缩氨基硫脲类化合物的合成及生物活性研究_李清寒

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通过对上述化合物进行体外抑菌活性实验, 结果表明：3a, 3c, 3d, 3f对蜡样芽孢杆菌、藤黄八叠球菌非常敏 感, 有很强的抑菌活性, 3c~3f对枯草杆菌、白色念珠菌较为敏感, 抑菌作用较强.
1.2 联苯类缩氨基硫脲化合物 1998年, 毕思玮[10]等以联苯乙酮和氨基硫脲为原料, 成功合成了联苯乙酮缩氨基硫脲化合物4.该化合物经
_第_3_5_卷_第__2_期________J_ou_rn_a_l o_f S_o_ut_hw_西e_st南_U_n民i_v族e_rs大_ity_学f_o学r_N报_at·_io_n自a_l然it_ie科_s⋅N_学a_t版u_ra_l S_c_ien_c_e E_d_iti_on___________M_a_r. _2_00_9
如下所示：
Br
Br
OH
S
OH
Br
+ H2NNHCNHR CHO
Br
S CH NNHCNHR
2a-c
2a: R= -CH3, 2b: R= p-CH3-Ph, 2c: R= p-Cl-Ph
2003年, 柳翠英[9]等以芳香胺和卤代水杨醛为原料, 成功合成了缩氨基硫脲类化合物3, 化合物3的收率在
70~90％之间.其合成路线如下：
_第__2_期_________________李_清_寒__: _缩_氨_基_硫_脲__类_化_合_物_的__合_成_及_生_物__活_性_研_究__________________31_1_
MeOH, AcOH, reflux. 以上化合物通过体外生物活性测试, 结果表明化合物6对Cruzain、Rhodesain和T. cruzi SAR具有很强的抑制
ON
ON
CH2CH(OC2H5)2 CH2CHO
ON
S
CH2CH NNHCNHR
9a~9f
9a: R=-CH3, 9b: R=-CH2CH2OH, 9c: R=-C6H11, 9d: R=-H2CPh, 9e: R=o-CH3Ph, 9f: R= p-Cl-Ph
2.3 噻唑及茚满酮类缩氨基硫脲化合物
H2NNH2 + CS2
KOH
S H2NNHCSK
CH3I
S H2NNHCSCH3 +
N
COCH3
CH3
S
RNH2
N C NNHCSCH3
CH3
S
N
C NNHCNHR 8
2.2 嘧啶类缩氨基硫脲化合物 1997 年, 钟蒙[15]等以尿嘧啶和取代氨基硫脲为原料, 成功制得尿嘧啶类缩氨基硫脲化合物 9, 目标化合物收
1999年, Pandeya, S. N. [16]等采用对氯苯乙酮及硫脲为原料, 成功合成了噻唑类缩氨基硫脲类化合物10.用琼 脂扩散法对化合物10进行了体外抑菌活性实验, 结果表明, 化合物10对Salmonella typhimurium, Staphylococcus
aureus, Enterococcus faecalis, Salmonellatyphi, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus albus, Aeromonas hydrophile, Vibriocholerae-01, Bacillus subtilis, Proteus rettgeri, Cryptococcus neoformans,
率高达 97％.目标化合物采用琼脂扩散法进行体外抑菌活性实验, 目标物浓度均为 2mg/mL.结果表明, 化合物对 葡萄球菌、八叠球菌、白色念球菌及黄曲霉菌均有不同程度的抑制作用.其合成路线如下：
O
HN
O
N H
O
O
S
O
BrCH2CH(OC2H5)2 HN
NH4Cl HN
H2NNHCNHR HN
K2CO3, DMF
R
0oC,HCl NH2 + NaNO2 H2SO4 R
N2+ +
OH pH=5-6 0oC R
CHO
CHO
NN
OH
+ R'
S NHCNHNH2
CH N-NHCNH
R'
R
NN
OH
7a~7i
7a: R=H, R’=o-OCH2CH3; 7b: R=H, R’=m-F; 7c: R=H, R’=o-F; 7d: R=H, R’= o-NO2；7e: R= H, R’=o-Cl; 7f: R= NO2, R’= m-CH3; 7g: R=OCH3, R’=o-OCH2CH3; 7h: R=OCH3, R’=o-F; 7i R= OCH3, R’=p-OCH2CH3
