调节心肌能量代谢治疗缺血性心脏病研究进展

调节心肌能量代谢治疗缺血性心脏病研究进展

300020　天津　解放军272医院　张全贵

心肌能量代谢改变是发生心肌缺血的重要因素,因此,研究心肌能量代谢途径,并进行有效的调节,或通过药物改善心肌代谢状况,是治疗缺血性心脏病的有效方法。近年来,该领域的研究取得了长足的进步。为使同行尽快了解和掌握这方面的研究成果,作者就心肌缺血时能量代谢的调节途径及主要调节药物综述如下。

1　心肌缺血时能量代谢的调节途径

111　心肌缺血时的能量代谢[1,2]　在心肌缺血、缺氧情况下,线粒体氧化代谢下降,葡萄糖和脂肪酸氧化增加,糖酵解成为产生A TP的主要来源。随着心肌缺血、缺氧逐渐加重,葡萄糖供应也随之下降或中断,细胞内糖原贮存显著消耗。当糖酵解大量增加时,A TP可在无氧状态下水解,致细胞液内产生过多氢离子。由于糖酵解与葡萄糖氧化不偶联,造成缺血心肌有大量氢离子堆积,引起细胞内酸中毒而导致心脏效率降低。同时,脂肪酸氧化迅速下降或停止,循环中脂肪酸浓度增加。高浓度脂肪酸一方面抑制心功能,导致心律失常,增加缺血性损伤;另一方面抑制丙酮酸脱氢酶(PDH),影响葡萄糖和乳酸氧化,加重酸中毒。

112　心肌缺血时能量代谢治疗的适应证[4]　包括3类综合征:Ⅰ类:(1)急性冠状动脉梗死紧急再灌注;(2)心脏手术前后。Ⅱ类:急性冠状动脉梗死后未再灌注。Ⅲ类:(1)心源性休克或其他原因低血压引起的心脏灌注降低;(2)经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)期间;(3)不稳定性心绞痛,由多支冠状动脉或主干冠状动脉病变所致;(4)左心室肥厚伴心肌缺血;(5)缺血性心脏病,需氧增加,冠状动脉供氧有限所致;(6)缺血性心肌病伴有充血性心力衰竭[5]。以上3种类型综合征中,Ⅰ类已证实调节能量代谢治疗有益,Ⅱ类可能有益,Ⅲ类未证实有益,但临床应用有潜力。

113　心肌缺血时调节能量代谢的方法　心脏的主要产能物质是葡萄糖和游离脂肪酸(FFA)。用于调节心肌能量代谢的方法包括刺激葡萄糖代谢和抑制脂肪酸代谢[3,4](附表)。

附表　调节心肌能量代谢的方法及作用机制

药物治疗方案作　用　机　制

(1)增加心脏葡萄糖

供应

葡萄糖2胰岛素2

钾(GIK)

促进葡萄糖摄取和糖原合成

(2)降低心脏脂肪酸

供应

葡萄糖2胰岛素2

钾(GIK)

烟酸

β阻滞剂

抑制脂肪细胞释放脂肪酸,促进脂

肪细胞贮备脂肪酸

抑制脂肪细胞释放脂肪酸和肝脏

分泌VLDL(极低密度脂蛋白)

抑制脂肪细胞释放脂肪酸

(3)增加葡萄糖氧化

二氯乙酰

L2肉碱/丙酰L2

肉碱

抑制脂肪酸氧化

　曲美他嗪

　Ranolazine

　Etomoxir

　Oxfenicine

增加丙酮酸脱氢酶活性

降低线粒体乙酰辅酶A

抑制β氧化

抑制β氧化

抑制CPT1(肉毒碱棕榈酰基转移

酶)

抑制CPT1

114　心肌缺血时脂肪酸转变为葡萄糖的机制　大多数影响代谢物质的方法,是将缺血心肌代谢物质的利用从脂肪酸转变为葡萄糖。其机制[]3包括以下8点:(1)每摩尔氧耗葡萄糖产生的A TP摩尔数比脂肪酸高12%;(2)抑制脂肪酸作用:降低循环脂肪酸水平及心肌脂肪酸摄取;增加α葡萄糖磷酸,使细胞内脂肪酸脂化增加;(3)增加A TP合成率:增加磷酸肌酸及A TP浓度,减慢无机磷和A TP增加速率,增加能量生成;(4)增加心肌糖原合成;(5)改善Na+及Ca2+离子平衡;(6)提高对细胞内Ca2+增加的耐受性;(7)补充三羧酸循环中间产物;(8)增加在再灌注期间葡萄糖氧化,减少脂肪酸氧化。

2　心肌能量代谢调节的主要药物

211　刺激葡萄糖代谢的药物

21111　增加心脏葡萄糖供应[2,4]　治疗缺血性心脏病使用的GI K主方为Rackley方案,它包括30%葡萄糖溶液(300g/L),胰岛素(50U/L)和氯化钾

