研究生课 细胞凋亡的主要信号转导途径 分子生物学课
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Science 298:526, 2002
75岁的布勒呐(Sydney Brenner)
1953年4月，在J. Waston和F. Crick著名的DNA结构模型文章 发表前不仅，布勒呐在剑桥大学 见到他们。以后在英国剑桥大学 的卡文迪许实验室。和克里克有 长期活跃的讨论和合作。
布勒呐对分子生物学有多项重要贡献，是分子生物学开创者 之一。他发现mRNA，是一项可获诺贝尔奖的工作。他研究 遗传密码也有几个重要贡献。1961年，他在《自然》杂志有 两篇论文，一篇关于mRNA，一篇关于遗传密码。
Physiological Significance
APOPTOSIS
NECROSIS
• induced MOSTLY by physiological stimuli
• evoked by NONphysiological stimuli
• lack of growth factors
• cell stress • T-cell mediated • virally-induced • chemically-induced
• complement attack
• lytic viruses • physical trauma • hypoxia/ischemia • metabolic poisons
Histological Features
APOPTOSIS NECROSIS
• affects scattered individual cells
• membrane blebbing • loss of membrane integrity
• formation of membrane bound vesicles
• no vesicle formation
Biochemical Features
APOPTOSIS
NECROSIS
• activation of specific • loss of ion
• adaptive mechanism
• active process - requires ATP
When do you see aБайду номын сангаасoptosis?
• normal cell turnover • tissue homeostasis • embryogenesis • induction and maintenance of immune
高等动物细胞凋亡研究领域 里，英国的Wiley 和Kerr、 澳大利亚的Vaux和Cory、 美国的Korsmeyer等也有重 要发现。细胞凋亡的生物化 学机理研究的最重要突破来 自于目前在得州大学西南医 学中心的王晓东院士的实验 室。
55岁的霍维茨(H. Robert Horvitz)
霍维茨不仅自己动手时做研究杰出，他从1978年以来领导的实验室，一直是 生命科学界最高产的实验室之一。他有多方面的重要工作、论文很多，他实 验室开创的对小RNA和对嗅觉机理的初期研究，都有在将来达到诺贝尔高度 的可能。霍维茨培养了许多出色的科学家，他的直接和间接学生遍布美国主 要大学和研究机构，也有在欧洲和台湾的，其中华裔的包括北大毕业的韩珉 和金亦石、复旦毕业的袁钧英、科大毕业的薛定、和台湾大学的吴怡春等 （其中袁钧英和薛定研究细胞凋亡）。
NECROSIS vs APOPTOSIS
APOPTOSIS
membranes intact shrinkage
remains controlled largely ‘nuclear’ invites phagocytosis
NORMAL
NECROSIS
membranes leaky whole cell dissolved
Morphological Features
APOPTOSIS
NECROSIS
• shrinking of cytoplasm and condensation of nucleus
• swelling of cytoplasm and mitochondria (influx of Na+ & water)
75岁的布勒呐(Sydney Brenner)
1962年起，他和Crick讨论了几年，认为分子 生物学的框架已经有了，要开创新领域。布勒 呐想做发育和神经系统。他的想法是用简单的 动物，依靠遗传学，来理解发育和神经。1963 年，布勒呐提出用一种叫C. briggsiae的线虫研 究发育和神经，他不断读文献和采集样本，到 1965年找到叫C. elegans的线虫。这种线虫在 研究上有许多优势：结构简单、透明、生活周 期短、可以冷冻储存等，还证明可以用遗传学 手段研究线虫，1967年，他们获得第一个线虫 遗传突变体。到1974年，布勒呐在《遗传学》 杂志上发表了第一篇有关线虫的论文。
Apoptosis and the regulation --- life or death decision
2002 Nobel
for their discoveries concerning genetic regulation of organ development and programmed cell death.
spillage inflammation
Apoptosis and necrosis have aspects in common, and, although one heeds the distinction, in practice necrosis may supervene upon a cell undergoing apoptosis, & there is other overlapping
Its Greek meaning “falling off” emphasizes the death of living matter is an integral part of the life cycle of organisms.