体外抑菌活性测试, 其结果表明：化合物4具有一定的抑菌活性.当其与Cu(II)、Zn(II)形成金属配合物时, 其对水
稻百叶枯黄杆菌有杀菌作用, 其中以Cu(II)配合物的杀菌活性最强, 超过叶青双.其合成路线如下：
O
S
CCH3 + NH2NHCNH2
CH3 S C NNHCNH2 4
2004 年, 美国学者 Greenbaum, D.C[11]以溴代苯乙酮为原料, 成功合成了联苯类缩氨基硫脲类化合物 5, 目标 化合物的收率高达 90%.其合成路线如下：
化合物 6, 目标化合物的收率在 80~90%之间.其合成路线如下：
Oi X
ii
X
O
S
X
N-NHCNH2
6a~e
X= OH, NH2
6a: 2'-NH-phenyl,6b:3'-NH-phenyl, 6c:4'-NH-phenyl, 6d: 3'-O-phenyl, 6e:4'-O-phenyl
Reagents and conditions: (i) Cu(OAc)2 (xs), pyridine, CH2Cl2, rt, phenylboronic acid. (ii) thiosemicarbazide,
文章编号: 1003-2843(2009)02-0309-10
缩氨基硫脲类化合物的合成及生物活性研究
李清寒
(西南民族大学化学与环境保护工程学院, 四川成都 610041)
摘 要: 缩氨基硫脲类化合物具有广泛的抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗结核菌及抗疟疾等生物活性, 特别是它显著的抗菌、
抗病毒和抗肿瘤等活性引起了人们的极大兴趣. 因此, 缩氨基硫脲类化合物在医药和农药中起着越来越重要的作用. 本
1 芳香环类缩氨基硫脲类化合物
1.1 单苯芳烃类缩氨基硫脲化合物 1998年, 赵全芹[7]等以取代氨基硫脲为原料与水杨醛类化合物经缩合反应, 合成了三种新的缩氨基硫脲类
化合物, 目标物的收率高达90%.经用琼脂扩散法进行体外抑菌活性测试, 其结果表明：当化合物浓度均为500 mg/mL时, 1a-c对大肠杆菌、枯草杆菌、金黄色葡萄球菌、福氏志贺杆菌、蜡样芽孢杆菌、甲型溶血性链球菌、 百日咳杆菌均有不同程度的抑制作用, 其中对大肠杆菌和百日咳杆菌的抑制作用更强.其合成路线如下：
RNH2
CS2 NH3.H2O
S HCSH ClCH2COONa
S RNHCCH2COONa
H2N-NH2.H2O
OH
S
R1
CHO R1
OH S
RNHCNHNH2
CH NNHCNHR
3a-c
3a,3d: R1= 5-Cl, 3b,3e: R1= 5-Br, 3c,3f: R1= 3,5-Br, 3a~3c:R=-CH2CH2OH,3d~3f:R=o-CH3-Ph
文对最近有关缩氨基硫脲化合物的合成及生物活性研究方面的工作进行了综述, 并对今后的研究进行了展望.
关键词: 缩氨基硫脲; 药物化学; 生物活性
中图分类号: O621.3
文献标识码: A
缩氨基硫脲及衍生物由于具有广泛的生物活性而备受人们的重视[1].在1950年, Hamre小组[2]首次发现缩氨基 硫脲类化合物具有抗病毒活性后, 对该类化合物的合成和生物活性研究便成了药物化学的一个研究热点.在后来的 研究中, 发现缩氨基硫脲化合物不但具有抗病毒活性, 还具有抗菌、抗肿瘤、抗麻风病、抗结核和抗疟疾等多种 生物活性[3, 4]. 缩氨基硫脲类化合物因含有N、S等杂原子和C=N基团很容易与多种金属离子形成稳定的配合物, 且 形成配合物后生物活性明显得到增强, 特别是具有更好的抗癌和抗HIV活性[5, 6].进一步的研究表明, 在缩氨基硫 脲化合物中, 含有完整的=N1NH(CS)N4H-结构是缩氨基硫脲化合物具有生物活性的基本活性单元, 而缩氨基硫 脲中N(1)上醛酮的不同结构及N(4)上不同结构的活性基团, 对其抗菌、抗病毒和抗肿瘤等多种生物活性的强弱将 产生极大的影响. 近年来, 广大科研工作者在已有研究成果的基础上合成了多种结构的缩氨基硫脲化合物, 并进 行了体外的生物活性评价. 本文就有关缩氨基硫脲类化合物的合成和生物活性研究进行了综述.
