新农药研发的进展与趋势

研发技术（手段）的变化

传统上是Chemistry first 分子结构变得复杂多变 基于结构 基于片段 检测方法的进步，从植物 本身到分子水平 仪器工具的快速发展 NMR/UPLC/MS Idea的来源成了瓶颈
活 性
分子量
剂型技术（手段）的变化
规模化/机械化/自动化要求 更方便专业化的剂型 多重功能
新农药研发的进展与趋势
张立新
沈阳化工研究院有限公司 2013.03.06
主要内容
新药研发现状 新药研发的变化趋势 新药研发方法的变迁
农药研发的意义和必要性
小而分散
缺少独特之处
人口需要
农业
企业
农药产业的市场状况
($m)
50000 45000 40000 35000 30000 25000 20000 15000 10000 5000 0 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
什么是“片段”
定义会有所不同但总的来说: 三规则： 与HTS高通量筛选（Lipinski 五规则）相比获
得有活性片段的几率大大增加
HTS FBLD
分子量MWt ≤300, 油水分配系数clogP ≤3, 氢键供 体HBD ≤3
理论上成药区间 （MW<500) 1060 分子
HTS 化合物库 108 分子
1980/1989 1990/1999 2000/2009 2010/2012 在研
年均数量
12.3
12.7
10.3
7.3
5.6
创新品种的分布情况
已商品化
正在开发
1997~2012年世界农药各大公司正在开发及已经商品化的品种数量
研发模式
全新结构创新结合ME-TOO 公司之间的快速跟踪普遍现象 大公司具有资源市场开发推广优势 一些中小公司以全新结构为主 后期市场推广 与大公司合作
药效团理论在药物设计的应用
药效团的确定
基于受体的结构信息，分析受体与药物分子间的相互
作用以推断药效团结构； 在受体结构未知或作用机制尚不明确时，对（一系列 ）化合物通过构象分析、分子叠合等方法进行归纳得 到对化合物活性起关键作用的基团信息
药效团可以用来判断一个分子是否具有某一类的
药效特征 保留药效团结构对结构复杂的分子进行简化有可 能依然保持生物活性。 用药效团模型对数据库进行虚拟筛选，得到的 Hits化合物进行活性试验筛选来发现先导化合物 是当前CADD的重要应用之一
类农药性-农化五规则
农药对化合物理化性质的要求与医药的不同
平均分子量较小 较少的氢键供体 多样化
医药 分子量 mlogP <500 <4.15 芽后除草剂 150-500 <3.5 杀虫剂 150-500 0 to 5.0
alogP
氢键供体 氢键受体 可旋转单键
<5 <10 -
<5.0
商品化时间
甲氧基丙烯酸酯类 嘧菌酯(19) 31.71亿美元(2011)
Triflumezopyrim Oxathiapiprolin Fluxapyroxade 2013
1996
？
1991 新烟碱类 吡虫啉(11) 29.34亿美元(2011)
2007 鱼尼丁类 氟虫酰胺(5) 8.25亿美元(2011时 只有两个品种开始销售)
• 张立新，英国利兹大学博士毕业，中化集 团高级专家，现任沈阳化工研究院有限公 司副总工程师。 长期从事有机和新药合成 ，横跨新农药研发和新医药研发领域，具 有丰富的主持研发设计和项目管理经验。 他主持发明了烯肟菌酯(SYP-Z071)、啶菌 噁唑(SYP-Z048)和烯肟菌胺(SYP-1620)， akt激酶抑制剂抗肿瘤候选药物ALM301。
骨架跃迁
罗非昔布Rofecoxib （默克）
伐地昔布Valdecoxib （辉瑞）
如何区分化合物为不同骨架
可以简便的定义为采用不同的合成路线合成 的化合物称之为不同骨架化合物
CADD: Recore/MOE/Schrodinger/DS
骨架跃迁
骨架跃迁既可以通过合理设计也可以借助CADD 确定要替换的部位 对化合物库进行筛选 给出结果
虚拟筛选
化合物数据库 模拟搜寻 分子对接 CADD
药效团模型
基于配体
基于结构
生物测试
进一步筛选研究
基于配体的药物设计—骨架跃迁
如有可能首先判断具有活性的化合物结合
构象 在保持结合构象基团的前提下，其中心部 分用新的骨架进行替换 通过骨架跃迁可以改善化合物的理化性质 通过骨架跃迁可以有效避开现有专利
世界农业用化学农药销售额
抗性、对非靶标生物的危害,使得具有全新结构或全新作用机制的农药品种成为了各大公司研究的重点
新农药创制研究与开发费用
登记阶段
开发阶段
研发阶段
1995
2000
2005
创制一个新农药的研究费用大约为8500万美元，占研究开发总费用(2.56亿美元）的三分之一。
农化企业研发支出
11年 总计23.28亿美元
登记要求的变化
生物技术（手段）的发展变化

