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为试验对象) *II、III及IV临床药代动力学研究(包括特殊
人群、病人为试验对象)
新药药代动力学研究
1. 化学药物临床前药代动力学研究技术指导 原则(试
行). 2. 速释、缓释、控释制剂临床前药代动力学研究指导
原则(试行). 3. 新生物制品临床前药代动力学技术指导原则(试行). 4. 化学药物临床药代动力学研究技术指导原则(试行). 5. 化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技
2. 灵敏度: 用最低检测浓度(LLOQ)表示。通常为标准曲线 的最小浓度, 要求能测出3-5个消除t1/2或Cmax 的1/10或 1/20的血药浓度。
3. 标准曲线制备: 至少包括5个药物浓度点, 应能覆盖生物 样品的浓度范围, 不得外推。提供标准曲线性方程式和相关 系数(r >0.99)。测定不同生物样品时应提供不同生物样品 的药物标淮曲线。
非血管途径给药---吸收过程 |
血管给药---- 进入血液循环--分布和消除 | (代谢,排泄)
进入药物作用部位及其他组织 |
临床药理效应或毒性反应
新药研究、开发及上市的药代动力学研究
1. 非临床(动物) 的药代研究: *先导化合物药代研究.(筛选)
*入选化合物的药代研究.
2.临床药代动力学研究 *I期临床药代动力学研究.(以正常受试者
新药药代动力学研究
北京大学 医学部 基础医学院 药理系 楼雅卿
新药药代动力学研究
药理学(Pharmacology)
药效学(Pharmacodynamics) (药理作用、作用机制和毒、副作用)
药代动力学(Pharmacokinetics) (药物吸收、分布、代谢和排泄, ADME).
新药药代动力学研究
浓度(μg/ml)
A1998低、中、高三种剂量药时曲线比较 8 6 4 2 0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
对分析方法学研究考察
4. 精确度: 方法回收率表示。选择高、中、低 三个浓度。回收率在80-120%范围内。
5. 精密度: 用相对标准误差(RSD)表示。选择 高、中、低三个浓度, 求日内和日间精密度, 应 <10-20%。
6. 样品稳定性。
7. 质控。
试验药品
1.药品的正式名称. 2.药品的纯度、批号和来源. 3.保存条件. 4.试验用药品的配制方法, 应和药效学及
2. 给药途径应与药效学、Fra Baidu bibliotek理学及以后临床给药 途径一致。
1. 采样点应能反映药物吸收、平衡/分布和消除 三个时相的动力学规律。
2. 吸收相至少2个采血点.
3. 平衡相至少3个点.
4. 消除相为4-6个点. 应能反映3～5个消除半衰 期或1/10或1/20的Cmax。 5. 求得一条完整的药 – 时曲线。
进行临床前药代动力学的基本要求
1.试验目的明确. 2.分析方法可靠. 3.试验设计合理. 4.试验数据科学、全面、能满足新药评
价要求. 5.实事求是总结分析试验结果,作出客观
的评价.
研究内容:
1. 建立分析方法。 2. 血药浓度经时变化: *单剂量给药试验。*多剂
量给药试验等。 3.药物吸收。 4. 蛋白结合率: 求结合型/非结合型药物比值。 5.组织分布。 6. 排泄试验: 药物从尿、粪便和胆汁排泄。
研究内容:
7. 药物生物转化（代谢）: * 代谢部位。 * 代谢方式(途径)。 * 药物代谢酶。 * 代谢产物。
8. 细胞色素P450酶(CYP)抑制和诱导作用。 9. 可能发生的药物相互作用。
药品注册中临床前药代研究的技术要求:
常用的药物含量分析方法
1. 色谱法: 1) 高压液相色谱法(HPLC)
新药早期药代研究
1. 采用肝微粒体、肝细胞或肝灌流法研
究药物代谢途径和药酶. 2. P450酶系统及及亚型分析. 3. 整体动物试验. 4. 计算机模拟代谢物分析.