APOPTOSIS
• mode of cell death that occurs under NORMAL PHYSIOLOGICAL CONDITIONS
Lingqiang Zhang, Ph.D Professor, Principal Investigator Dept. Proteomics & Genomics (P&G) Beijing Inst. Radiation Medicine (BIRM) Tel: 66931216 Email: zhanglq@nic.bmi.ac.cn
Programmed cell death also referred to as apoptosis was coined by Kerr, Wyllie and Currie in 1972 ( Brit J.Cancer 26:239) to describe a form of cell death distinct from necrosis.
• plays an important role in multicellular development, differentiation, and proliferation/homeostasis and immune responses
• It is involved in deletion of entire structures, sculpting of tissues, and regulates the neuron number
enzymes like
1965 Lockshin and Williams – "programmed death" 1972. Kerr, J.F.R., Wyllie, A.H. and Currie, A.R. Br. J. Cancer 26:239. apoptosis
PCD / APOPTOSIS
Programmed cell death is a mechanism which removes damaged cells or infected cells by activation of an intrinsic suicide program without eliciting an immune response or inflammatory reaction.
主要用线虫做了包括发育生物学和神经生物学的许多方面。一个重点是细胞 凋亡的分子机理，他用遗传突变的方法找到关键的调节细胞凋亡的基因。诺 贝尔奖委员会引用的是他的女研究生爱丽思（Ellis）和他于1986年在《细胞》 杂志发表的论文。其后他实验室还发现其它控制细胞凋亡的基因。这些基因 被霍维茨实验室的研究生克隆和进一步研究，主要是袁均英(1977年上海高 考第一名进复旦)和Hengartner等。霍维茨实验室的研究，推动人们理解细 胞凋亡的分子机理，他们的结果和其他研究哺乳动物细胞凋亡的结果对比， 发现细胞凋亡在不同动物用的是同样的分子，其机理也是相同的。
部分因布勒呐喜欢不同学科的 人，部分因学生物的有许多人 笑话用线虫做研究，布勒呐初 期招的学生常出身于数学、工 程和化学。他认为背景不多的 人更少成见敢于冒险。70年 代加入线虫研究的人冒很大的 危险，因不容易判断线虫能有 多大用处。80年代中，线虫 研究在生物学界成为一个“热 门”，现在，世界上有许多研 究线虫的实验室和科学家，在 发育生物学和神经生物学都有 重要发现。布勒呐得奖原因就 是他开创用线虫做生物学研究 材料，而不是某项具体研究工 作。
55岁的霍维茨(H. Robert Horvitz)
60岁的萨尔斯顿 (John Sulston)
萨尔斯顿原学有机化学。他喜欢自己动手做实验， 加入布勒呐小组后，他主要工作是分析线虫的细 胞谱系。和人的家谱一样，机体的每一个细胞也 有谱系关系，从单个受精卵，不断分裂产生更多 的细胞，最后形成身体全部许多不同的细胞。在 复杂动物细胞谱系关系都是不明确的，迄今我们 还不清楚拇指任何细胞和小指任何细胞的谱系关 系。萨尔斯顿初期是单独，以后和霍维茨和其他 少数几个人合作，用显微镜观察线虫细胞谱系。 这里，线虫透明和细胞数有限的特点比较重要。 1976年，萨尔斯顿在伦敦《皇家学会会刊》上 发表论文，报道线虫神经系统内部分细胞谱系的 分析结果。这是第一次在任何动物有这样好的细 胞谱系分析，同时，他发现，有一些特定的细胞 生出后必定死亡，称为“程序性死亡”。这在当 时是奇怪的现象，为什么有些细胞在每个个体的 发育过程中都会出生，但是在不同的个体中又在 同样的发育阶段要死去？好像生出来就是为死一 样。“程序性死亡”以后证明和70年代中在高 等动物发现不久的“细胞凋亡”是同样的。
Apoptosis - (Gr. "falling") a process seen in multicellular organisms, by which specific cells are killed and removed for the benefit of the organism.
