药理学课件27 抗动脉粥样硬化药
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主要是指血浆中CM、VLDL和LDL高于正常值， 1970年世界卫生组织将其分为六型。
Ⅰ型：原发性高乳糜微粒血症； Ⅱa型：家族性高脂蛋白血症，包括杂合子家族性高脂蛋 白血症和纯合子家族性高脂蛋白血症； Ⅱb型：家族性复合型高脂蛋白血症； Ⅲ型：家族性异常β-脂蛋白血症；
Ⅳ型：家族性高三酰甘油血症；
【临床应用】
本类药主要用于治疗原发性高胆固醇血症、杂 合子家族性高胆固醇血症和以胆固醇增高为主的混 合型高脂血症。也可用于治疗Ⅱb型、Ⅲ型、混合 型和继发性高脂蛋白血症。必要时可与胆汁酸螯合 剂合用以增强其降低胆固醇的效应。
对较严重的高三酰甘油血症和乳糜微粒症疗效 差。
对纯合子家族性高脂血症无效。
HMG-CoA还原酶抑制剂
3-羟-3-甲戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原 酶抑制剂亦称他汀类（statins）药物，1976年被Endo 等从霉菌的培养液中获得，是目前治疗高胆固醇血症 的新型药物。其中美伐他汀（mevastatin）和洛伐他 汀（lovastatin）是从真菌培养物中分离而来的。普伐 他汀（pravastatin）和辛伐他汀（simvastatin）为人 工半合成品。氟伐他汀（fluvastatin）和阿伐他汀 （atorvastatin）是新近人工合成品。除美伐他汀外此 类药物均广泛应用于临床。
活动性肝炎，肝功能不全者禁用。因使动物致 畸，孕妇和育龄妇女禁用。
其他同类药
普伐他汀（pravastatin）本身具有开环结构，因 此，起效快，长期治疗药效稳定。树脂类药物的吸附 反应可降低本药的生物利用度，故联合应用时，应间 隔一定时间。
辛伐他汀（simvastatin）为lovastatin的衍生物， 本身无活性，口服吸收后转化为β-羟基酸才具活性。 其降低TC和LDL-C 的作用比lovastatin强。
These drugs have been shown to reduce blood cholesterol in patient with type II hyperlipidaemia. HMG CoA reductase inhibitors reduce the risk of coronary artery disease.
Bile-acid-binding resins should not be given to patients with biliary obstruction.
影响胆固醇吸收和转化的药物
胆固醇在体内代谢的主要去路是在肝脏内转化为 胆汁酸，其中约95%可被重吸收形成肝肠循环。胆固 醇生成胆汁酸的过程需α-羟化酶催化，胆汁酸能反馈 性抑制此酶活性从而减少胆汁酸的合成。本类药物作 为阴离子交换树脂，口服后不被消化道吸收，在肠道 内与氯离子和胆汁酸进行离子交换，形成胆汁酸螯合 物，从而阻断胆汁酸的重吸收，间接降低血浆和肝脏 中胆固醇的含量，常用药物有考来烯胺和考来替泊。
【药理作用及机制】
1．调血脂作用 本药对肝脏有高度的选择性。口服后能剂量 依赖性地降低血浆TC 和LDL-C水平。大剂量时可降低血浆TG水 平和略升高 HDL-C水平, 但作用不如苯氧酸类。久用可促使动AS 斑块消退，减轻冠状动脉狭窄的程度。
作用机制是化学结构中开环羟基酸部分与HMG-CoA的化学结 构十分类似，因此，可于胆固醇合成的早期阶段，竞争性地抑制 HMG-CoA还原酶。HMG-CoA还原酶是合成胆固醇的限速酶，抑 制其活性可阻抑肝细胞合成胆固醇，使胆固醇含量减少。
Bile-acid-binding resins are not absorbed, and therefore have very few systemic side effects.Side effect include: nausea and vomiting, constipation,heartburn, abdominal pain and flatulence, and aggravation of hypertriglyceridaemia. They may interfere with the absorption of fat-soluble vitamins and certain drugs.