(80mmol/L),静滴115ml/(kg・h),或1例70kg体重的患者约215L/d。GI K的作用可能与几个代谢机制有关,其中最重要的作用是促进葡萄糖摄取和糖原合成。GI K可刺激糖酵解,持续有效地清除糖酵解最终产物乳酸,改善缺血和再灌注时收缩与舒张功能,减轻超微结构损害,增加高能磷酸水平。胰岛素增加心肌摄取葡萄糖,促进糖原贮存,用作糖酵解的葡萄糖来源,从而增加A TP供应。

21112　增加心脏葡萄糖氧化[2]　二氯乙酰对PDH 激酶具有抑制作用。通过此作用,二氯乙酰可预防PDH复合物失活2磷酸化。研究表明,给离体心脏灌注二氯乙酰能降低非开胸犬的MVO(最大静脉氧化),减轻阻断冠脉的缺血负荷。大鼠离体跳动心脏经二氯乙酰处理后,随着缺血心脏的再灌注,可使葡萄糖氧化增加,软脂酸下降,心功能恢复。果糖1,62二磷酸钠作用于细胞膜,能刺激磷酸果糖激酶和丙酮激酶活性,增加细胞内A TP和磷酸肌酸浓度,促进钾离子内流,有益于缺血缺氧状态下细胞能量代谢和葡萄糖利用,改善心肌缺血。

212　抑制脂肪酸代谢的药物

21211　抑制脂肪酸氧化[35]　曲美他嗪是一种独特的抗心肌缺血药物,其特点是能改善心肌能量代谢,且不影响血流动力学和心肌氧耗,其主要作用:(1)显著刺激葡萄糖氧化,改善糖酵解和葡萄糖氧化偶联,减少氢离子产生,并降低缺血时细胞内酸中毒和钠、钙聚积;(2)抑制脂肪酸氧化,抑制缺氧细胞的氧化磷酸化,并将脂肪酸转变为葡萄糖的代谢氧化[6],减轻由氧自由基造成的细胞溶解和膜损伤;

(3)保护心肌代谢,减轻缺血区心肌内的多核细胞浸润,缩小兔实验性心肌梗死面积和大鼠模型再灌注损伤,改善心功能[79]。

21212　降低心脏脂肪酸供应[3]　GI K治疗缺血性心脏病的另一益处可能与降低FFA水平有关,这是因为GI K有以下作用:(1)胰岛素抑制脂肪细胞动员FFA;(2)高浓度葡萄糖和胰岛素抑制血浆FFA 水平,抑制心肌对脂肪酸的摄取。动物实验和临床研究表明,烟酸降低脂肪酸供应可能通过以下作用;

(1)减少脂肪细胞释放FFA;(2)抑制肝脏分泌极低密度脂蛋白(VLDL);(3)有效、长期降低血脂水平;

(4)增加葡萄糖摄入,使心肌葡萄糖氧化速率上升;

(5)降低脂肪酸氧化和保护心脏作用。心肌急性缺血时,儿茶酚胺可介导脂肪细胞释放FFA,β阻滞剂能有效阻碍这一过程,此作用可能有益于改善心肌缺血。

参　考　文　献

1Jackson G1Clinic significane of metabolic approch to coronary heart disease1Eur Heart J Supplements,1999,(1):29

2Lopaschuk G D1Energy substrate myocardial metabilism:a new ap2 proch to treat ischemic heart disease1Eur Heart J,1999,(suppl1): 22

3Apstein CS1Metabolic approch to treat ischemic heart diaease1Eur Heart J,1999,1(suppl0):1

4Lopaschus G D1Fatty acid glucose metabolism:a target for interven2 tion1in:Hearse DJ,ed1Metabolic Approaches to Ischemic Heart Dis2 ease and its Magement1London:Science Press,1998144

5Cargnoni A,Pasini E,Ceconi C et al1Mechanisms of cellular protec2 tive effect of metabolic drugs1Eur Heart J,1999,(suppl0):40

6Lopas Chuk G D,K ozak R1Trimetazidine inhibits fatty acid oxidation in the heart1J Mol Cell Cardiol,1998,31:A122

7Steg PG,Laperche T,K arilla2cohen D1The value of trimetazidine as adjunctive therapy to primary PTCA for acute myocardial infarc2 tion1Eur Heart J,1999,(suppl1):20

8Chierchie SL,Eragasso G1Protective effects of trimetazidine on is2 chemic cardiac dysfunction1Eur Heart J,1999,(suppl1):25

9Lu C,Browski P,Fragasso G et al1Effects of trimetazidine on is2 chemic left ventricular dysfunnction in patients with coronary artery disease1Am J Cardiol,1998,82:898

(编校:程国洲　收稿:2000-06-15)

纳米技术在医学上的应用前景

710003　陕西西安　陕西省妇幼保健医院　秦翠云　慕利梅①　张　迎①　李开荣①

纳米是十亿分之一米。纳米技术是在011100 nm空间尺度内,研究原子、分子的运动规律和特性,操纵原子和分子对材料进行加工,制造特定功能产品的高新技术。纳米技术领域包括:纳米电子

①陕西西安第四军医大学