收稿日期：2008-12-09 作者简介：李清寒(1971-), 男, 博士, 西南民族大学化学与环境保护工程学院副教授, 主要从事生物有机和不对称合成研究. 基金项目：西南民族大学青年重点项目(No.08NQZ002).
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以上化合物通过体外生物活性测试, 结果表明化合物5对Cruzain、 Rhodesain和 T. cruzi SAR具有很强的抑 制作用.
1.3 二苯醚及二苯胺类缩氨基硫脲化合物 2004 年, 美国学者 Greenbaum, D.C[11]以苯酚和苯胺为原料, 成功合成了二苯胺类和二苯醚类缩氨基硫脲类
OH
S
OH
Cl
+ H2NNHCNHR CHO
Cl
S CH NNHCNHR
1a-c
1a: R= -CH3, 1b: R= p-CH3-Ph, 1c: R= p-I-Ph
2001年, 赵全芹[8]等又以3, 5-二溴水杨醛和取代氨基硫脲为原料, 合成了3, 5-二溴水杨醛类缩氨基硫脲化合 物2.化合物2的收率在36~84％之间.用琼脂扩散法对2进行体外抑菌活性实验, 先用乙醇溶解后, 再加水稀释成 500 µg/mL的溶液, 受试细菌于35oC孵育12~18h后, 观察抑菌结果.实验发现化合物2a~c对多数菌株有抑制作用, 尤__其__对__白__色__念__珠__菌__、__枯__草__杆__菌__、_ 福氏志贺杆菌、蜡样芽孢杆菌有较强的抑菌活性, 值得进一步研究.其合成路线
Br
Oi
ii O
S N-NHCNH2
5a~c
5a: 2'-phenyl,5c:3'-phenyl, 5c:4'-phenyl
Reagents and conditions: (i) Pd(Ph3P)4, K2CO3(aq), PhMe, reflux, phenylboronic acid. (ii) thiosemicarbazide, MeOH, AcOH, reflux.
2 杂环类缩氨基硫脲类化合物
2.1 吡啶类缩氨基硫脲化合物 1979 年, 美国学者 Klayman, D. L. [13, 14]以水合肼、二硫化碳和乙酰吡啶及胺为原料, 成功合成了乙酰吡啶类
缩氨基硫脲化合物 8, 其中 R 为各种芳香胺和脂肪胺.通过体外生物活性测试表明, 该类化合物具有较强的抗 HSV-1 及 HSV-2 病毒活性, 其 IC50 可达 0.05µg/mL.同时对 S.aureus, Pseudomonas, Klebsiella- Enterobacter, Shigella, E.coli, Proteus, N.meningitidis, N.gonorrhoeae 等菌株也具有较好的抑制作用, 其 MIC 可达 0.008 ~0.016µg/mL.其合成路线如下：
作用, 其中化合物6c对Cruzain的IC50可达5µM, 对Rhodesain的IC50可达0.09µM.
1.4 偶氮芳基缩氨基硫脲类化合物 2007年, 魏太保[12]等以芳氨为原料, 经重氮化成功合成了偶氮芳基水杨醛缩氨基硫脲类化合物7a~i.并用平
皿培养法对其进行了植物生长调节活性测试.初步生测结果表明, 多数化合物在高浓度下对油菜籽的生长有抑制 作用, 但当浓度降低到1mg/L时, 表现出了较好的生长促进作用.目标化合物7的合成路线如下：