Basic anion exchange resins act by binding bile acids in the intestine, thus preventing their reabsorption and promoting hepatic conversion of cholesterol into bile acids.It increases hepatic LDL receptor activity, thus increasing the breakdown of LDL- cholesterol. Plasma LDL- cholesterol is therefore lowered.
are inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutary co-enzyme A(HMG CoA) reductase. These drugs reversibly inhibit the enzyme HMG CoA reductase, which catalyses the rate-limiting step in the synthesis of cholesterol .The decrease in cholesterol synthesis increases the number of LDL receptors,thus decreasing LDL levels.
阿伐他汀（atorvastatin）为新合成的最有效的他 汀类药。与大多数statins药不同，该药对纯合子家族 性高脂蛋白血症仍然有效。不良反应轻，最常见的是 胃肠道反应，与剂量无关。
Bile-acid-binding resins
Cholestyramine and colestipol have been shown to decrease the rate of mortality from coronary artery disease.
Cholestyramine is used in the primary prevention of coronary heart disease in men aged 35-59 years with primary hypercholesterolaemia. It also relieves pruritus associated with partial biliary obstruction and primary biliary cirrhosis.
Lipid regulators，通过调整血浆脂质或脂蛋白的 紊乱治疗高脂血症及产生抗AS作用。调血脂药按作 用机制不同可分为：①HMG-CoA还原酶抑制剂；② 影响胆固醇吸收和转化的药物；③影响脂蛋白合成、 转运及分解的药物。
HMG-CoA reductase inhibitors
· Lovastatin, pravastatin and simvastatin, fluvastatin, atorvastatin
第 27 章
Chapter 27
抗动脉粥样硬化药
Antiatherosclerotic drugs
大连医科大学 李淑媛
概述
HMG-CoA还原酶抑制剂
洛伐他汀
常 影响胆固醇吸收和转化的药物 考 来 烯 胺
用
吉非贝齐
药 影响脂蛋白合成、转运及分解的药物
物
普罗 布 考
其他调血脂药 多 烯 脂 肪 酸
烟酸
Side effect of Lovastatin and simvastatin include: nausea ; headache; constipation or diarrhea; rash or reversible myositis.
Lovastatin and simvastatin should not be given to people who are pregnant or breast-feeding, or who have liver disease or porphyria.
考 来 烯 胺（colestyramine）
Colestyramine（消胆胺、降脂树脂1号）为碱性阴离子交 换树脂，不溶于水，1960年被发现并成功地用于高脂蛋白血症 的治疗。
Colestyramine口服后，在肠道内不被吸收，以三甲苯甲 铵基发挥离子交换作用。与胆汁酸结合后，阻断胆汁酸的肝肠 循环，并增加其在肠道的排泄。因此，可解除胆汁酸对肝细胞 微粒体α-羟化酶的抑制，加速胆固醇转化为胆汁酸。同时，因 肠道吸收外源性胆固醇必须要有胆汁酸，故其与胆汁酸络合后， 也影响了外源性胆固醇的吸收。以上作用均可使血浆和肝脏中 胆固醇水平降低。
游离胆固醇（free cholesterol FC）
胆固醇酯（cholesterolester CE）
甘油三酯（triglyceride, TG）
磷酯（phospholipid ,PL）等
它们在血浆中分别与载脂蛋白结合形成血浆脂蛋 白，易于转运和代谢。
高脂血症（hyperlipemia）或 高脂蛋白血症（hyperlipoproteinemia）
Bile-acid-binding resins are especially useful when elevated cholesterol is due to high LDL concentration. They are also used in patients in whom type IIa and IIb hyperlipidaemia is not responding to diet or other control measures, and diarrhea.