临床前（动物）药代动力学研究
目的： 1.探讨新药在动物体内的规律和特点。 2为新药研制和开发前景提供信息。 3为临床试验设计提供依据。
3. 生物测定法: * 微生物测定法 * 靶酶或靶细胞测定法
4. 放射性同位素示踪法: 3H-, 14C-, 125I-, 131I5. 稳定同位素示踪法: 2H-, 13C-, 15N-, 18O- 等。
分析方法学研究的考察
1. 特异性: 证明测定的物质为原形药物或其活性代谢, 能排 除内源性及其他外源性物质的干扰。
HPLC-UV HPLC-F HPLC-ECD HPLC-MSn (LC-MSn) 2) 气相色谱法(GC) GC-FID GC-NPD GC-ECD GC-MS
常用的药物含量分析方法
2. 免疫法: 放射免疫法(RIA) 酶免疫法(EMIT, ELISA等) 萤光免疫法(FIA) 萤光偏振免疫法(FPIA)
术指导原则(试行). 6. 新生物制品临床药代动力学研究指导原则(试行).
新药早期(先导化物)研究:
1.有效性：选择作用。 2.安全性: *肝毒性。
*三致试验。 *Q-Tc不利影响-心脏毒性。 3.药代研究: * 吸收试验- Coca-2细胞通透性试验或整体动物试验。 * P-糖蛋白转运- 药物吸收、分布和排泄相关。 * 药物代谢:
血药浓度经时变化试验目的和内容
目的: 探讨药物吸收, 分布和消除的动力学规律和特点。
试验内容: * 单剂量给药。 * 多剂量给药。 * 口服药物的绝对生物利用度。 * 进食对口服药物吸收的影响。 * 性别因素的影响。
剂量的确定和给药途径
1. 高、中、低三种剂量: * 主要参考动物药效学和毒理试验剂量 (ED50, TD50, LD50, 慢毒剂量 ), * 选择其有效剂量范围内, 高、中、低三个剂量, 高剂量不能 >最大耐受量(MTD)。
毒理学试验一致.
试验动物选择
* 两种动物: 小鼠、大鼠或兔, beagle犬或猴等。 *口服药物试验不选用家兔。 *选用动物应与药效及毒理试验一致。 *最好选用一种能多次采取血样,制成药-时曲线的动物. *试验动物数, 每个时间点不少于5个数据,雌雄各半. * 生物制品试验应选能产生相应活性动物或与人源蛋白同 源性高的动物, 如猴, 相应转基因动物等。
人群、病人为试验对象)
新药药代动力学研究
1. 化学药物临床前药代动力学研究技术指导 原则(试
行). 2. 速释、缓释、控释制剂临床前药代动力学研究指导
原则(试行). 3. 新生物制品临床前药代动力学技术指导原则(试行). 4. 化学药物临床药代动力学研究技术指导原则(试行). 5. 化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技
2. 灵敏度: 用最低检测浓度(LLOQ)表示。通常为标准曲线 的最小浓度, 要求能测出3-5个消除t1/2或Cmax 的1/10或 1/20的血药浓度。
3. 标准曲线制备: 至少包括5个药物浓度点, 应能覆盖生物 样品的浓度范围, 不得外推。提供标准曲线性方程式和相关 系数(r >0.99)。测定不同生物样品时应提供不同生物样品 的药物标淮曲线。
非血管途径给药---吸收过程 |
血管给药---- 进入血液循环--分布和消除 | (代谢,排泄)
进入药物作用部位及其他组织 |
临床药理效应或毒性反应
新药研究、开发及上市的药代动力学研究
1. 非临床(动物) 的药代研究: *先导化合物药代研究.(筛选)
*入选化合物的药代研究.
2.临床药代动力学研究 *I期临床药代动力学研究.(以正常受试者
新药药代动力学研究
北京大学 医学部 基础医学院 药理系 楼雅卿
新药药代动力学研究
药理学(Pharmacology)
药效学(Pharmacodynamics) (药理作用、作用机制和毒、副作用)
药代动力学(Pharmacokinetics) (药物吸收、分布、代谢和排泄, ADME).
新药药代动力学研究
浓度(μg/ml)
A1998低、中、高三种剂量药时曲线比较 8 6 4 2 0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
对分析方法学研究考察
4. 精确度: 方法回收率表示。选择高、中、低 三个浓度。回收率在80-120%范围内。
5. 精密度: 用相对标准误差(RSD)表示。选择 高、中、低三个浓度, 求日内和日间精密度, 应 <10-20%。
6. 样品稳定性。
7. 质控。
试验药品
1.药品的正式名称. 2.药品的纯度、批号和来源. 3.保存条件. 4.试验用药品的配制方法, 应和药效学及
2. 给药途径应与药效学、Fra Baidu bibliotek理学及以后临床给药 途径一致。
1. 采样点应能反映药物吸收、平衡/分布和消除 三个时相的动力学规律。
2. 吸收相至少2个采血点.
