调节心肌能量代谢治疗缺血性心脏病研究进展
心肌能量代谢治疗进展曲美他嗪的临床应用
万爽力作用机理
通过抑制3-酮酰辅酶A硫解酶（3KAT）活性，部分抑制游离脂肪酸氧化，减少了NADH2的生成，减低了NADH2对丙酮酸脱氢酶的抑制，丙酮酸脱氢酶活性增加，促进葡萄糖氧化,使心脏代谢转向高效的葡萄糖氧化，利用有限的氧产生更多ATP,这一能量底物改变使心脏ATP生产效率增加
Banani El , et al. Cardiovasc Res. 2000;47:637-639.
CABG
Febiani et al 1992 Vedrinne et al 1996 Tunerir et al 1999 Iskesen et al 2006
糖尿病合并冠心病
Szwed et al (TRIMPOL I)1999 Fragasso et al 2003 Rosano et al 2003 Padial et al 2005
临床应用-1 万爽力治疗稳定性心绞痛
PCI+优化药物治疗 心绞痛控制不理想 COURAGE研究：n=2287，稳定性冠心病患者，随机接受PCI+最佳药物治疗或单用最佳药物治疗，随访4.6年 SYNTAX研究：n=1800，三支病变或左主干病变患者，在标准药物治疗基础上随机予PCI或CABG治疗
左心功能不全
Lu et al 1998 Belardinelli et al 2001 Vitale 2004 朱文玲等2005 Fragasso et al 2006
PTCA
Kober et al 1993 Birand et al 1997 Steg et al 2001 Polonski et al 2002
老年冠心病
Rosano et al 2003 Kolbel et al (TIGER) 2003 Vitale et al 2004
曲美他嗪在缺血性心脏病中的应用研究进展
目前 ． 管药 物及 器械 疗 法 的应用 日益 广泛 ， 缺血 尽 但 性心脏病 的发病率 与病死 率仍相 当高 。药物治 疗 ， 了常 除 规 的二级 预防外 ， 化心肌 能量代谢 途径 成为新 的干 预手 优
氧化 ， 它们 的产 能 与耗 氧 比 （ ／ 比值 ） 别 是 ３和 ２ 但 ＰＯ 分 ，
是 葡 萄 糖 在 生 成 乙 酰 辅 酶 Ａ 的过 程 中 ， 次 均 通 过 烟 酰 胺 两
腺 嘌 呤二核苷 酸呼 吸链 氧化 …。由此 可见 ， 消耗 等量 氧 在
气的情况下 ， 脂肪酸代谢 途径 比葡 萄糖途径 产生较 少 的三
磷 酸腺苷 。因此 ， 善 缺血性 心脏病 患者 的心肌 能量代谢 改
扎前 降支建 立 的小 鼠心肌梗 死模 型 ，发现 Ｔ Ｚ通过 显著 Ｍ 升 高缺 氧诱 导 因子 １ （ Ｉ．ｏ）ｓｒｉｉ（ 于 凋亡抑 制 一 Ｈ Ｆ １ 、ｕｖｖ 属 ｔ ｎ
蛋 白 家 族 ， 有 抑 制 细 胞 凋 亡 ， 控 细 胞 周 期 的 作 用 ） 磷 具 调 、 酸 化 Ａ ｔ（ Ａ ｔ 、 ｃ一 ｋ ｐ ｋ） Ｂ ｌ２蛋 白 的 水 平 和 Ｂ１２基 因 的 表 达 ， ｃ．
氧量 比值）恢 复正常的糖 酵解 和葡萄糖氧化偶联［。 ， ２ 本文 主 ］ 要 对近 年来有关 Ｔ Ｚ在 缺血性 心 肌病 中的应 用研 究作 一 Ｍ
综述。 １ 动 物 实 验
另 外 。 ａｌｎ 等 对 ｌ 已 麻 醉 猪 的 短 期 缺 血 （ 断 Ｖ ｉａｔ ｌ ６只 阻
前降支 血流 １ｍ ｎ 模 型开展 的双盲试验 发现 ，ＭＺ可 以提 ｉ） Ｔ 高心室颤 动的 阈值 ， 降低血 中丙二醛 （ Ａ） ＭＤ 的水 平和缺 血
曲美他嗪治疗缺血性心肌病心力衰竭对患者BNP水平及心功能指标的影响
曲美他嗪治疗缺血性心肌病心力衰竭对患者BNP 水平及心功能指标的影响熊子武（高州市人民医院，广东高州525200）【摘要】目的探讨缺血性心肌病心力衰竭应用曲美他嗪治疗对心功能指标及脑利钠肽（BNP ）水平的影响。
方法收集2018年9月—2020年5月高州市人民医院收治的92例缺血性心肌病心力衰竭患者作为研究对象，依据奇偶数法分成2组，对照组46例患者予以常规疗法，研究组46例患者在对照组基础上加用曲美他嗪。
比较2组临床治疗效果、血浆BNP 水平、心功能变化。
结果研究组治疗总有效率高于对照组（P <0.05）；与治疗前相比，2组治疗后LVEF 增高，LVEDd 、LVESd 、BNP 降低，且研究组的变化幅度大于对照组，差异具有统计学意义（P <0.05）。
结论对缺血性心肌病心力衰竭患者采用曲美他嗪治疗，可显著改善心功能，提高临床疗效，值得推广。
【关键词】缺血性心肌病心力衰竭曲美他嗪心功能BNP中图分类号：R4文献标识码：A文章编号：1672-1721（2021）13-1832-03DOI ：10.19435/j.1672-1721.2021.13.025缺血性心肌病（ICM ）主要指的是心肌长期处于缺血状态，出现弥散性或局限性纤维化改变，心脏收缩和（或）舒张功能受到严重损伤，心脏出现僵硬或扩大、充血性心力衰竭、心律失常等表现，最终形成的临床综合征。
该病发展至一定阶段后会出现心力衰竭，早期呈现缓慢发展的特点，但心力衰竭会加快病情进展，极大地降低患者生活质量，危及生命安全[1]。
治疗缺血性心肌病心力衰竭的关键在于改善冠脉供血，提高心功能。
传统的强心、血管扩张、抗凝等治疗，整体效果有限，并不能显著改善心功能，所以无法有效降低病死率。
曲美他嗪是新型抗心肌缺血药物，其可对心肌能量代谢进行有效改善，并对心脏功能恢复起到促进作用，为临床治疗缺血性心肌病提供了良好的选择。
本文收集92例缺血性心肌病心力衰竭患者作为研究对象，分析曲美他嗪的应用效果，报告如下。
心肌线粒体能量代谢在心血管疾病中的研究进展
㊃综述㊃心肌线粒体能量代谢在心血管疾病中的研究进展孙侠㊀赵倩茹㊀袁伟212000镇江,江苏大学附属医院心内科通信作者:袁伟,电子信箱:yuanwei1@DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2022.01.017㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀目前心血管疾病已成为全球人类死亡的主要原因之一,线粒体作为三大营养物质经三羧酸循环产生ATP的主要场所,在心血管疾病的发生㊁进展过程中起着巨大影响作用㊂本文从心肌线粒体的能量代谢功能㊁相关调控途径㊁与心血管疾病的关系以及治疗药物方面入手,在心肌线粒体代谢方面为治疗心血管疾病提供思路与方向㊂ʌ关键词ɔ㊀线粒体;㊀能量代谢;㊀活性氧;㊀心血管疾病基金项目:江苏省333工程人才基金(BRA2020395);江苏省六大高峰人才项目(WNS-045);江苏省青年医学人才项目(QNRC2016843);镇江市心血管病医学研究中心项目(2018008)Advancement of myocardial mitochondrial energy metabolism in cardiovascular diseases㊀Sun Xia,Zhao Qianru,Yuan WeiDepartment of Cardiology,Affiliated Hospital of