2．对血管平滑肌的作用 Lovastatin能抑制血管平滑肌细胞的 增殖、迁移和减少胶原纤维的合成，为该类常用药物中作用较强 者。机制可能与其增强某些抑制性蛋白的表达、调节血管平滑肌 细胞内Ca2+含量等有关。
【体内过程】
口服后，30%被吸收并代谢为有活性的开环羟基 酸，2~4 h作用达高峰。血浆蛋白结合率为95%，主要 分布于肝脏，其次为肾、脾、睾丸、肾上腺等。83% 经胆汁排泄。t 1/2约3 h。
Ⅴ型：混合性高三酰甘油血症。 通常Ⅱ~Ⅳ型均能引起动脉粥样硬化。
AS的治疗 早期或轻症患者多采用饮食疗法，低 胆固醇和低动物脂肪食物，限制热量的摄入，并辅以 适当的体力劳动和体育锻炼；上述疗法无效或较重患 者可应用药物、介入疗法、外科手术或基因治疗等手 段。具有抗AS作用的药物统称为抗动脉粥样硬化药 （antiatherosclerotic drugs）。目前常用的主要是调 血脂药（lipid regulators）。
氟伐他汀（fluvastatin）其吲哚环模拟HMG-CoA 还原酶的底物，竞争性抑制该酶的活性，使胆固醇的 前体甲羟戊酸生成减少；而其甲羟戊酸内酯链则模拟 酶促反应产物甲羟戊酸，干扰后者合成胆固醇。不良 反应与pravastatin类似。但与环孢素、地高辛、华法 林、抗高血压药、H2受体阻断药及非甾体类抗炎药合 用比其他他汀类药安全。
Vitamin E
复习思考题
动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）主要表现为 受累动脉内膜脂质沉积，单核细胞和淋巴细胞浸润及 血管平滑肌细胞增生等，形成泡沫细胞、脂纹和纤维 斑块，引起血管壁硬化、管腔狭窄和血栓形成，从而 导致冠心病、脑血管病和周围血管病。
血脂是血浆中所含脂类的总称，包括：
【不良反】
一般剂量无严重不良反应。少数患者有胃肠道 反应、头痛或皮疹。约2%的患者有血清转氨酶升高， 在治疗后3~12个月增高显著，停药后可恢复正常， 故应长期监测肝功能，如转氨酶值高于正常3倍应停 药。极少数患者可发生肌痛并伴有肌酸磷酸激酶暂 时升高，多见于合用免疫抑制剂环孢素或降脂药烟 酸、吉非贝齐的患者，其中有些人可发生横纹肌溶 解并有肾衰竭，出现这种情况应立即停药。
Ⅰ型：原发性高乳糜微粒血症； Ⅱa型：家族性高脂蛋白血症，包括杂合子家族性高脂蛋 白血症和纯合子家族性高脂蛋白血症； Ⅱb型：家族性复合型高脂蛋白血症； Ⅲ型：家族性异常β-脂蛋白血症；
Ⅳ型：家族性高三酰甘油血症；
【临床应用】
本类药主要用于治疗原发性高胆固醇血症、杂 合子家族性高胆固醇血症和以胆固醇增高为主的混 合型高脂血症。也可用于治疗Ⅱb型、Ⅲ型、混合 型和继发性高脂蛋白血症。必要时可与胆汁酸螯合 剂合用以增强其降低胆固醇的效应。
对较严重的高三酰甘油血症和乳糜微粒症疗效 差。
对纯合子家族性高脂血症无效。
HMG-CoA还原酶抑制剂
3-羟-3-甲戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原 酶抑制剂亦称他汀类（statins）药物，1976年被Endo 等从霉菌的培养液中获得，是目前治疗高胆固醇血症 的新型药物。其中美伐他汀（mevastatin）和洛伐他 汀（lovastatin）是从真菌培养物中分离而来的。普伐 他汀（pravastatin）和辛伐他汀（simvastatin）为人 工半合成品。氟伐他汀（fluvastatin）和阿伐他汀 （atorvastatin）是新近人工合成品。除美伐他汀外此 类药物均广泛应用于临床。
活动性肝炎，肝功能不全者禁用。因使动物致 畸，孕妇和育龄妇女禁用。
其他同类药
普伐他汀（pravastatin）本身具有开环结构，因 此，起效快，长期治疗药效稳定。树脂类药物的吸附 反应可降低本药的生物利用度，故联合应用时，应间 隔一定时间。
辛伐他汀（simvastatin）为lovastatin的衍生物， 本身无活性，口服吸收后转化为β-羟基酸才具活性。 其降低TC和LDL-C 的作用比lovastatin强。
These drugs have been shown to reduce blood cholesterol in patient with type II hyperlipidaemia. HMG CoA reductase inhibitors reduce the risk of coronary artery disease.
