制。在肝和肌肉中GDE mRNA的异构体除了在5′端非翻译区序列外，其余均相同，是从单个脱支酶基因通过不同的RNA转录而产生。用猪肌肉中纯化的分支酶制备的多克隆抗体作免疫印迹分析，猪和人各种组织中的脱支酶常都是160kD[5]，但也有报告为174kD者。

GDE基因称GAL基因，定位于染色体1p21。GDE的RNA由596 bp的编码区和2371 bp 3′非翻译区组成。GDE基因有35个外显子，其DNA至少有85kb[4]。

（三）糖原合成酶小鼠缺乏转录因子CCAA T增强子结合α（C/EBPα）基因则不能象正常小鼠一样，肝脏能贮积糖原。但用多态性微卫星侧面标志分析，排除了C/EBPα基因与GSD 0型糖原累积病相连锁。将患者肝脏匀浆与健康人肝脏匀浆混合不能使糖原合成酶激活，提示GSD 0型的缺陷在糖原合成酶。糖原合成酶基因命名为GYS2。定位在染色体12p12.2，共有16个外显子。

（四）磷酸化酶激酶糖原溶解需要糖原磷酸化酶（phosphorylase），而磷酸化酶则需要糖原磷酸化酶激酶（PHK）激活。编码糖原磷酸化酶激酶的基因为PHK，PHK有三种同功酶，分别由三个不同的基因编码，它们的基因座定位为PHKA2在Xp22.1p22.2、PHKB 在16q12-q13和PHKG2在16p11.2-p21.1[1]。肝和肌肉中的糖原磷酸化酶均由α、β、γ和