Jiangsu University,Zhenjiang212000,ChinaCorresponding author:Yuan Wei,Email:yuanwei1@ʌAbstractɔ㊀At present,cardiovascular disease has become one of the main causes of human death inthe world.As the main place where the three major nutrients produce ATP through the tricarboxylic acidcycle,mitochondria plays a crucial role in the occurrence and progression of cardiovascular disease.Thisarticle starts with the energy metabolism function of myocardial mitochondria,related regulation pathways,the relationship with cardiovascular diseases and therapeutic drugs,and provides ideas and directions for the treatment of cardiovascular diseases in the aspect of myocardial mitochondrial metabolism.ʌKey wordsɔ㊀Mitochondria;㊀Energy metabolism;㊀Reactive oxygen species;㊀Cardiovascular diseasesFund program:Jiangsu Province333Engineering Talent Fund(BRA2020395);Jiangsu Province SixPeak Talent Project(WNS-045);Jiangsu Province Young Medical Talent Project(QNRC2016843); Zhenjiang City Cardiovascular Medicine Research Central Project(2018008)㊀㊀随着人口老龄化和工作㊁生活方式改变,心血管疾病的发病率及患病率均呈逐年增长趋势㊂心脏每天消耗大量ATP来维持基本的能量代谢和泵血功能,大部分ATP需求(>95%)由线粒体的氧化磷酸化提供㊂正常心肌发生损伤可能导致心肌细胞线粒体对能量底物代谢的可用性㊁需求㊁效率发生变化㊂有研究表明,心肌线粒体功能障碍可导致心肌病,长期的线粒体内稳态失衡会导致心力衰竭[1],维持心脏组织构造更新和内环境稳态的基础是心肌能量代谢稳定㊂由此可见心肌线粒体是细胞发挥功用不可或缺的调节因子,其代谢功能的改善和稳定在心血管疾病治疗中具有重要临床意义㊂心血管疾病的发生㊁进展过程涉及众多机制,本文就心肌线粒体能量代谢与心血管疾病的关系㊁治疗等进行综述㊂1㊀线粒体的生物功能线粒体是一种双层膜结构的细胞器,由线粒体外膜㊁膜间隙㊁内膜和基质四部分组成线粒体的功能区㊂三大营养物质在机体内进行有氧氧化㊁脂肪酸β氧化以及三羧酸循环等途径产生能量,由于催化三羧酸循环所需的酶主要分布在线粒体内膜㊁基质和外膜上,所以线粒体是经三羧酸循环途径产生ATP的主要场所㊂心脏作为人体血流动力来源,线粒体需要不断合成ATP供应心肌细胞以维持正常的泵血功能和收缩功能㊂线粒体占据心肌细胞体积的30%,在正常心肌细胞中ATP需求约60%~70%的能量源于线粒体脂肪酸氧化,约20%源于糖酵解及糖的有氧氧化,10%来自酮体㊁氨基酸㊁乳酸等代谢[2],心肌能量的供应离不开线粒体的正常功能㊂2㊀线粒体能量代谢的调控途径调控心肌细胞线粒体能量代谢的途径包括:变构控制㊁转录控制和翻译后修饰控制㊂心脏中脂肪酸㊁碳水化合物㊁酮体和氨基酸的代谢高度依赖辅酶A及其衍生物,乙酰辅酶A和辅酶A的变构起关键作用㊂其余包括NADH/NAD+和FADH2/FAD2+的变构㊁丙酮酸脱氢酶(pyruvatedehydrogenase,PDH)/丙酮酸脱氢酶磷酸酶(PDH phosphatase,PDHP)的变构㊂过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators-activated receptors,PPARs)㊁PPAR-γ共同激活因子1α(PPAR-γcoactivator1α,PCG-1α)㊁雌激素相关受体(estrogen related receptor,ERR),包括ERR-α㊁EER-β和ERR-γ,缺氧诱导因子1α(hypoxia induced factor1α, HIF-1α)均在转录水平参与心肌能量代谢控制㊂翻译后修饰包含磷酸化㊁琥珀酰化㊁乙酰化㊁戊二酰化和丙二酰等,通过对线粒体酶添加或删除某些碳或非碳基团来改变酶活性,从而调节生理和病理状况下心肌细胞代谢[3]㊂3㊀心肌线粒体能量代谢异常与心血管疾病3.1㊀心肌肥厚心脏对各种疾病,如高血压㊁冠状动脉粥样硬化性心脏病㊁瓣膜性心脏病㊁心律失常等发生适应性改变是病理性心肌肥厚发生的基础㊂心肌细胞体积变大,肌小节发生重构[2]㊂线粒体能量代谢是心肌肥厚众多机制之一,呼吸链功能失调不仅会造成NAD+/NADH的变构变化,导致ATP 产量降低和氧化还原失衡,还会导致细胞内Ca2+水平升高和活性氧(reactive oxygen species,ROS)生成增加㊂有研究报道,ROS的生成会促进心肌肥厚的发生[4],过量的ROS会使线粒体DNA和线粒体蛋白受损,影响线粒体DNA结构与功能,而线粒体功能发生障碍又会增加ROS生成,形成恶性循环㊂病理性心肌肥大还会影响底物利用率,心肌组织经历能量重新编程,偏向葡萄糖代谢,同时减少脂肪酸氧化㊂有研究报道,心肌肥大过程中肉碱-棕榈酰转移酶-1(carnitine palmitoyltransferase,CPT-1)的抑制可能会减少长链脂肪酸在线粒体的摄取和氧化[5-6],亦有研究报道线粒体Ca2+超负荷和氧化应激引起线粒体通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore,MPTP)的开放[6],进而影响心肌收缩功能和ATP生成㊂3.2㊀急性心肌梗死急性心肌梗死的再灌注治疗会引起缺血-再灌注损伤等不良反应㊂线粒体在缺血-再灌注损伤中起重要作用,处于缺血㊁缺氧环境刺激下,心肌细胞内多种信号通路激活,对线粒体的呼吸链解偶联㊁膜通透性转换孔的开放和细胞色素C 的释放产生影响,导致线粒体动力学的紊乱及损伤[7-8],而线粒体损伤导致ROS大量蓄积和细胞内溶酶体的释放引起细胞坏死和凋亡,甚至影响邻近心肌细胞扩大心肌梗死面积㊂心肌组织发生损伤后线粒体DNA(mitochondrial DNA, mtDNA)会释放入血,游离mtDNA可以诱导Toll样受体9 (Toll-like receptor9,TLR9)依赖性的核因子κB(nuclear