蛋白多肽类药物的药物代谢动力学

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• 鼻腔途径目前已成为肽类药物静脉外给药的颇受重视的重 要给药途径，不少这类药物已制成喷鼻剂或滴鼻剂用于临 床实践。最早被采用的肽类药物为垂体激素，如催产素、 加压素及其类似物，其中
• 去氨加压素 由于鼻腔吸收良好，不良反应少，已成为尿 崩症治疗的首选给药方法。醋酸布舍瑞林(LH-RH类似物) 已有鼻内喷雾剂商品，其鼻腔给药是仅次于注射的有效给 药方式。
• 表面活性剂: • 羟乙酸钠（sodium glycolate） • 与促肾上腺皮质激素-释放激素（CRH）同用可使后者的鼻内给药生
物利用度达100%。但表面活性剂的促渗效果因不同药物而异，如同 样的羟乙酸钠对生长激素释放激素GHRH的促渗作用较弱，鼻内给予 （GHRH）的生物利用度仅为7.1%。
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第1节 蛋白多肽类药物的体内过程
蛋白多肽类药物的体内过程相当复杂。
• 化学结构特殊，其生理活性和体内过程不仅与其 一级结构，而且与其二级和三级结构有关，
• 作用强，用药剂量小， • 生物体内存在大量相似物质的干扰， • 在体内经受广泛的蛋白降解作用以及 • 血液中存在多种不同类型的结合蛋白，如抗体、
5~10 10~30 10~20 5~10 5~10
10~20
5~15
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*相对于静脉、肌肉和皮下给药
大鼠、狗、人 51
40~44
大鼠、狗、人
29 9~10
9 9 5 3
人 猴、人 人 人 大鼠、人 大鼠、人
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(四)透皮吸收
透皮吸收已成为令人注目的给药途径，可避 免肠道和肝脏对药物的首关效应，并可提供较好 的传输控制和维持药物治疗水平于较长时间。通
受体、受体拮抗剂等
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一、蛋白多肽类药物的吸收和生物利用度
蛋白多肽类药物的吸收呈现明显的给药途径依赖性。 (一)口服吸收 多种屏障作用导致口服生物利用度很低，以致绝 大多数蛋白多肽类药物口服后不能产生足够的有效血 药浓度。这些屏障包括： ● 吸收屏障 分子量大 极性较强 具有较低的分配系数和扩散性能 使其不易为亲脂性生物膜摄取，故很难通过胃肠道 吸收。 ● 酸屏障 该类药物对胃液的强酸性（pH1~2）敏感，易被胃酸 分解破坏。
• 胰岛素 鼻用制剂已在美国有商品出售。
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表8-1 某些蛋白多肽类药物鼻腔给药的吸收
药物
相对生物 达峰时间 氨基酸残 实验对象
利用度*
h
基数目
胰岛素
生长激素释放因子 胰高血糖素 LH-RH激动剂和拮抗剂 加压素类似物 催产素 脑啡肽类似物 促甲状腺释放激素
1~30
5~10
2~20
20~40
70~90 2~5 6~12 30~40 70~90
第8章 蛋白多肽类药物的 药物代谢动力学
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• 蛋白多肽类药物的药代动力学十分复杂，这类药 物是生物大分子,与传统的化学合成药物小分子在 理化性质和体内过程等方面均有显著不同，其药 动学特点和规律亟待阐明。 该类药物的动力学研 究不仅要解决相关理论问题，而且要求发展和应 用新技术、新方法和建立新体系。
• ▲ 黄体激素-释放激素（LH-RH）， • ▲ 丙氨酸-赖氨酸-促肾上腺皮质激素（Ala1-Lys17-ACTH）， • ▲ 胆囊收缩素八肽， • ▲ -硫代苯基青霉素以及头孢菌素类等， • ▲ 胰岛素在大鼠的鼻吸收达30%，且吸收迅速， • 由于这一点，鼻吸收途径引起了人们的很大兴趣。
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• ●避免了肝脏的首关效应， • ●拟首关效应（pseudo-first pass effect）。 • 鼻上皮的嗅觉区内的细胞色素P450活性甚至高于肝脏，主要由于NADPH-细
• 如重组细胞因子皮下注射通常生物利用度低于 70%。
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(三)鼻腔给药
• 鼻吸收远大于口服途径： • ● 鼻黏膜上皮存在众多微绒毛而具有较大的表面积 • ● 鼻黏膜具有广泛的血管网而成为亲脂性和亲水性药物的较好的吸收
部位， • 同时给予吸收促进剂可使肽类药物鼻吸收远大于口服途径。 • 这些肽类包括
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● 酶屏障
胃肠道存在大量的酶，如胰丝氨酸蛋白酶中的胰蛋白 酶、胰凝乳蛋白酶及弹性蛋白酶以及胃液中的胃蛋白酶都 对蛋白分子产生消化降解作用。
多数蛋白多肽类药物口服生物利用度很差，通常仅为 2~3%，从而绝大多数这类药物不能采用口服途径给药。
仅极少数肽类可供口服给药，如环孢素，由于其独特 的分子结构（环状十一肽）使其成为高度脂溶性并对酶相 对稳定，通常制成油溶液供口服用，即使如此，其口服生 物利用度亦差，且高度可变（从2%至92%），多种生理 因素可影响其胃肠吸收。
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• 氨基肽酶酶抑制剂: • 阿吗他定（amastatin） • 贝他定（bestatin） • 如鼻内单独给予lmg/kg人生长激素（rGH）溶液后的平均血药浓度显
著低于rGH与以下2种氨基肽酶抑制剂的联合：0.015%阿吗他定 （amastatin）以及0.015%贝他定（bestatin）。
胞色素P450还原酶含量较高（约高3~4倍），已发现在鼻黏膜中也存在肝脏 中的三类可诱导的细胞色素P450同工酶，在鼻上皮中也发现第Ⅱ相结合反应 活性。 • ●鼻腔给予的多肽类药物的生物利用度与其分子量显著相关[3]， • ▲ 对于分子量小于10kDa的分子不需加入生物黏附剂和促进剂，常可产生足 够量的药物进入体循环，生物利用度在1~10%左右。 • ▲ 较大分子，例如干扰素，人生长激素等即使使用生物黏附性给药系统，其 较大的分子亦阻碍药物的有效吸收。 • 肽类药物的吸收能够通过应用酶抑制剂而改善，某些表面活性剂如胆盐可使 蛋白变性而抑制蛋白水解酶，从而增加蛋白多肽药物的吸收。 • 在鼻黏膜中主要的酶类有 • ▲ 氨基肽酶、 • ▲ 肽链端解酶 • ▲肽链内切酶。
已知，肽类化合物中二肽和三肽尚可借助于主动机制
通过肠黏膜吸收，但这种转运方式显示有明显的立体选择
性，含D-型氨基酸的肽类通常吸收差，如氨基末端的氮
原子或肽键甲基化或羧基末端转变为酰胺结构，则吸收进
一步减少。
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(二)皮下注射
• 该类药物皮下注射给药可避免体循环前的首关效 应，吸收明显好于口服给药，但由于蛋白酶的普 遍存在，这类药物也可部分受到皮下注射组织存 在的蛋白酶的代谢破坏，致其生物利用度亦不理 想