tolerance • development of nervous system • endocrine dependent tissue atrophy
APOPTOSIS: Morphological events cell shrinkage
organelle reduction mitochondrial leakage chromatin condensation nuclear fragmentation membrane blebbing & changes
• Usually affects tracts of contiguous cells
• inflammation is MOSTLY absent (phagocytosis of apoptotic bodies)
• inflammation is present
NECROSIS APOPTOSIS
75岁的布勒呐(Sydney Brenner)
1953年4月，在J. Waston和F. Crick著名的DNA结构模型文章 发表前不仅，布勒呐在剑桥大学 见到他们。以后在英国剑桥大学 的卡文迪许实验室。和克里克有 长期活跃的讨论和合作。
布勒呐对分子生物学有多项重要贡献，是分子生物学开创者 之一。他发现mRNA，是一项可获诺贝尔奖的工作。他研究 遗传密码也有几个重要贡献。1961年，他在《自然》杂志有 两篇论文，一篇关于mRNA，一篇关于遗传密码。
Physiological Significance
APOPTOSIS
NECROSIS
• induced MOSTLY by physiological stimuli
• evoked by NONphysiological stimuli
• lack of growth factors
• cell stress • T-cell mediated • virally-induced • chemically-induced
• complement attack
• lytic viruses • physical trauma • hypoxia/ischemia • metabolic poisons
Histological Features
APOPTOSIS NECROSIS
• affects scattered individual cells
• membrane blebbing • loss of membrane integrity
• formation of membrane bound vesicles
• no vesicle formation
Biochemical Features
APOPTOSIS
NECROSIS
• activation of specific • loss of ion
• adaptive mechanism
• active process - requires ATP
When do you see aБайду номын сангаасoptosis?
• normal cell turnover • tissue homeostasis • embryogenesis • induction and maintenance of immune
高等动物细胞凋亡研究领域 里，英国的Wiley 和Kerr、 澳大利亚的Vaux和Cory、 美国的Korsmeyer等也有重 要发现。细胞凋亡的生物化 学机理研究的最重要突破来 自于目前在得州大学西南医 学中心的王晓东院士的实验 室。
55岁的霍维茨(H. Robert Horvitz)
霍维茨不仅自己动手时做研究杰出，他从1978年以来领导的实验室，一直是 生命科学界最高产的实验室之一。他有多方面的重要工作、论文很多，他实 验室开创的对小RNA和对嗅觉机理的初期研究，都有在将来达到诺贝尔高度 的可能。霍维茨培养了许多出色的科学家，他的直接和间接学生遍布美国主 要大学和研究机构，也有在欧洲和台湾的，其中华裔的包括北大毕业的韩珉 和金亦石、复旦毕业的袁钧英、科大毕业的薛定、和台湾大学的吴怡春等 （其中袁钧英和薛定研究细胞凋亡）。
NECROSIS vs APOPTOSIS
APOPTOSIS
membranes intact shrinkage
remains controlled largely ‘nuclear’ invites phagocytosis
NORMAL
NECROSIS
membranes leaky whole cell dissolved
Morphological Features
APOPTOSIS
NECROSIS
• shrinking of cytoplasm and condensation of nucleus
• swelling of cytoplasm and mitochondria (influx of Na+ & water)
75岁的布勒呐(Sydney Brenner)
1962年起，他和Crick讨论了几年，认为分子 生物学的框架已经有了，要开创新领域。布勒 呐想做发育和神经系统。他的想法是用简单的 动物，依靠遗传学，来理解发育和神经。1963 年，布勒呐提出用一种叫C. briggsiae的线虫研 究发育和神经，他不断读文献和采集样本，到 1965年找到叫C. elegans的线虫。这种线虫在 研究上有许多优势：结构简单、透明、生活周 期短、可以冷冻储存等，还证明可以用遗传学 手段研究线虫，1967年，他们获得第一个线虫 遗传突变体。到1974年，布勒呐在《遗传学》 杂志上发表了第一篇有关线虫的论文。
Apoptosis and the regulation --- life or death decision
2002 Nobel
for their discoveries concerning genetic regulation of organ development and programmed cell death.
spillage inflammation
Apoptosis and necrosis have aspects in common, and, although one heeds the distinction, in practice necrosis may supervene upon a cell undergoing apoptosis, & there is other overlapping
Its Greek meaning “falling off” emphasizes the death of living matter is an integral part of the life cycle of organisms.