factorκB,NF-κB)活化,引起无菌炎症,从而加剧组织损伤㊂血液循环中mtDNA水平在急性心肌梗死患者中明显升高,线粒体内mtDNA拷贝数发生改变亦会影响线粒体的功能[9],进而加重心肌梗死,影响心肌修复㊂3.3㊀慢性心力衰竭线粒体能量代谢效率㊁功能受损可使大量ROS生成,进而对线粒体结构及功能产生损害,导致心功能进一步恶化㊂心力衰竭时,机体过度激活交感-肾上腺系统,交感神经释放去甲肾上腺素加重心脏做功,引发Ca2+过量积累使MPTP开放,导致电子在传递过程中泄漏㊂线粒体动态平衡发生异常加剧心肌能量代谢障碍㊂有研究报道,Hippo信号通路在应激过程中被激活,影响下游YAP/TAZ,而YAP/TAZ在生理和病理生理条件下调节心脏代谢,但介导代谢重构的分子机制仍不清楚[10]㊂Schirone等[11]报道,PPARs㊁ERR和PGC-1ɑ在转录水平上影响心肌能量代谢,使心功能受损及心肌重构,进而导致心力衰竭㊂3.4㊀心律失常病理条件下,氧化呼吸链的效率受到影响,发生电子泄漏,使线粒体生成ROS增加,线粒体膜电位发生异常;同时ROS的蓄积还影响离子通道及各种转运体,导致心律失常发生㊂在线粒体氧化应激情况下,Na+电流构成的慢失活电流部分增加,延长了动作电位时程㊂此外ROS可致胞浆Ca2+超载,肌质网的Ca2+减少,使动作电位及后除极延迟,导致收缩功能障碍及Ca2+依赖的信号转导激活障碍等,进而引发细胞损伤㊁凋亡及心律失常[12]㊂有研究报道,心房颤动患者的心房活检显示线粒体功能异常,可能通过影响ATP水平,线粒体应激伴侣蛋白的上调和线粒体网络的碎裂来促进心律失常的发生[13]㊂线粒体还能够通过调控ATP敏感性K+通道来调节细胞膜的兴奋性,当激活ATP敏感性K+通道开放产生内向整流复极电流,会使心肌细胞处于超极化状态,且兴奋性降低,促使心律失常发生[14]㊂线粒体结构的完整性与功能的稳定性发生改变不仅会导致心脏结构和功能异常,也会间接介导心肌电生理重构诱发多种心律失常㊂3.5㊀其他线粒体核基因组或线粒体基因组编码的基因发生突变引起的临床异质性疾病称为线粒体病,涉及多个系统,线粒体病伴发心脏疾病的主要表现为扩张型心肌病㊁肥厚型心肌病㊁限制型心肌病㊁心肌致密化不全等㊂Jusic等[15]报道,线粒体非编码RNA(non-coding RNA,ncRNA)可调节糖酵解㊁线粒体代谢相关基因的表达参与心血管发病发生机制㊂另有报道,大量乙醛的蓄积可破坏细胞膜及线粒体膜的脂质成分,使膜电位和呼吸链活性下降,损害线粒体功能,进而干扰三羧酸循环,影响氧化代谢效率,心肌细胞凋亡增加,引发酒精性心肌病[16]㊂脓毒症继发的心肌损伤,可降低心脏线粒体膜电位,同时增加氧化应激,使线粒体ATP合成发生障碍,其中动力相关蛋白1(Drp1)及其线粒体衔接子裂变1 (Fis1)是造成多器官功能障碍不可忽视的机制[17]㊂4㊀针对线粒体代谢异常的治疗4.1㊀RAAS抑制剂㊁利钠肽㊁血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARIN)肾素-血管紧张素-醛固酮系统(rein-angiotensin-aldosterone-system,RAAS)的长期激活可影响胰岛素㊁胰岛素样生长因子1信号通路以及促进ROS形成,进而使内皮功能发生障碍和胰岛素抵抗㊂利钠肽,包括心房利钠肽(atrial natriuretic peptide,ANP)㊁B型利钠肽(B-type natriuretic peptide,BNP)㊁C型利钠肽(C-type natriuretic peptide,CNP)㊁树眼镜蛇型利钠肽和尿扩张素,尤其是BNP,在心血管稳态中起重要作用,通过增加肾小球滤过率,增强肾脏对钠和水的排泄,还可促进血管舒张,增加毛细血管通透性,抑制肾素和醛固酮的分泌,拮抗交感神经系统,进而减少ROS生成,改善心肌线粒体能量利用效率㊂沙库巴曲缬沙坦阻断RAAS和脑啡肽酶使利钠肽降解减少,达到扩张血管和利尿排钠作用,同时提高胰高血糖素样肽1(glucagon like peptide-1,GLP-1)活性来改善心脏代谢与重构[18]㊂有报道称,沙库巴曲缬沙坦增加其他激素,如缓激肽㊁P物质,然而,P物质和缓激肽也显示出潜在的心血管益处[19],可能有助于对心力衰竭的疗效㊂沙库巴曲缬沙坦近来报道还能改善肾功能和蛋白尿[20],减轻心脏负荷与心肌能量消耗㊂血管紧张素受体拮抗剂㊁血管紧张素转换酶抑制剂及醛固酮受体拮抗剂能促进心力衰竭患者体内脂肪酸的摄取,改善心肌能量代谢㊁恢复胰岛素的敏感性,进而有效降低心力衰竭患者的住院率及病死率,提高患者生活质量㊂4.2㊀钠-葡萄糖共转运蛋白2(sodium-glucose co-transporter 2,SGLT2)抑制剂SGLT2位于肾单位的近曲小管的S1段,将肾小球滤液中90%的葡萄糖重吸收回血液循环㊂SGLT2抑制剂通过抑制肾脏重吸收葡萄糖,促进尿中葡萄糖排出,在治疗2型糖尿病中已发挥重大疗效㊂在能量代谢方面,SGLT2抑制剂将心肌底物的利用从葡萄糖转向游离脂肪酸㊁酮体和支链氨基酸的氧化来减少不利的心脏重构,从而改善心肌的工作效率和功能,达到保护心肌细胞的目的㊂心脏代谢的改善和从肾小管液中对镁和钾的重吸收增加也可能发挥抗心律失常作用,从而降低心脏性猝死的发生率[21]㊂目前研究报道, SGLT2抑制剂可能通过多种途径改善心血管病患者的预后,将发生严重心力衰竭事件的风险降低25%~40%㊂通过抑制SGLT2可减少细胞内Na+,防止氧化应激和心肌细胞死亡㊂此外,SGLT2抑制剂诱导模仿营养和氧气剥夺,包括单磷酸腺苷活化蛋白激酶,sirtuin-1和(或)HIF-1α/2α的激活㊂这些介体的相互作用会刺激自噬,自噬介导的清除受损细胞器的清除减少了炎症体的活化,从而减轻了心肌线粒体功能障碍[22]㊂SGLT2抑制剂还具有影响红细胞生成和红细胞压积的能力,可能是抑制铁调素和调节铁稳态引起[23],而铁稳态失衡促进氧化应激和炎症,进而影响线粒体功能,造成能量代谢障碍㊂4.3㊀脂肪酸β氧化抑制剂曲美他嗪通过提高丙酮酸脱氢酶活性,允许丙酮酸从细胞质进入线粒体,在三羧酸循环中氧化,产生更多高能磷酸盐,起到抗缺血作用;还可减轻钙超载和自由基诱导的内皮损伤,抑制细胞凋亡和心脏纤维化㊂同时,曲美他嗪抑制游离脂肪酸的β氧化,使心肌能量代谢转变为葡萄糖㊂一项随机㊁双盲㊁安慰剂对照㊁事件驱动的试验[24],在欧洲㊁南美㊁亚洲和北非27个国家的365个中心对成功进行经皮冠状动脉介入治疗的患者进行了标准背景治疗㊂在接受最佳药物治疗的患者中,在成功的经皮冠状动脉介入治疗后,每天两次口服曲美他嗪35mg的常规使用不会影响心绞痛的复发,可能是曲美他嗪没有改变血流动力学作用,但不可忽视其在改善心肌代谢的作用㊂雷诺嗪是一种结构和功能与曲美他嗪相似的抑制剂,减少摄取脂肪酸的同时对葡萄糖氧化代谢起促进作用,增加ATP生成㊂4.4㊀PPARs激动剂PPARs激动剂在维持葡萄糖稳态㊁改善胰岛素抵抗和心血管保护方面具有重要作用,PPARs活性受核受体辅阻遏物家族成员控制㊂PPARα激动剂,非诺贝特,可降低血脂水平来调节脂肪酸浓度,改善心肌能量代谢[25]㊂PPARγ受体激动剂即噻唑烷二酮类降糖药物通过改善胰岛素敏感性来改善代谢状态,代表药物有罗格列酮和吡格列酮㊂但噻唑烷二酮类激动剂表现出的不良反应,