Bile-acid-binding resins should not be given to patients with biliary obstruction.
影响胆固醇吸收和转化的药物
胆固醇在体内代谢的主要去路是在肝脏内转化为 胆汁酸，其中约95%可被重吸收形成肝肠循环。胆固 醇生成胆汁酸的过程需α-羟化酶催化，胆汁酸能反馈 性抑制此酶活性从而减少胆汁酸的合成。本类药物作 为阴离子交换树脂，口服后不被消化道吸收，在肠道 内与氯离子和胆汁酸进行离子交换，形成胆汁酸螯合 物，从而阻断胆汁酸的重吸收，间接降低血浆和肝脏 中胆固醇的含量，常用药物有考来烯胺和考来替泊。
【药理作用及机制】
1．调血脂作用 本药对肝脏有高度的选择性。口服后能剂量 依赖性地降低血浆TC 和LDL-C水平。大剂量时可降低血浆TG水 平和略升高 HDL-C水平, 但作用不如苯氧酸类。久用可促使动AS 斑块消退，减轻冠状动脉狭窄的程度。
作用机制是化学结构中开环羟基酸部分与HMG-CoA的化学结 构十分类似，因此，可于胆固醇合成的早期阶段，竞争性地抑制 HMG-CoA还原酶。HMG-CoA还原酶是合成胆固醇的限速酶，抑 制其活性可阻抑肝细胞合成胆固醇，使胆固醇含量减少。
Bile-acid-binding resins are not absorbed, and therefore have very few systemic side effects.Side effect include: nausea and vomiting, constipation,heartburn, abdominal pain and flatulence, and aggravation of hypertriglyceridaemia. They may interfere with the absorption of fat-soluble vitamins and certain drugs.
Basic anion exchange resins act by binding bile acids in the intestine, thus preventing their reabsorption and promoting hepatic conversion of cholesterol into bile acids.It increases hepatic LDL receptor activity, thus increasing the breakdown of LDL- cholesterol. Plasma LDL- cholesterol is therefore lowered.
are inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutary co-enzyme A(HMG CoA) reductase. These drugs reversibly inhibit the enzyme HMG CoA reductase, which catalyses the rate-limiting step in the synthesis of cholesterol .The decrease in cholesterol synthesis increases the number of LDL receptors,thus decreasing LDL levels.
阿伐他汀（atorvastatin）为新合成的最有效的他 汀类药。与大多数statins药不同，该药对纯合子家族 性高脂蛋白血症仍然有效。不良反应轻，最常见的是 胃肠道反应，与剂量无关。
Bile-acid-binding resins
Cholestyramine and colestipol have been shown to decrease the rate of mortality from coronary artery disease.
Cholestyramine is used in the primary prevention of coronary heart disease in men aged 35-59 years with primary hypercholesterolaemia. It also relieves pruritus associated with partial biliary obstruction and primary biliary cirrhosis.
Lipid regulators，通过调整血浆脂质或脂蛋白的 紊乱治疗高脂血症及产生抗AS作用。调血脂药按作 用机制不同可分为：①HMG-CoA还原酶抑制剂；② 影响胆固醇吸收和转化的药物；③影响脂蛋白合成、 转运及分解的药物。
HMG-CoA reductase inhibitors
· Lovastatin, pravastatin and simvastatin, fluvastatin, atorvastatin
第 27 章
Chapter 27
抗动脉粥样硬化药
Antiatherosclerotic drugs
大连医科大学 李淑媛
概述
HMG-CoA还原酶抑制剂
洛伐他汀
常 影响胆固醇吸收和转化的药物 考 来 烯 胺
用
吉非贝齐
药 影响脂蛋白合成、转运及分解的药物
物
普罗 布 考
其他调血脂药 多 烯 脂 肪 酸
烟酸
Side effect of Lovastatin and simvastatin include: nausea ; headache; constipation or diarrhea; rash or reversible myositis.
