肿瘤信号转导与抗肿瘤新药开发

第二军医大学学报

Acad J Sec

Mil Med Univ

　2007J ul ;28(7)

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告晨起用同等剂量的褪黑素不如睡前使用效果好。

我们的实验结果证实:清晨8时,褪黑素与受体(MR )结合量明显低于睡前,已知激素生物学作用需经过受体结合方能表达,而晨起口服结合少,故疗效差。受体与肿瘤的研究是临床内分泌研究的重要领域之一,受体及信号转导系统异常与肿瘤病因学相关。近年来,除手术、放疗、化疗、生物制剂外,肿瘤治疗学又有一新方法———肿瘤的内分泌治疗问世,从而产生内分泌依赖型肿瘤的概念,这种肿瘤的发生发展与其相应的激素改变有关。如雌激素依赖的乳腺癌及子宫癌,如果肿瘤上存在雌激素受体(ER ),则雌激素受体拮抗剂可以起到相当好的疗效。但近几年临床受体学的研究步伐有所减慢,这可能是由于随着研究的深入,方法学上有一定困难,因此只有加强与基础学科的广泛、深入联系,共同攻关,才可能有所突破。

内分泌领域是中西医结合的交叉点,著名中西医结合专家如沈自尹、邝安堃、张家庆教授都出身于内分泌科。同样,受体及信号转导系统也是中西医结合的交叉点,如张家庆教授报告阳虚大鼠GR 水平降低,阴虚大鼠GR 升高。国家科技部973项目首席专家吴以岭教授建立络病学说并证明络病即血管病变,并证明气络就是神经2内分泌2免疫网络。在该网络中信息的传递需要多种受体,如神经递质受体、激素受体、细胞因子受体等。受体后信号转导系统给这一领域的研究增添了新的内容及靶点。我们应用该理论在“973”课题基金的资助下已进行相关研究,并取得多项可喜的成果。相信应用受体及信号转导系统的研究思路及方法,必将把中西医结合的研究向前推进。

[收稿日期]　2007205220 [修回日期]　2007206212

[本文编辑]　尹　茶

第二军医大学学报　2007J ul ;28(7):747～748

肿瘤信号转导与抗肿瘤新药开发

Tumor signal transduction and development of new anti 2tumor drugs

王红阳(第二军医大学东方肝胆外科医院,上海200438)

[关键词]　肿瘤;抗肿瘤药;信号转导

[中图分类号]　R 979.1 [文献标识码]　A [文章编号]　02582879X (2007)0720747202

[作者简介]　王红阳,博士,教授、主任医师,博士生导师,中国工程院

院士.

长期以来,癌症是世界上最重要的致死因素之

一。流行病学数据表明,在过去的数十年中,每年死于癌症的人口达到将近7百万。据估计,到2020年,每年的新发癌症病例与因肿瘤致死人口将分别达到1600万与1千万。 肿瘤是在遗传和环境因素的作用下,随着多基因渐进性突变的积累而产生和发展的。这些改变通过逐级信号转导,最终导致肿瘤的恶性表型,如不受控制的增殖、凋亡能力的低下和转移能力的获得等。这种信息的转导和传递由细胞信号转导系统完成。所谓细胞的信号转导系统,是指细胞膜上受体接受到的外来的刺激和信号,经包括酶作用在内的各种相互作用将信号放大和转换,进而调节细胞的代谢、生长、增殖、应激、发育和凋亡等各种生命活动的精密和完善的系统。它包括众多的信号途径,而各不相同的通路间又保持息息相关的相互作用与交叉。一种信号可能同时激活数条信号转导通路,同一信号蛋白又可能接受来自多条途径的信息,通路间还存在串话(cro ss 2talk ),它们间的相互调节和制约组

成了高度有序的信号转导调控网络,并在一定程度上决定着生物的生与死的进程。 信号转导与疾病密切相关。肿瘤的发生、发展和转移过程伴随着一系列蛋白激酶的异常激活,而人类基因组编码超过500种蛋白激酶,其中包含丰富的干扰肿瘤生长和存活的潜在药物靶点。细胞信号转导领域的科学家们正在努力寻找信号转导通路中的关键节点蛋白,以研发控制肿瘤发生、发展与转移的新药。

近数十年的临床研究已经确认酪氨酸磷酸激酶抑制剂在部分癌症人群中安全有效,如贺赛汀、格列卫、易瑞莎、他昔瓦、索拉菲尼等,但它们主要为单靶点抑制剂。肿瘤在发生、发展和治疗过程中可积累众多的遗传改变,多数患者最终会产生药物抗性,而多靶点抑制剂以及多种靶向药物与化疗药的联合在一定程度上克服了耐药突变的产生,可显著提高药