如水肿和更高的心肌梗死风险[26],尤其是具有充血性心衰体征和心衰分级为Ⅲ~Ⅳ级的糖尿病合并心力衰竭患者,应禁止使用㊂4.5㊀自体线粒体治疗将患者自身线粒体输入受损的心肌细胞为心肌缺血及再灌注损伤提供了新的治疗方法㊂分离纯化的线粒体输入到受体细胞内正常地发挥功能,被称为线粒体移植㊂McCully等[27]报道自体线粒体治疗可以增强细胞活力,促进缺血后心肌功能的恢复㊂Guariento等[28]报道,经冠状动脉行线粒体灌注显著减少了梗死面积,并显著增强了缺血后心肌的功能,为缺血/再灌注损伤的心脏提供保护作用㊂4.6㊀其他药物CPT-1抑制剂,如乙莫克舍㊁马来酸哌克昔林㊁L-肉毒碱,通过抑制长链脂肪酸进入线粒体起抗脂质过氧化作用,保护细胞膜结构完整性,进而减轻心肌损伤㊂此外,作为人体高耗能组织(如心肌㊁骨骼肌)重要能量来源的磷酸肌酸,也可作为治疗靶点,通过补充磷酸肌酸可以改善线粒体结构和增强氧化磷酸化水平,发挥抗凋亡作用㊂辅酶Q10作为电子传递的载体,具有生物膜稳定作用和抗氧化的作用,可以增加线粒体氧化磷酸化中ATP的合成,并可以改善心肌收缩功能,目前广泛用于心力衰竭治疗㊂β受体拮抗剂如卡维地洛和美托洛尔,能减慢心室率,使心肌耗氧量减少;同时可改善心肌能量代谢,通过对肾上腺素能受体的阻断作用来提高心力衰竭患者的心功能和生存率㊂5 展望心脏能量代谢的调节途径具有灵敏且适应性强的特点,使得心脏可适应不同的状态和工作量以维持其收缩功能㊂心血管疾病的发生㊁发展过程中,线粒体能量代谢障碍起着不可忽略的推动作用㊂对心肌线粒体功能变化的研究,为心血管疾病的治疗方式提供了新思路,可通过改善线粒体能量代谢来延缓心血管疾病进程[29]㊂利益冲突:无参㊀考㊀文㊀献[1]Forte M,Schirone L,Ameri P,et al.The role of mitochondrialdynamics in cardiovascular diseases[J].Br J Pharmacol,2021,178(10):2060-2076.DOI:10.1111/bph.15068. 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曲美他嗪改善心肌细胞代谢作用的研究
Ｊｎ １ ，ｏ１， ｏ１ ｕｅ ０ ２Ｖ １０ Ｎ ． ２ ． ６
曲美他 嗪改善心肌细胞 代谢作用 的研究
唐 水陵
（ 湖南省永州职业技术学 院附属 医院，湖南 永州 ４ ５ ０ ） ２ ０ ０
【 要】 目的 研 究曲 美他嗪 对 于改善 心肌细 胞代谢 的作 用 。方法 将 本院 收治 的 ７ 例 稳 定型 心绞痛 患者 随机 均分对 照 组与研 究组，对 照组 摘 ８
采取 常规 用药治疗 ，研 究组在对 照 组的基 础上 加 用曲 美他 嗪 ，对 比 两组 临床 疗 效及心 电图改善 情 况。结果 研 究组显 效率 为 ６ ．７ ６ ％，显著 ６
高于对 照组 ３ ． ％ 的显 效率 ，Ｐ ＜ ０ １ ５Ｏ ９ ． ；研 究组总 有效 率 为 ９＿１ ；对 照 组总有 效率 为 ７ ． ％，两者 相比 具有 明显 差异 ， ＜ ０Ｏ ；研 ０ ２ ％ ３ ４３ ６ Ｐ ． ５
溃疡 幽门螺杆菌感染 患者进行治疗和疗 效观察 ，发现效果 较为令人满
意 ，现报道如 下。
现轻微的恶心腹 胀、乏力等症状 ，全部病例均完成疗程 ，无 因不 良反 应而终止治疗者 。停 药后上述症状 几天 内自行缓解 。观察组总有效 率
１资料 与方 法 １ １一般 资料 选择２０ 年６ ０９ 月至２ １年６ ０ 月我院收治７例 患者 ，均为消 化性溃疡 １ ０
２ 例 ，年龄在２ 至６岁上 下 ，平均为４ ． ，这 些患者 的消化 性溃疡 ５ １ ７ １岁 ５
的病程 在３ 月至２年 不等 ，平均７ 年 ，病程较 长 ，在这些 溃疡患者 个 ５ ． ２
中 ，有 胃溃疡３ Ｎ ，十二指 溃疡 ３例 ，在人 院后检查 发现这些患者在 １ ９ 胃镜检查 前２ 内服未 用过抑酸剂 、胃黏膜保护 剂、抗Ｈ 药物。排 除 周 Ｐ 食 管疾病 、十二 指肠炎症和 溃疡 ，消化道大 出血 和幽门梗阻 、穿 孔等
曲美他嗪治疗缺血性心脏病的研究
中 图分类 号 ：Ｒ ４ ；Ｒ７ ５１ ９２
文 献标 识码 ：Ａ
文章 编号 ：１７ — １４ （０２ ２ ０８ — ２ ６ １ ８９ ２１ ）１－ ０ ０ ０
心肌 缺血是 指心 脏的血液 灌注减少 ，导致 心脏的供氧减少 ，心 肌 能量代谢 不正常 ，不 能支持心脏正常工作 的一种病理状态 。随着人们 生 活水平 的不 断提 高 以及 生活 方式 的转变 ，导 致我 国缺血 性心脏 病 的发病趋 势逐年上升 ，严重危害着人 民群 众的健康和生活 。因此 ，积
使用量 ，在改变症状的 同时不 引起 血流动力学的变化 。本 药能显着地
的 。治疗 缺血性心脏病 的药物很多 ， 如硝 酸酯类等 。这些药 物长期服 用普遍 易产生耐 药性 ，加大剂量 则不 良反应随之增 多 ，使患者难 以耐 受 。正常心肌 的能量 供给６％￣ ０ 自游离脂 肪酸 Ｄ ０ ７％来 氧化 ，５ １％ ％～０ 来 自 酵解 ，２％￣５ 糖 ０ ２％来 自 葡萄糖 氧化。游离脂肪酸氧化可抑制葡萄
糖 氧化的速率 ，并且产生 同等能量 的耗氧量 比葡 萄糖 的氧化所需氧量
要 高很多 。当心肌缺血时交感神 经兴奋 ，进 而导 致体 内儿茶酚胺水 平 升 高 ，血 中游 离脂肪酸含量 也随之升高 ；葡萄糖 酵解及氧化 的耦联 机
制失调 ，心肌细胞 内Ｎ ａ、 、ｃ ２ ａ 离子严重超 载，心肌 细胞 酸中毒和 ＿
【 摘要 】 随 着对 心肌 缺血 与代谢 过 程认 识 的不 断全 面 ，推 动 了作 用于心 肌细 胞代谢 调 节药物 的 快速 发展 。曲 美他嗪是 这 类 药物 中的一 个典
型 品种 ，其在 改善 心肌 代谢 方 面表 现 出较 强的活 力 ，在 缺血 性心脏 病 的治疗 中发挥 重要作 用 ，并 已经得到 广泛认 可 。 【 关键 词】 曲美他嗪
心肌代谢调节药物在缺血性心脏病中的应用
转运受体 （ 特别是 葡萄糖 转运受 体．） 关 Ｊ ４相 ：缺血 或应
用胰 岛素时 ， 细胞膜 上葡萄糖转运受体数量增 多 ， 糖摄取明
显增加 ：葡萄糖和胰岛素的输入可导致血糖和胰岛素浓度
升高及血浆游离脂肪酸 水平 降低 ， 原合成相应增 加 ； Ｉ 糖 ＧＫ
液还可稳定细 胞钙 、 钠离子超载 ， 增加循环中第二信使环磷 酸腺苷水平。但 ａＫ液最重要 的作用可能是抗游离脂肪酸
来治疗缺血性心脏病 。这些 治疗 方案主要着 眼于： １抑制 （） 脂肪氧化 ， 加糖 类利用 ；２提 高葡萄糖摄 取或糖原储 备 ， 增 （）
增加心肌糖原 氧化 ；３ 直接 激活 丙酮酸脱氢 酶 ， 加糖类 （） 增 利用 ：４减少 氧化 自由基的毒性作用 ， （） 增加膜 稳定性 ， 提高 细胞对 电解质变化 的缓 冲能 力。由于这些 治疗 的变化 ， 使
取了大部分 的氧 ， 活动增强 时提 高心肌本 身摄取 氧量 的潜