Lovastatin and simvastatin should not be given to people who are pregnant or breast-feeding, or who have liver disease or porphyria.
考 来 烯 胺（colestyramine）
Colestyramine（消胆胺、降脂树脂1号）为碱性阴离子交 换树脂，不溶于水，1960年被发现并成功地用于高脂蛋白血症 的治疗。
Colestyramine口服后，在肠道内不被吸收，以三甲苯甲 铵基发挥离子交换作用。与胆汁酸结合后，阻断胆汁酸的肝肠 循环，并增加其在肠道的排泄。因此，可解除胆汁酸对肝细胞 微粒体α-羟化酶的抑制，加速胆固醇转化为胆汁酸。同时，因 肠道吸收外源性胆固醇必须要有胆汁酸，故其与胆汁酸络合后， 也影响了外源性胆固醇的吸收。以上作用均可使血浆和肝脏中 胆固醇水平降低。
游离胆固醇（free cholesterol FC）
胆固醇酯（cholesterolester CE）
甘油三酯（triglyceride, TG）
磷酯（phospholipid ,PL）等
它们在血浆中分别与载脂蛋白结合形成血浆脂蛋 白，易于转运和代谢。
高脂血症（hyperlipemia）或 高脂蛋白血症（hyperlipoproteinemia）
Bile-acid-binding resins are especially useful when elevated cholesterol is due to high LDL concentration. They are also used in patients in whom type IIa and IIb hyperlipidaemia is not responding to diet or other control measures, and diarrhea.
2．对血管平滑肌的作用 Lovastatin能抑制血管平滑肌细胞的 增殖、迁移和减少胶原纤维的合成，为该类常用药物中作用较强 者。机制可能与其增强某些抑制性蛋白的表达、调节血管平滑肌 细胞内Ca2+含量等有关。
【体内过程】
口服后，30%被吸收并代谢为有活性的开环羟基 酸，2~4 h作用达高峰。血浆蛋白结合率为95%，主要 分布于肝脏，其次为肾、脾、睾丸、肾上腺等。83% 经胆汁排泄。t 1/2约3 h。
Ⅴ型：混合性高三酰甘油血症。 通常Ⅱ~Ⅳ型均能引起动脉粥样硬化。
AS的治疗 早期或轻症患者多采用饮食疗法，低 胆固醇和低动物脂肪食物，限制热量的摄入，并辅以 适当的体力劳动和体育锻炼；上述疗法无效或较重患 者可应用药物、介入疗法、外科手术或基因治疗等手 段。具有抗AS作用的药物统称为抗动脉粥样硬化药 （antiatherosclerotic drugs）。目前常用的主要是调 血脂药（lipid regulators）。
氟伐他汀（fluvastatin）其吲哚环模拟HMG-CoA 还原酶的底物，竞争性抑制该酶的活性，使胆固醇的 前体甲羟戊酸生成减少；而其甲羟戊酸内酯链则模拟 酶促反应产物甲羟戊酸，干扰后者合成胆固醇。不良 反应与pravastatin类似。但与环孢素、地高辛、华法 林、抗高血压药、H2受体阻断药及非甾体类抗炎药合 用比其他他汀类药安全。
Vitamin E
复习思考题
动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）主要表现为 受累动脉内膜脂质沉积，单核细胞和淋巴细胞浸润及 血管平滑肌细胞增生等，形成泡沫细胞、脂纹和纤维 斑块，引起血管壁硬化、管腔狭窄和血栓形成，从而 导致冠心病、脑血管病和周围血管病。
血脂是血浆中所含脂类的总称，包括：
【不良反】
一般剂量无严重不良反应。少数患者有胃肠道 反应、头痛或皮疹。约2%的患者有血清转氨酶升高， 在治疗后3~12个月增高显著，停药后可恢复正常， 故应长期监测肝功能，如转氨酶值高于正常3倍应停 药。极少数患者可发生肌痛并伴有肌酸磷酸激酶暂 时升高，多见于合用免疫抑制剂环孢素或降脂药烟 酸、吉非贝齐的患者，其中有些人可发生横纹肌溶 解并有肾衰竭，出现这种情况应立即停药。