合成原料药生产过程及控制

合成原料药生产过程及控制

1. 合成原料药的生产特点

1.1品种多，更新快；

1.2生产工艺复杂。化学合成药物一般由化学结构比较简单的化工原料经过一系

列化学合成和物理处理过程制得（习称全合成）或由已知具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得（习称半合成），一般要经过较多的合成步骤。对于原料药生产，GMP主要是适用于生产中影响成品质量的个关键工艺，主要指精制、烘干、包装等工序

1.3需要原辅材料繁多；

1.4产量一般不太大；

1.5产品质量要求严格；

1.6基本采用间歇生产方式；

1.7其原辅材料和中间体不少是易燃、易爆、有毒性的；

1.8三废较多。

理想的药物合成工艺：

①化学合成途径简易；

②原辅材料易得；

③中间体容易以较纯形式分离出来，质量合乎要求的标准，最好是多步反应连续操作；

④可在易于控制的条件下进行制备，如安全，无毒；

⑤设备条件要求不苛刻；

⑥三废少并且易于治理；

⑦操作简便。经分离。纯化易达到药用标准；

⑧收率最佳、成本最低、经济效益最好。

2.合成原料药生产的关键控制点

合成原料药生产每步合成步骤一般包括反应和后处理两部分。

2.1 反应的关键控制点

2.1.1 反应物浓度

⏹反应物浓度增加，一般反应速率增加。

⏹反应物浓度太高时，粘度一般会增大，导致搅拌困难，传质效果

不好而导致反应速度降低。同时存在操作困难，反应不易控制的

问题。

⏹一般会选择一个适中的反应物浓度，使得有一个较好的反应速度、

可操作性及可控性。

2.1.2 物料配比

⏹有机反应一般都是可逆反应，所以投料一般不是按反应方程系数比来

投料。

⏹一般会选择使一种较便宜的原料过量，来提高较贵原料的转化率。

⏹不同的物料配比可能导致生成不同的产物，特别是一种原料可以与不

同倍数的另一种原料发生反应的情况。

2.1.3 投料顺序

⏹不同的投料顺序可能造成不同的反应情况，比如在多种原料能够相互

反应的时候，不同的投料顺序会造成不同的反应产物。

⏹在比较剧烈的反应中，有时会选择将一种原料滴加到另一种原料中，

投料顺序的不同将导致反应时不同的物料配比，而生成不同的产物。

2.1.4 溶剂的选择

⏹选用不同的溶剂，反应速度可能不同；

⏹选用不同的溶剂，反应产物可能不同；

⏹选用不同的溶剂，收率可能不同；

⏹选用不同的溶剂，后处理过程可能不同。

2.1.5 反应温度

⏹升高温度，反应速度加快。

⏹升高温度，副反应增多。因为在高能量下，更多的反应可以发生。

⏹温度对有些催化剂的催化能力有较大的影响。

2.1.6 pH值

⏹不同的pH值，反应速度可能不同，特别是有酶参加的反应。有时pH

的差错可能导致反应的不能进行。

⏹不同的pH值，可能导致物料溶解度的差别，在后处理中造成收率的差

别。

⏹不同的pH值，有时会导致反应情况的不同，比如对酸碱性比较敏感的

物料的分解。

2.1.7 反应压力

对于有气体参与的化学反应，其他条件不变时（除体积），增大压强，即体积减小，反应物浓度增大，反应速率加快；反之则减小。若体积不变，加压（加入不参加此化学反应的气体）反应速率就不变。