3. 平衡相至少3个点.
4. 消除相为4-6个点. 应能反映3～5个消除半衰 期或1/10或1/20的Cmax。 5. 求得一条完整的药 – 时曲线。
进行临床前药代动力学的基本要求
1.试验目的明确. 2.分析方法可靠. 3.试验设计合理. 4.试验数据科学、全面、能满足新药评
价要求. 5.实事求是总结分析试验结果,作出客观
的评价.
研究内容:
1. 建立分析方法。 2. 血药浓度经时变化: *单剂量给药试验。*多剂
量给药试验等。 3.药物吸收。 4. 蛋白结合率: 求结合型/非结合型药物比值。 5.组织分布。 6. 排泄试验: 药物从尿、粪便和胆汁排泄。
研究内容:
7. 药物生物转化（代谢）: * 代谢部位。 * 代谢方式(途径)。 * 药物代谢酶。 * 代谢产物。
8. 细胞色素P450酶(CYP)抑制和诱导作用。 9. 可能发生的药物相互作用。
药品注册中临床前药代研究的技术要求:
常用的药物含量分析方法
1. 色谱法: 1) 高压液相色谱法(HPLC)
新药早期药代研究
1. 采用肝微粒体、肝细胞或肝灌流法研
究药物代谢途径和药酶. 2. P450酶系统及及亚型分析. 3. 整体动物试验. 4. 计算机模拟代谢物分析.
临床前（动物）药代动力学研究
目的： 1.探讨新药在动物体内的规律和特点。 2为新药研制和开发前景提供信息。 3为临床试验设计提供依据。
3. 生物测定法: * 微生物测定法 * 靶酶或靶细胞测定法
4. 放射性同位素示踪法: 3H-, 14C-, 125I-, 131I5. 稳定同位素示踪法: 2H-, 13C-, 15N-, 18O- 等。
分析方法学研究的考察
1. 特异性: 证明测定的物质为原形药物或其活性代谢, 能排 除内源性及其他外源性物质的干扰。
HPLC-UV HPLC-F HPLC-ECD HPLC-MSn (LC-MSn) 2) 气相色谱法(GC) GC-FID GC-NPD GC-ECD GC-MS
常用的药物含量分析方法
2. 免疫法: 放射免疫法(RIA) 酶免疫法(EMIT, ELISA等) 萤光免疫法(FIA) 萤光偏振免疫法(FPIA)
术指导原则(试行). 6. 新生物制品临床药代动力学研究指导原则(试行).
新药早期(先导化物)研究:
1.有效性：选择作用。 2.安全性: *肝毒性。
*三致试验。 *Q-Tc不利影响-心脏毒性。 3.药代研究: * 吸收试验- Coca-2细胞通透性试验或整体动物试验。 * P-糖蛋白转运- 药物吸收、分布和排泄相关。 * 药物代谢:
血药浓度经时变化试验目的和内容
目的: 探讨药物吸收, 分布和消除的动力学规律和特点。
试验内容: * 单剂量给药。 * 多剂量给药。 * 口服药物的绝对生物利用度。 * 进食对口服药物吸收的影响。 * 性别因素的影响。
剂量的确定和给药途径
1. 高、中、低三种剂量: * 主要参考动物药效学和毒理试验剂量 (ED50, TD50, LD50, 慢毒剂量 ), * 选择其有效剂量范围内, 高、中、低三个剂量, 高剂量不能 >最大耐受量(MTD)。
毒理学试验一致.
试验动物选择
* 两种动物: 小鼠、大鼠或兔, beagle犬或猴等。 *口服药物试验不选用家兔。 *选用动物应与药效及毒理试验一致。 *最好选用一种能多次采取血样,制成药-时曲线的动物. *试验动物数, 每个时间点不少于5个数据,雌雄各半. * 生物制品试验应选能产生相应活性动物或与人源蛋白同 源性高的动物, 如猴, 相应转基因动物等。