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第二军医大学学报

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2007J ul ;28(7)物治疗的有效性。因此多靶点联合阻断信号转导与多药联合是肿瘤治疗和新药研发的一个新的方向。 未来分子靶向治疗的研究将集中在以下几方面:抗肿瘤新药靶点的筛选和鉴定,小分子抑制剂的

研发,提高药物对肿瘤特异性疗效,联合治疗方案的设计和优化等,最终实现肿瘤的个性化治疗。

[收稿日期]　2007205220 [修回日期]　2007206212

[本文编辑]　尹　茶

第二军医大学学报　2007J ul ;28(7):748～752

中医络病理论指导血管病变防治研究的思路探讨

Theory of collateral disorders of T raditional Chinese Medicine in guiding prevention and treatment of vascular lesions

吴以岭,贾振华(河北医科大学医药研究院,石家庄050035)

[关键词]　络病;血管疾病;思路

[中图分类号]　R 256.2 [文献标识码]　A [文章编号]　02582879X (2007)0720748205

[基金项目]　国家重点基础研究发展计划(973计划)(2005CB523301).Supported by National Program on Key Basic Re 2

search Project s (973Program )(2005CB523301).[作者简介]　吴以岭,教授、主任医师,博士生导师.E 2mail :hbylyy @

心脑血管病、糖尿病血管并发症等已成为严重危害人类健康的重大疾病,加强其防治研究已成为我国重大疾病防治的主要任务。络病理论是中医理论体系的独特组成部分,络脉是从经脉支横别出,逐层细分,纵横交错,遍布全身,广泛分布于脏腑组织间的网络系统,把经脉运行的气血津液输布、弥散、渗灌到脏腑周身,是维持生命活动和保持人体内环境稳定的网络结构。络病是广泛存在于多种难治性疾病包括血管病变中的病理状态,创新发展络病理论对于提高包括血管病变在内多种难治性疾病防治水平具有重要意义。基于络病理论研究的“三维立体网络系统”,络脉分为运行经气的气络与运行血液的脉络,笔者在运用络病理论指导血管病变防治研究中,提出“脉络2血管系统病”和“气络2神经2内分泌2免疫(N EI )”网络概念,对运用络病理论指导血管病变防治研究提供了研究思路。1　“脉络2血管系统”相关性研究

大量文献及研究资料表明,脉络与西医学血管系统具有高度相关性,就此进行深入探讨,有助于运用中医络病理论指导血管病变治疗研究,提高严重危害人类健康的此类重大疾病的防治水平。1.1　中医“脉”之概念迁移　“脉”字作为医学概念最早见于长沙马王堆汉墓出土的帛书《足臂十一脉灸经》,成书稍晚的另一部经脉学著作《阴阳十一脉灸经》所载肩脉、耳脉、齿脉等是对脉感传路线所作的早期直观命名。同见于马王堆汉墓的《脉法》所论及的“脉法”是通过灸法呈现脉的感传现象来提高治

疗效果。可见在经络学说形成之前,“脉”最初代表

的含义主要是循经感传的走行路线。《内经》以“经

络”代替“十一脉”的概念,而“脉”代表经络系统的概

念含义逐渐退化并向容纳血液的脉管转移。《内经》以“经脉”通称时往往涵盖运行气血的经络系统,而独言“经”时往往是指运行经气的相对独立之通路,是谓“经气环流系统”;以“脉”单言时则主要表达的是容纳和运行血液的通道—脉管的概念,如《素问・脉要精微论》曰:“夫脉者,血之府也”。同时,《内经》还将“脉”视为一个独立的实体脏器———“奇恒之腑”。这种认识来源于解剖学,正如《灵枢・经水》载:“若夫八尺之士,皮肉在此,外可度量切循而得之,其死可解剖而视之,其藏之坚脆,府之大小,谷之多少,脉之长短,血之清浊,……皆有大数”,古人不仅通过解剖见到“脉”之循行与长短,同时也看到血液鲜红与黑浊的不同,显然属于动、静脉血之别。1.2　“脉络2血管系统”同一性　由以上分析可见,《内经》中“脉”之概念具有双重含义:一是经络系统

运行血液为主的通道;二是一个独立实体脏器。由

于“脉”是一独立实体脏器,必然具备自身的组织结

构、生理功能及物质代谢特点,其形态学特点中空有腔、与心肺相连、动静脉有别,生理学特点“藏精气而不泻”,保持血液量和质的相对恒定,运动状态为伴随心脏搏动而发生舒缩运动,功能特点为运行血液至全身脏腑组织并发挥营养代谢作用,可见中医所说之“脉”与西医学之“血管”基本一致。