因为浓度不变，单位体积内活化分子数就不变。但在体积不变的情况下，加入反应物，同样是加压，增加反应物浓度，速率也会增加。

2.1.8 催化剂

⏹催化剂有正催化剂和负催化剂两种，正催化剂加快反应速度，负催化

剂减慢反应速度。

⏹毒化剂的存在导致催化剂催化能力急剧降低，某些微量元素的存在就

可能导致催化剂的中毒。

⏹助催化剂的存在可使催化剂催化能力提高。

⏹催化剂的量不能太多也不能太少，太多太少都可能不利于反应的进行。

⏹催化剂一般由最适的催化温度，此时催化剂的催化能力最强。

⏹酶催化剂一般有最适的催化pH值。

2.1.9 搅拌

⏹搅拌需要达到要求的传质和传热效果。

⏹传热效果差，导致局部热量积累，可能发生副反应和安全问题。

⏹不同的物料粘度和传质效果需要选用不同的搅拌型式。

⏹对于非均相反应，一般要求较好的搅拌效果，比如气液反应，不互溶

液液反应，参与反应的两种固体在溶剂中溶剂度都较低的固液反应。

2.1.10 反应时间和反应终点控制

⏹反应时间短，生产周期就短，可以提高产量。

⏹在有副反应的反应中，反应时间短，相应的副反应发生相对较少。

⏹反应是否完成需要通过薄层检测、液相检测等手段来判断。反应不完

全，收率低，在产品中残留的原料多，可能导致杂质含量不合格。

2.1.11 原料和中间体的质量控制

⏹原料中较多的杂质含量可能导致较多的副反应，产品中较多的杂质残

留。

⏹原料的物理性质不同，可能导致不同的反应速度。比如固体的粒度越

小，反应速度相对越快，特别在固体在溶剂中溶解度很小的非均相反

应中，表现比较明显。

⏹中间体作为下一步反应的原料，控制其质量有利于下一步的反应。

2.1.12 能量

光照、超声波、电磁波等能量的存在也会对反应造成影响，可能加快反应速度，可能增加副反应等。

2.1.13 传热和传质

⏹热量转移不及时，可能导致一些反应的过于剧烈，或者超出温度范围。

⏹传质效果好有利于反应的进行。

2.2 后处理单元操作

反应完成后，一般要经过一定的后处理过程，才能得到较纯的目的产物。后处理方法的差别可能造成产品收率，纯度，操作方便性的很大差别。

常见的操作有蒸馏、萃取、结晶、柱分离、过滤、膜分离、干燥等。

2.2.1 蒸馏

⏹将液体加热至沸腾，使液体变为蒸气，然后使蒸气冷却再凝结为

液体，这两个过程的联合操作称为蒸馏。

⏹蒸馏可将易挥发和不易挥发的物质分离开来，也可将沸点不同的

液体混合物分离开来。但液体混合物各组分的沸点必须相差很大

（至少30℃以上）才能得到较好的分离效果。

⏹对温度比较敏感的物料一般采用减压蒸馏。

2.2.2 萃取

⏹萃取是利用系统中组分在溶剂中有不同的溶解度来分离混合物

的单元操作。

⏹利用化合物在两种互不相溶（或微溶）的溶剂中溶解度或分配系

数的不同，使化合物从一种溶剂内转移到另外一种溶剂中。经过

反复多次萃取，将绝大部分的化合物提取出来。

⏹多次萃取效果较一次大量萃取效果好。

2.2.3 结晶

⏹晶体在溶液中形成的过程称为结晶。结晶的方法有蒸发法、冷却

法、加入低溶解度溶剂法、盐析法、反应结晶法。

⏹在结晶过程中，搅拌速度对晶体大小有影响，搅拌速度快晶体较小；

晶体太小时可采用静置结晶法增大晶体粒度。

⏹蒸发法蒸发太快、冷却法冷却太快、加入低溶解度溶剂法加入溶剂

太快都不利于生成较好的晶体。

⏹冷却结晶法选择溶剂需选择溶解能力随温度升高而增大的溶剂，同时

在低温时对杂质有一定的溶解能力。

2.2.4 过滤

⏹过滤是利用物质的溶解性差异，将液体和不溶于液体的固体分离

开来的一种方法。

⏹过滤得到产品时需进行洗涤，并尽量滤干，洗涤不充分会导致母液中

的杂质随溶剂留在产品中，导致杂质含量较高。