生物技术 转基因作物 生物农药 公众的偏好 特点，接近收获期使用 缺点，防止谱窄 与化学防治共存，互相补充
新药创新的研究方法
药物和受体
药物和受体的结合方式：氢键，离子键，Pi叠加等
氢键供体
氢键受体
芳环（疏水基团）
正负离子基团，
技术指标要求的变化
毒性
抗性 成本 新MOA 安全性
安全/选择性区间
活性
活性提高，用量减小
合成（生产）技术的变化
有机合成技术进步 平行合成/自动合成/自动纯化 杂环合成/还原氨化/酰胺化/格
氏试剂/醚化 催化反应金属催化/有机小分子 催化 碳碳交叉偶联反应Suzuki/Heck/Negishi/Stille 手性合成 成本
Cl N Cl O O NH N O
SYP-1620
计算机辅助设计
在研发伊始和研发过程中使用计算机辅助设计可以
起到指导作用 包括基于配体（靶标未知）和基于结构（靶标已知 ）药物设计 药物设计软件举例： FieldAlign/Stere LigandScout Discovery Studio Schrodinger MOE
理论上片段区间 （MW<160) 107 分子
片段 化合物库 103 分子
1052分之一
104分之一
类药性-利平斯基五规则
总结大量药物分子得出的经验规则 利平斯基五规则：
分子量 < 500 LogP < 5 < 5 个氢键供体 (NH与OH的总和) < 10 个氢键受体 (N与O的总和)
<3 >2 to <12 <12
0 to 6.5
<2 >1 to <8 <12
C. Tice, Pest. Sci. 2000
亲脂性（LogP）在农药上的影响
同类化合物即使具有相同的药效，由于化合物理
化性质特别是亲脂性的不同，其影响会导致
在动植物体吸收分布传导的不同，从而可以用不同的 使用方式作用在不同的病虫害对象 植物体内传导/向上/向下 土壤中吸收 叶面吸收 靶标对象的吸收蓄积 非靶标对象的吸收蓄积 环境代谢和降解 例： 苯氧菌胺 醚菌酯 肟菌酯 LogP 2.9 LogP 4.1 LogP 4.6 叶面吸收很好 叶面吸收少 叶面吸收很少
中国新农药创制现期形势
国内农药创新发展迅速，新药创制有了长
足的发展（十几年来已有三十多新药品种 ），但与国外公司相比差距很大（尚无年 销售过亿元人民币或进入国际市场的新药 ） 经验不足（包括选题，研发流程，阶段评 估） 部分创制新药起点低，技术含量低 缺乏有创新经验的技术带头人
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回顾历史
磺酰脲类除草剂 氯磺隆(39) 23.74亿美元(2011) 1982
12年 总计29.43亿美元
研发周期-氟虫酰胺的发现
1989 除草活性报道
1993 发现先导
1998 发现氟虫酰胺
2007 上市
农药品种上市的数量及变化趋势
1998~2013年获得ISO通用名的数量及变化趋势
受到农药的抗性、环保要求提高以及原料成本上涨的影响，最近十余年投入市场 的新农药品种数量的总趋势是减少的。
Veber加了另外一条规则：
< 10 个自由旋转的键

不符合规则会造成吸收不好和生物利用度低 ( 针对口服药物)
类农药性-农化五规则
分子的物理性质影响了化合物的渗透性和传导能力， 也影响其残留和代谢 农药所需要的理化性质因作用对象和使用方式(例如土 壤处理或叶面喷施）和病害的位置的不同而有不一样 的要求 未满足所需的理化性质会影响开发的新药从实验室向 田间的转化 有目的改变结构可以得到 具有优良物理性质的化合物 影响物理性质的因素包括分 子量，亲酯性，氢键供体数 量，氢键受体数量，自由旋 转键数量。
SYP-Z048
基于片段的药物设计（FBDD）
基于片段药物设计原理: 筛选为数不多的小分子量“片段”以期寻找出不需
较高活性的片段 融合，成长或连接这些有活性的片段成为高活性的 先导化合物 已成为新一代制药行业发现新颖先导化合物的有力 技术 尚未见文献报导在农药创制中的应用 小分子‘片段’一般只有比较低的活性，如何设计 试验和选取靶点是关键
实验室设备
常规实验室设备外，下列仪器可提高合成效率
UPLC/MS 超高压色质联用分析系统 自动柱色谱分离系统 微波反应器 色质联用制备色谱
数据库
小结
日本公司的作用
1973 三唑类杀菌剂 三唑酮(34) 27.63亿美元(2011)
农药的施用剂量已经从60年代的平均1 Kg/ha降低到当前的平均10 g/ha
全新结构革命性的更新换代
农药创新与医药研发
农药创新与医药研发的技
术交叉 合成/测试技术互相借鉴 共用设计/合成/测试/分析 循环（DSTA cycle） 从利平斯基规则 (bioavailability)到农化 五规则 多晶型研究 长残效期 高性价比
药效团理论
很多药物（特别是农药）靶标（受体或酶）的三维
结构尚不清楚 但可以通过分析化合物分子的三维特征了解药物与 受体的作用点与方式 药效团 （Pharmacophore）是分子中的一组能够 识别受体，并能形成分子生物活性的结构特征包括 氢键供体，氢键受体、（部分）正负离子基团，芳 环中心，疏水基团和亲水基团等，在CADD中以不 同颜色的区域来描述