APOPTOSIS
• mode of cell death that occurs under NORMAL PHYSIOLOGICAL CONDITIONS
Lingqiang Zhang, Ph.D Professor, Principal Investigator Dept. Proteomics & Genomics (P&G) Beijing Inst. Radiation Medicine (BIRM) Tel: 66931216 Email: zhanglq@nic.bmi.ac.cn
Programmed cell death also referred to as apoptosis was coined by Kerr, Wyllie and Currie in 1972 ( Brit J.Cancer 26:239) to describe a form of cell death distinct from necrosis.
• plays an important role in multicellular development, differentiation, and proliferation/homeostasis and immune responses
• It is involved in deletion of entire structures, sculpting of tissues, and regulates the neuron number
enzymes like
1965 Lockshin and Williams – "programmed death" 1972. Kerr, J.F.R., Wyllie, A.H. and Currie, A.R. Br. J. Cancer 26:239. apoptosis
PCD / APOPTOSIS
Programmed cell death is a mechanism which removes damaged cells or infected cells by activation of an intrinsic suicide program without eliciting an immune response or inflammatory reaction.
主要用线虫做了包括发育生物学和神经生物学的许多方面。一个重点是细胞 凋亡的分子机理，他用遗传突变的方法找到关键的调节细胞凋亡的基因。诺 贝尔奖委员会引用的是他的女研究生爱丽思（Ellis）和他于1986年在《细胞》 杂志发表的论文。其后他实验室还发现其它控制细胞凋亡的基因。这些基因 被霍维茨实验室的研究生克隆和进一步研究，主要是袁均英(1977年上海高 考第一名进复旦)和Hengartner等。霍维茨实验室的研究，推动人们理解细 胞凋亡的分子机理，他们的结果和其他研究哺乳动物细胞凋亡的结果对比， 发现细胞凋亡在不同动物用的是同样的分子，其机理也是相同的。
部分因布勒呐喜欢不同学科的 人，部分因学生物的有许多人 笑话用线虫做研究，布勒呐初 期招的学生常出身于数学、工 程和化学。他认为背景不多的 人更少成见敢于冒险。70年 代加入线虫研究的人冒很大的 危险，因不容易判断线虫能有 多大用处。80年代中，线虫 研究在生物学界成为一个“热 门”，现在，世界上有许多研 究线虫的实验室和科学家，在 发育生物学和神经生物学都有 重要发现。布勒呐得奖原因就 是他开创用线虫做生物学研究 材料，而不是某项具体研究工 作。
55岁的霍维茨(H. Robert Horvitz)
60岁的萨尔斯顿 (John Sulston)
萨尔斯顿原学有机化学。他喜欢自己动手做实验， 加入布勒呐小组后，他主要工作是分析线虫的细 胞谱系。和人的家谱一样，机体的每一个细胞也 有谱系关系，从单个受精卵，不断分裂产生更多 的细胞，最后形成身体全部许多不同的细胞。在 复杂动物细胞谱系关系都是不明确的，迄今我们 还不清楚拇指任何细胞和小指任何细胞的谱系关 系。萨尔斯顿初期是单独，以后和霍维茨和其他 少数几个人合作，用显微镜观察线虫细胞谱系。 这里，线虫透明和细胞数有限的特点比较重要。 1976年，萨尔斯顿在伦敦《皇家学会会刊》上 发表论文，报道线虫神经系统内部分细胞谱系的 分析结果。这是第一次在任何动物有这样好的细 胞谱系分析，同时，他发现，有一些特定的细胞 生出后必定死亡，称为“程序性死亡”。这在当 时是奇怪的现象，为什么有些细胞在每个个体的 发育过程中都会出生，但是在不同的个体中又在 同样的发育阶段要死去？好像生出来就是为死一 样。“程序性死亡”以后证明和70年代中在高 等动物发现不久的“细胞凋亡”是同样的。
Apoptosis - (Gr. "falling") a process seen in multicellular organisms, by which specific cells are killed and removed for the benefit of the organism.
tolerance • development of nervous system • endocrine dependent tissue atrophy
APOPTOSIS: Morphological events cell shrinkage
organelle reduction mitochondrial leakage chromatin condensation nuclear fragmentation membrane blebbing & changes
• Usually affects tracts of contiguous cells
• inflammation is MOSTLY absent (phagocytosis of apoptotic bodies)
• inflammation is present
NECROSIS APOPTOSIS