力则较小 ， 而是主要依靠增 加冠脉 血流来 增加氧 供或者 改 善心肌能量代谢 ， 后者是 较少的氧产 牛更 多的 Ａ Ｐ Ｔ： 二、 代谢治疗基本原理 葡萄 糖和脂肪 是心肌的 主要供 能物质 ． 心肌 缺血 时则 发生不同程度代谢 变化 凼为氧的缺乏 ， 酵解加速 ． 糖 酵解 的糖不能彻底 被氧化则可致乳酸堆积。线粒体膜上 肉毒碱
维普资讯
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综 述
心 肌 代谢 调 节 药 物在 缺 血性 心 脏 病 中
的应 用
李 崇剑 徐 耕
肌再灌注损伤的一个 重要 园素 ， 只有 细胞 内离子 和能 量代 正常 ． 心肌功能才能适当雠复。另有研究发现 ， 急性心 肌 梗 死（ 加 ） Ａ 在早期是处 于一 种 中等程度 的低灌流状态而 不 是严重的甚或无灌 流状态 ． 尚有 多源侧支循环 ｌ ， 且 ３ 这种 状 态中无 氧酵解 和氧 化磷 酸化并存 ， 也使 得有可 能选择 陛地
曲美他嗪应用于缺血性心肌病心力衰竭治疗的疗效研究
曲美他嗪应用于缺血性心肌病心力衰竭治疗的疗效研究李雪萍（鹰潭市人民医院铁路分院，江西鹰潭335000）广，对机体循环影响较大；而老年患者心血管功能减弱，特别是心功能不全患者对较大的循环异常难以耐受，若降低麻醉药物剂量又恐麻醉效果不理想。
文献报道，脊髓阻滞麻醉较为完善且效果确切，然而单纯腰麻时老年人平面扩张快，机体血管调节功能差，手术中较易诱发低血压事件，同时脑脊液外漏会导致术后头痛，这些均极大的限制了单纯腰麻在临床上的使用。
虽然全麻能有效提高麻醉效果和安全性，然而患者术后肺部并发症和低氧血症发生率较高，这些因素困扰着广大临床麻醉医生。
随着近几年麻醉技术的快速发展，与传统麻醉技术相比，腰硬联合麻醉有效性和安全性更有优势，适合于老年患者的手术麻醉。
罗哌卡因是一种长效的新型酰胺类局麻药物，其低浓度下具有显著的“运动和感觉阻滞分离现象”。
王凤桐等研究报道，小剂量罗哌卡因腰硬联合麻醉能较好地满足老年患者下肢手术麻醉需求，且该麻醉方式无显著不良反应，安全有效。
本研究结果显示，研究组患者麻醉起效时间、痛觉消失时间和麻醉维持时间与对照组相近，差异不明显（P >0.05）；研究组患者术后不良反应发生率明显低于对照组（P <0.05）；综合本研究和相关文献发现，使用小剂量罗哌卡因进行腰硬联合麻醉具有以下优点：①麻醉起效快，能缩短麻醉时间；②局部药物使用剂量和用量恰当，患者血流动力学稳定，不会对心肺功能带来较大的影响；③术后并发症发生率低。
综上所述，小剂量的罗哌卡因能满足老年下肢骨折患者手术麻醉需要，且与常规剂量相比能明显降低患者术后不良反应发生率，值得推广借鉴。
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曲美他嗪治疗缺血性心力衰竭的临床观察
曲美他嗪治疗缺血性心力衰竭的临床观察目的观察曲美他嗪治疗缺血性心力衰竭的临床疗效。
方法将70例缺血性心力衰竭患者随机分为治疗组35例和对照组35例，对照组给予常规治疗，治疗组在对照组治疗基础上加用曲美他嗪，两组疗程均为3个月。
观察比较两组临床疗效、左室舒张末期容积（LVEDD）、左室射血分数（LVEF）和6 min步行距离。
结果治疗组的临床疗效、LVEDD、LVEF及6 min步行距离均明显优于对照组，差异有统计学意义（P 0.05），具有可比性。
1.2 治疗方法两组患者治疗期间均给予冠心病二级预防治疗，对合并糖尿病或高血压的患者继续使用降糖、调脂药物将血压、血糖控制在正常水平。
治疗组在上述常规综合治疗的基础上加用曲美他嗪（法国施维雅药厂生产）20 mg，tid。
两组疗程均为12周。
所有患者在治疗期间均停用其他影响疗效观察的药物。
用药过程中密切观察患者的临床症状、体征及不良反应。
治疗前后常规检查肝肾功能、血电解质、超声心动图、心电图等，并观测治疗前后患者6 min的步行距离。
1.3 疗效评价标准显效：治疗后患者心功能有明显改善，NYHA分级提高2级或以上；有效：治疗后患者心功能有改善，NYHA分级提高1级；无效：治疗后患者心功能无变化或加重[2]。
总有效率=显效率+有效率。
1.4 统计学方法采用SPSS 13.0统计软件进行分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，采用成组设计秩和检验对两组疗效进行比较，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果2.1 两组临床疗效比较观察组的治疗总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表1。
2.2 两组治疗前后心功能比较治疗后两组患者的心功能均得到明显改善，但观察组的左室舒张末期容积（LVEDD）、左室射血分数（LVEF）及6 min步行距离均明显优于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。
生理性缺血训练与缺血预适应的研究进展
尽 管 ＰＩＴ治疗 机 制仍 不清 楚 ，但 已经证 实 了有 关 的理
论 。首 先 ，正常骨骼 肌的缺血运动提高 了循环 系统 ＶＥＧＦ结 合到病 理缺血部位 ，且 冠脉狭窄 ４周后 能够诱导 ＶＥＧＦ在骨 骼肌 的远隔表达 ，其 次 ，除了在肌 肉中ＶＥＧＦ的合成 ，循环 系统 Ｔ细胞 和单核 细胞嘲来源 的ＶＥＧＦ也是另一个合成渠 道 。近期研 究表 明 ＰＩＴ通过 能量代谢 ，细胞迁移 ，蛋 白质折 叠和生成 ，增强缺血心肌 的血 管生成 ” 。从逻辑上讲 ，ＶＥＧＦ 的远隔表达意味着潜在的远隔血管生成。
１３６６ ＷＷＷ．ｒｅｈａｂｉ．ｃｏｒ ｎ．ｃｎ
中田庸复医学垡志 ２ｏｌ８年，第３３卷，第１１期
以保护 残 留的心肌 和减 少梗 死面积［１７－１８］。Ｌｕ等” 在慢 性心 肌 缺血猪模 型 的第 一冠状动 脉钝缘支 植入球囊 进行动 物实 验 ，结果 表明高强度运动能促进心肌缺血猪冠 状动脉侧支循 环 的形 成 。但 高强 度 运动 是 心血 管 病患 者 的一 个 重要 风 险 ¨２０】。
生 理 性 缺 血 训 练 （ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ ｔｒａｉｎｉｎｇ。 ＰＩＴ），是指正常 的骨骼肌用止血带 加压或等长收缩引起生理 性缺血 ，通过触发细胞分子机制促进侧 支血管形成来保护远 隔缺 血 区 ，促进缺 血 区功能恢 复 。这是 一种新 型 、安 全 、有 效 、无创心血管 康复 的血管生 成方法 。缺 血预处理 （ｉｓｃｈ— ｅｍｉｃ ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ，ＩＰＣ）指 在致死 性缺血 事件发 生前 。诱 导一 系列短暂性 缺血再灌 注。 目前 有一个 明确 的共识 ，１ＰＣ 在所有研究过 的物 种中有心肌保护作用 ，且 被认为是迄今为 止对心肌缺血再灌 注损 伤最 有保 护作用的干预措施 １。虽然 ＩＰＣ已被广泛接受 ，但 ＰＩＴ是一个新 的概念 ，即通 过运动训练 促进远 隔缺血部位侧 支循 环的形成 ，达 到长久保护 的作用 。 可能 会与 ＩＰＣ混淆 ，二者具 有 相似 性 ，也 有许 多不 同之 处 。 本文将从二者概念及发 展 ，作用机制及 临床 研究 等多方面 阐 述 ＰＩＴ的优 势 ，讨论 ＰＩＴ与 ＩＰＣ之 间的区别 。
优化心肌能量代谢治疗心力衰竭的研究进展
２ 心 力衰竭 与优化心肌 能量代谢
心力 衰 竭 病 理 生 理 机 制 复 杂， 机 体 通 过
Ｆ ｒ ａ ｎ ｋ ～Ｓ ｔ ａ ｒ ｌ ｉ ｎ ｇ机制 、 心 肌肥厚 、 增 强交 感 神经 兴 奋性 及 肾素 一血 管 紧张 素 一醛 固酮 系统 （ Ｒ Ａ Ａ Ｓ ）
ｉ ｎ ｇ ） ” 概念 ， 即心力 衰竭 时 ， 心 肌 细胞 葡 萄糖 、 脂肪 酸、 乳酸 、 氨基 酸等 物质代 谢紊 乱 引起 心脏代 谢途 径 的变化 ， 导致 心肌 结构 和功 能异 常 。心力 衰竭 、 缺血 性心 脏病 、 心肌 肥厚 、 心律 失 常等 多种心 脏疾
肌酸激酶活性的丧失导致 Ａ Ｔ Ｐ转运显著下降＿ ９ Ｊ ， 代谢的异常可以使衰竭心肌特征性的收缩储备力 丧失 ［ 加 ］ ， 继 而产生 能量 供 应不 足 影 响机 械 做 功 。
ｓ ｉ ｓ ） 由多 因素所 致 且 机 制 复杂 ， 包括 Ａ Ｔ Ｐ合 成 量 降低 、 总腺 嘌 呤核 苷 酸 池损 失 及 肌 酸激 酶系 统 改 变， 进 而影 响能 量 向肌 纤维 和肌 质 网等耗 能 位 点 的转 移ｌ １ １ ］ 。心力 衰竭 时 心肌 组织 ＡＴ Ｐ含量 明显 减少 ， 同时二磷 酸腺 苷 （ ） Ｐ ） 含 量增加 ， 磷 酸化 的 潜在 能力 下降 ， 作 为能量储 备 指数 的 Ｐ Ｃ ｒ （ 磷 酸肌 酸） ／ ＡＴ Ｐ比值 也 明显下 降 。已有 研究 ｌ １ ２ ＿ １ ３ Ｊ 证 实 Ｐ Ｃ ｒ ／ ＡＴ Ｐ比值 降 低 是 心 力 衰 竭 患 者 死 亡 的 预 示 因子 ， 与 心力衰 竭 的严重 程度 相关 。
心肌缺血的能量代谢及代谢药物治疗
心肌缺血的能量代谢及代谢药物治疗
林琦;曾朝荣
【期刊名称】《四川医学》
【年(卷),期】2004(25)2
【摘要】不管单独应用或联合使用，传统的血流动力学药物均不能完全有效地控制心绞痛的发作。
代谢药物具有非血流动力学的作用模式，为缺血性心脏病的治疗提供了独立的有益作用，因此近年受到了应用的重视，本文拟就心肌缺血时的能量代谢，代谢药物治疗的作用机制以及有关的实验和临床研究作一简要综述。
【总页数】3页(P221-223)
【作者】林琦;曾朝荣
【作者单位】成都市第七人民医院,四川,成都,610021;成都市第七人民医院,四川,成都,610021
【正文语种】中文
【中图分类】R50
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抗心肌缺血药物的进展研究
３ ． ２控制炎性反应：炎性反应在细胞缺血／ 再灌注损伤中至关重要。有
研究表 明 ，长时间借助雷 洛昔芬 可减少心肌缺血／ 再灌注所引发的心肌
细胞 凋亡、心律失 常 。此原理 与抑制 中性粒 细胞浸润和检查 核因子 、 激 活相 关。有学者研 究显示” ，罗格列酮可 以借助刺激过 氧化酶活化 增生受 体抗体抑制核 因子 ，在心肌缺血／ 再灌 注损伤时起保护作用 ，然 而高 浓度的罗格列 酮对缺血 心肌危害极 大。有研究表 明 ，脂联素具
用，其能抑制 自由基合成并妨碍细胞凋亡。有学者研究得出＿ ｌ ，白藜
芦醇对 大鼠心肌缺血／ 再 灌注损伤也有一定 的保 护功能 ，其原理与抑制
速 与细胞色素 氧化酶 中的三 价铁 融合 ，抑 制其复原生成二 价铁 ，中断 呼吸链 ，造成细胞 生物氧化 障碍 ，形 成细胞 中毒性缺氧嘲。亚硝酸钠
表 儿茶素Ｔ ｘ 在 心肌缺 血／ 再 灌注 时也有一 定的 呵护心肌 功能 。有 学者
从 研究 中获 悉 】 ，黄芪 冻干粉具 有改善 犬急性心肌 缺血 的心脏功用 。
模 拟缺氧环境 。氧仓需提 前设置好温度 、气压 、含氧量等室 内指标 ，然 后将小动物置入其中 ，记载存活 时长 ，这种方式可模拟各种条件下的缺 氧情 况… 。③间隙性缺氧模型 ：采用间歇 性缺氧氧仓 ，模拟 阻塞性 睡眠 呼吸暂停低通气综合征 ，在高血压病、冠状动脉粥样硬化 陛心脏病（ 冠心
有研 究表明 】 ，同心肌 缺血／ 再 灌注损伤模 型组对 比，山茱 萸果核提取 液 预处理组能 明显减少血浆 中乳酸脱氢酶 、天冬氨酸 转氨酶和丙二醛 的水 平 ，超氧化物 歧化酶活性 成分上涨 ，缩小心肌梗死 范围 ，这说 明
尼可地尔联合辅酶Q10对缺血性心肌病慢性心力衰竭患者心功能分级及不良心血管事件发生率的影响
尼可地尔联合辅酶Q10对缺血性心肌病慢性心力衰竭患者心功能分级及不良心血管事件发生率的影响【摘要】缺血性心肌病和慢性心力衰竭是常见的心血管疾病，对患者的健康造成严重威胁。
本研究旨在探讨尼可地尔联合辅酶Q10对这些患者心功能分级和不良心血管事件发生率的影响。
通过对相关临床研究方法和结果的分析，发现尼可地尔联合辅酶Q10能显著改善心功能，并降低不良心血管事件的发生率。
这种联合治疗的作用机制值得进一步研究和探讨，尼可地尔和辅酶Q10可能通过多种途径发挥对心脏的保护作用。
结论表明，尼可地尔联合辅酶Q10在治疗缺血性心肌病和慢性心力衰竭的患者中，具有重要的临床意义，可帮助提高患者的生活质量并降低不良结局的发生率。
【关键词】关键词：尼可地尔、辅酶Q10、缺血性心肌病、慢性心力衰竭、心功能、心功能分级、不良心血管事件、作用机制、临床研究、积极作用、改善、降低。
1. 引言1.1 研究背景缩写等。
缺血性心肌病是一种常见的心血管疾病，通常由冠状动脉狭窄或堵塞引起的心肌缺血导致。
慢性心力衰竭则是一种心脏无法有效泵血导致全身供血不足的疾病，常见于缺血性心脏病的晚期。
随着科学技术的不断发展，人们对心血管疾病的治疗和预防有了更深入的了解。
尼可地尔是一种常用的钙通道拮抗剂，能够扩张冠状动脉、降低心脏负担，对心血管疾病有显著疗效。
辅酶Q10是一种对心脏功能有益的辅酶，可以增强心肌细胞的能量代谢，改善心功能。
尼可地尔联合辅酶Q10可能对缺血性心肌病和慢性心力衰竭患者具有重要的临床意义。
目前关于尼可地尔联合辅酶Q10在这两种病症中的疗效仍存在争议，尚缺乏大规模临床研究的支持。
本研究旨在探究尼可地尔联合辅酶Q10对缺血性心肌病患者心功能和不良心血管事件发生率的影响，以及对慢性心力衰竭患者心功能的影响，为临床治疗提供更为科学的依据。
1.2 研究目的本研究旨在探讨尼可地尔联合辅酶Q10对缺血性心肌病慢性心力衰竭患者心功能分级及不良心血管事件发生率的影响。
心脏抗缺血,就得优化能量代谢
46特别策划 科普文章心脏抗缺血，就得优化能量代谢近年来，冠心病已经为越来越多的人所熟知。
其实，冠心病作为缺血性心脏病大家族中的一员，它的根本问题是心肌缺血。
文/首都医科大学附属北京安贞医院心内科主治医师许晓晗一、什么情况下会产生心肌缺血呢？这个受到“供”、“需”两方面因素的影响：一是为心脏供血的冠状动脉所能提供血液的多少，二是心肌所需要血液和氧气的多少。
正常的冠状动脉能满足各种状态下的心肌血氧需求，也就是达到“供需平衡”，不大可能引起心肌缺血。
但当冠状动脉硬化导致管腔狭窄，并且使心肌的血流增加受到限制时，就会造成“供需失衡”，引起心肌缺血，临床上表现为心绞痛的发作。
因此，冠状动脉狭窄与血液供应减少是主要矛盾，只有消除冠脉狭窄对血流增加的限制，才能从根本上解决心肌缺血的问题。
二、怎么治疗心肌缺血呢？目前治疗心肌缺血的方法主要有三种，即药物治疗、介入支架手术治疗和外科搭桥手术治疗。
每种治疗手段都有自身的特点，具体患者的治疗选择需根据自身情况来定。
每一患者的年龄、性别、病程、心血管系统的结构和功能状态不同、伴随的心血管危险因素和伴发疾病不同，选择某种治疗模式时他们面临的风险、近期和远期疗效以及费用支出也不相同，因此治疗模式的选择必须个体化。
三、支架和搭桥手术能够一劳永逸吗？临床经验告诉我们：对很多药物治疗效果欠佳的病人，选择支架与搭桥手术解决冠状动脉的狭窄确实有非常显著的作用，尤其是在急性心肌梗死等危及生命的情况下，往往可以起到立竿见影的效果。
但是不容忽视的是，有些患者在支架或者搭桥手术之后虽然坚持按照医生的要求口服很多扫码获取本文链接2019年第9期药物治疗，但由于不按照健康的生活方式去做，还是复发了心绞痛，依然在忍受着病痛的折磨。
还有一些患者受到某些因素的限制（如病变广泛或全身情况不能耐受手术治疗等）而无法通过手术治疗消除冠脉狭窄，我们不禁会问“有没有别的办法来改善这些患者的症状呢”。
这时医生与患者的希望便再次回归到我们的药物治疗上来。
曲美他嗪在缺血性心脏病中的临床应用研究进展
规 治 疗 基 础 上 联 合 应 用 ＴＭ Ｚ， 可 能减 少 梗 死 面 积 ，
增 加心 肌 细 胞 电活 动 稳 定 性 ， 防止早期左 室扩张 。 Ｐａ ｓ ｑ ｕ ａ ｌ ｅ ［ ］ 等 研 究 提 示 ＴＭ Ｚ 可 能 减 轻 急 性 前 壁 心
１ ４ ９例 严 重 缺 血 性 心 脏 病 患 者 ， 给 予 ＴＭ Ｚ６ ０ ｍｇ ／ ｄ
联 合应 用 。曲美 他 嗪 作 为 一 种 改 善 能 量 代 ｛ 身 的新
药 ， 因其独 特 的作用 机制 及效 果 ， 近 年 来 在 临 床 中越 来越 受 到重 视 。
１ 药 理 作 用 机 制
滞 剂或 Ｃ ＣＢ） ， 一 定程 度上 提 高 了曲美 他 嗪的地 位 。
２ ． ２ 急 性 心 肌 梗 死 有 学 者 提 出 ， 在 ＡＭ Ｉ患 者 常
与运 动疗 法联 合使 用 具 有 协 同作 用 ， 进 一 步 提 高 患
者运 动耐 量＿ １ ｊ 。 ＴＭ Ｚ 能 减 轻 心 肌 细 胞 酸 中 毒 和 细 胞 内 Ｎａ 、
谢途径 ， 促进葡 萄糖有 氧氧化 ， 从 而改善心肌细胞代谢及心肌缺血 ， 加强心 脏功能 ， 具有抗 氧化 、 抗凋亡 等多种细 胞保 护 作用 ， 且不影 响血流动力学 ， 无 负性肌力作用 ， 为 目前缺血性心脏病治疗 的又一新 靶点 ， 并于 ２ ０ １ ６ 年 纳人心衰 指南 用 于心衰合并心绞痛 的治疗 。本 文就曲美他嗪在缺血性心脏病 的临床应用研 究作一综述 。 关 键词 曲美他嗪 缺血性心脏病 心肌代谢 药理作用机制 临床 应用
细胞 在 “ 相对 缺 氧 ” 的情 况下 ， 使 心 脏代 谢 转 向高 效 葡 萄糖 氧化 ， 利 用 有 限 的 氧 气 产 生 更 多 ＡＴＰ， 这 一
缺血性心脏病的能量代谢治疗
调节酶活性
抑制脂肪酸氧化 (3-kAT)
3-酮酰辅酶A硫解酶
调节葡萄糖代谢 (PHD)
丙酮酸脱氢酶激酶
优化线粒体能量代谢 保护心肌细胞
编辑课件
万爽力（曲美他嗪）: 独特的代谢作用机制
Kantor PF, Lucien A, Kozak R, Lopaschuk GD. Circulation R编es.辑20课00件;86:580-588.
及住院率的效果。
研究设计：48个月随机开放对照试验，共入组61例严重的缺血性心肌病患
者(左室射血分数LVEF约为30%)，患者被随机分为常规治疗+万 爽力组(n=30)和仅常规治疗组(n=31)。
评估方法：患者在基线及每6个月时评估，项目包括超声心动图、6分钟行
走试验及C反应蛋白。
编N辑ap课ol件i PD et al, J Cardiovasc Pharmacol. 2007;50:585-589.
酰基脱氢酶
=
… C-CH2-CO-SCoA O
线粒体
ß-氧化链
… CH=CH-CO-SCoA
烯酰水合酶
3-羟酰基 脱氢酶
… CH-CH2-CO-SCoA
OH
Gary paschuk.Circulation Resea编rc辑h.课件2000;86;580
PDH 曲美他嗪
3KAT
曲美他嗪
Gary paschuk.Circulation Research. 2000;86;580
Napoli PD et al, J Cardiovasc Pharmacol. 2007;50:585-589. 编辑课件
万爽力显著改善稳定性缺血性心肌病患者 的运动耐量、脑钠素与肌钙蛋白T血浆水平
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调节心肌能量代谢治疗缺血性心脏病研究进展
300020 天津 解放军272医院 张全贵
心肌能量代谢改变是发生心肌缺血的重要因素,因此,研究心肌能量代谢途径,并进行有效的调节,或通过药物改善心肌代谢状况,是治疗缺血性心脏病的有效方法。
近年来,该领域的研究取得了长足的进步。
为使同行尽快了解和掌握这方面的研究成果,作者就心肌缺血时能量代谢的调节途径及主要调节药物综述如下。
1 心肌缺血时能量代谢的调节途径
111 心肌缺血时的能量代谢[1,2] 在心肌缺血、缺氧情况下,线粒体氧化代谢下降,葡萄糖和脂肪酸氧化增加,糖酵解成为产生A TP的主要来源。
随着心肌缺血、缺氧逐渐加重,葡萄糖供应也随之下降或中断,细胞内糖原贮存显著消耗。
当糖酵解大量增加时,A TP可在无氧状态下水解,致细胞液内产生过多氢离子。
由于糖酵解与葡萄糖氧化不偶联,造成缺血心肌有大量氢离子堆积,引起细胞内酸中毒而导致心脏效率降低。
同时,脂肪酸氧化迅速下降或停止,循环中脂肪酸浓度增加。
高浓度脂肪酸一方面抑制心功能,导致心律失常,增加缺血性损伤;另一方面抑制丙酮酸脱氢酶(PDH),影响葡萄糖和乳酸氧化,加重酸中毒。
112 心肌缺血时能量代谢治疗的适应证[4] 包括3类综合征:Ⅰ类:(1)急性冠状动脉梗死紧急再灌注;(2)心脏手术前后。
Ⅱ类:急性冠状动脉梗死后未再灌注。
Ⅲ类:(1)心源性休克或其他原因低血压引起的心脏灌注降低;(2)经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)期间;(3)不稳定性心绞痛,由多支冠状动脉或主干冠状动脉病变所致;(4)左心室肥厚伴心肌缺血;(5)缺血性心脏病,需氧增加,冠状动脉供氧有限所致;(6)缺血性心肌病伴有充血性心力衰竭[5]。
以上3种类型综合征中,Ⅰ类已证实调节能量代谢治疗有益,Ⅱ类可能有益,Ⅲ类未证实有益,但临床应用有潜力。
113 心肌缺血时调节能量代谢的方法 心脏的主要产能物质是葡萄糖和游离脂肪酸(FFA)。
用于调节心肌能量代谢的方法包括刺激葡萄糖代谢和抑制脂肪酸代谢[3,4](附表)。
附表 调节心肌能量代谢的方法及作用机制
药物治疗方案作 用 机 制
(1)增加心脏葡萄糖
供应
葡萄糖2胰岛素2
钾(GIK)
促进葡萄糖摄取和糖原合成
(2)降低心脏脂肪酸
供应
葡萄糖2胰岛素2
钾(GIK)
烟酸
β阻滞剂
抑制脂肪细胞释放脂肪酸,促进脂
肪细胞贮备脂肪酸
抑制脂肪细胞释放脂肪酸和肝脏
分泌VLDL(极低密度脂蛋白)
抑制脂肪细胞释放脂肪酸
(3)增加葡萄糖氧化
二氯乙酰
L2肉碱/丙酰L2
肉碱
抑制脂肪酸氧化
曲美他嗪
Ranolazine
Etomoxir
Oxfenicine
增加丙酮酸脱氢酶活性
降低线粒体乙酰辅酶A
抑制β氧化
抑制β氧化
抑制CPT1(肉毒碱棕榈酰基转移
酶)
抑制CPT1
114 心肌缺血时脂肪酸转变为葡萄糖的机制 大多数影响代谢物质的方法,是将缺血心肌代谢物质的利用从脂肪酸转变为葡萄糖。
其机制[]3包括以下8点:(1)每摩尔氧耗葡萄糖产生的A TP摩尔数比脂肪酸高12%;(2)抑制脂肪酸作用:降低循环脂肪酸水平及心肌脂肪酸摄取;增加α葡萄糖磷酸,使细胞内脂肪酸脂化增加;(3)增加A TP合成率:增加磷酸肌酸及A TP浓度,减慢无机磷和A TP增加速率,增加能量生成;(4)增加心肌糖原合成;(5)改善Na+及Ca2+离子平衡;(6)提高对细胞内Ca2+增加的耐受性;(7)补充三羧酸循环中间产物;(8)增加在再灌注期间葡萄糖氧化,减少脂肪酸氧化。
2 心肌能量代谢调节的主要药物
211 刺激葡萄糖代谢的药物
21111 增加心脏葡萄糖供应[2,4] 治疗缺血性心脏病使用的GI K主方为Rackley方案,它包括30%葡萄糖溶液(300g/L),胰岛素(50U/L)和氯化钾
(80mmol/L),静滴115ml/(kg・h),或1例70kg体重的患者约215L/d。
GI K的作用可能与几个代谢机制有关,其中最重要的作用是促进葡萄糖摄取和糖原合成。
GI K可刺激糖酵解,持续有效地清除糖酵解最终产物乳酸,改善缺血和再灌注时收缩与舒张功能,减轻超微结构损害,增加高能磷酸水平。
胰岛素增加心肌摄取葡萄糖,促进糖原贮存,用作糖酵解的葡萄糖来源,从而增加A TP供应。
21112 增加心脏葡萄糖氧化[2] 二氯乙酰对PDH 激酶具有抑制作用。
通过此作用,二氯乙酰可预防PDH复合物失活2磷酸化。
研究表明,给离体心脏灌注二氯乙酰能降低非开胸犬的MVO(最大静脉氧化),减轻阻断冠脉的缺血负荷。
大鼠离体跳动心脏经二氯乙酰处理后,随着缺血心脏的再灌注,可使葡萄糖氧化增加,软脂酸下降,心功能恢复。
果糖1,62二磷酸钠作用于细胞膜,能刺激磷酸果糖激酶和丙酮激酶活性,增加细胞内A TP和磷酸肌酸浓度,促进钾离子内流,有益于缺血缺氧状态下细胞能量代谢和葡萄糖利用,改善心肌缺血。
212 抑制脂肪酸代谢的药物
21211 抑制脂肪酸氧化[35] 曲美他嗪是一种独特的抗心肌缺血药物,其特点是能改善心肌能量代谢,且不影响血流动力学和心肌氧耗,其主要作用:(1)显著刺激葡萄糖氧化,改善糖酵解和葡萄糖氧化偶联,减少氢离子产生,并降低缺血时细胞内酸中毒和钠、钙聚积;(2)抑制脂肪酸氧化,抑制缺氧细胞的氧化磷酸化,并将脂肪酸转变为葡萄糖的代谢氧化[6],减轻由氧自由基造成的细胞溶解和膜损伤;
(3)保护心肌代谢,减轻缺血区心肌内的多核细胞浸润,缩小兔实验性心肌梗死面积和大鼠模型再灌注损伤,改善心功能[79]。
21212 降低心脏脂肪酸供应[3] GI K治疗缺血性心脏病的另一益处可能与降低FFA水平有关,这是因为GI K有以下作用:(1)胰岛素抑制脂肪细胞动员FFA;(2)高浓度葡萄糖和胰岛素抑制血浆FFA 水平,抑制心肌对脂肪酸的摄取。
动物实验和临床研究表明,烟酸降低脂肪酸供应可能通过以下作用;
(1)减少脂肪细胞释放FFA;(2)抑制肝脏分泌极低密度脂蛋白(VLDL);(3)有效、长期降低血脂水平;
(4)增加葡萄糖摄入,使心肌葡萄糖氧化速率上升;
(5)降低脂肪酸氧化和保护心脏作用。
心肌急性缺血时,儿茶酚胺可介导脂肪细胞释放FFA,β阻滞剂能有效阻碍这一过程,此作用可能有益于改善心肌缺血。
参 考 文 献
1Jackson G1Clinic significane of metabolic approch to coronary heart disease1Eur Heart J Supplements,1999,(1):29
2Lopaschuk G D1Energy substrate myocardial metabilism:a new ap2 proch to treat ischemic heart disease1Eur Heart J,1999,(suppl1): 22
3Apstein CS1Metabolic approch to treat ischemic heart diaease1Eur Heart J,1999,1(suppl0):1
4Lopaschus G D1Fatty acid glucose metabolism:a target for interven2 tion1in:Hearse DJ,ed1Metabolic Approaches to Ischemic Heart Dis2 ease and its Magement1London:Science Press,1998144
5Cargnoni A,Pasini E,Ceconi C et al1Mechanisms of cellular protec2 tive effect of metabolic drugs1Eur Heart J,1999,(suppl0):40
6Lopas Chuk G D,K ozak R1Trimetazidine inhibits fatty acid oxidation in the heart1J Mol Cell Cardiol,1998,31:A122
7Steg PG,Laperche T,K arilla2cohen D1The value of trimetazidine as adjunctive therapy to primary PTCA for acute myocardial infarc2 tion1Eur Heart J,1999,(suppl1):20
8Chierchie SL,Eragasso G1Protective effects of trimetazidine on is2 chemic cardiac dysfunction1Eur Heart J,1999,(suppl1):25
9Lu C,Browski P,Fragasso G et al1Effects of trimetazidine on is2 chemic left ventricular dysfunnction in patients with coronary artery disease1Am J Cardiol,1998,82:898
(编校:程国洲 收稿:2000-06-15)
纳米技术在医学上的应用前景
710003 陕西西安 陕西省妇幼保健医院 秦翠云 慕利梅① 张 迎① 李开荣①
纳米是十亿分之一米。
纳米技术是在011100 nm空间尺度内,研究原子、分子的运动规律和特性,操纵原子和分子对材料进行加工,制造特定功能产品的高新技术。
纳米技术领域包括:纳米电子
①陕西西安第四军医大学。