生物纳米药物的现状和发展

纳米药物的现状和发展
一、背景
纳米药物指以纳米微粒作为载体系统，与药效粒子以一定的方式结合在一起后制成的药物，其粒径可能超过100 nm但通常小于500 nm。

自20世纪90年代初期这一概念被首次提出起，它就一直是发达国家研究的热点领域之一。

纳米药物的粒径使它具有特殊的表面效应和小尺寸效应等，与常规药物相比，它颗粒小、表面反应活性高、活性中心多、催化效率高、吸附能力强[1]，由此导致的以下优点正是其一直受到青睐和寄予极大期望的原因。

1.改善药物稳定性
一些药物为蛋白质或多肽大分子，口服会被消化系统破坏。

传统采用注射等方法给药，而如将维他命12或叶酸修饰过的纳米粒再与药物结合，不仅能避免口服时药物在肠道中发生蛋白水解，还能使药物在体内循环时间增加，从而大大增加了药物的吸收度[1]。

2.提高药物的作用效率
将一般的小分子药物装载在纳米粒子上后，药物的总表面积大大增加,药物的溶出速率随之提高，与给药部位接触面积增大，提高了单位面积药物浓度。

同时由于载药纳米粒较好的黏附性及小粒径，药物与吸收部位的接触时间延长，增加了药物在吸收部位上皮组织黏液层中的浓度，并延长了药物的半衰期，因此提高了药物的生物利用度。

载药纳米粒子还可以改变膜运转机制，增加药物对生物膜的通透性，药物有可能通过简单扩散或渗透形式进入生物膜 ,使溶解度增加[3] 。

3.靶向作用
靶向作用主要有三类：被动靶向、主动靶向和物理化学靶向。

被动靶向指人体自然将纳米药物驱赶到其需要作用的部位，如载药纳米粒进入体内后作为异物而被巨噬细胞吞噬,到达网状内皮系统(RES) 分布集中的肝、脾、肺、骨髓、淋巴等靶部位。

主动靶向指利用抗原、抗体或配体-受体结合使药物到达靶部位。

物理化学靶向使用的方法包括热导向、磁导向、pH导向等。

有些靶组织的透过性对热敏感，给药同时结合热疗即可使纳米药物粒子更好地作用于组织[3]。

4.提高控释效果
普通制剂有“峰谷现象”，而纳米药物的特殊结构使得药物可以恒速释放作用于器官或组织，从而使体内药物浓度保持平稳，减少给药次数，提高药效和安全度。

一般是通过调节纳米粒子表面的性质，如亲水性、电荷等来调整其在体内服役时间长短
[3]。

二、研究成果
目前纳米药物制剂主要有以下几种：
1. 固体脂质纳米粒：以常温下为固态的天然或合成类脂为载体将药物包裹或夹嵌于类脂核中。

2. 纳米凝胶：纳米级聚合物网络组成的水凝胶颗粒。

可以通过溶胀及收缩完成对药物的包载和释放，对其表面官能团用各种靶向基团进行进一步修饰可以达到靶向治疗的目的。

方建林制备了温敏型聚( N-异丙基丙烯酰胺-CO-甲基丙烯酸丁酯) 纳米凝胶，并进行了体外模拟试验和体内药动学试验。

体外模拟试验表明温敏纳米凝胶使用安全方便，体内药动学试验表明其为温度敏感性栓塞材料，是一种较理想的血管栓塞剂，栓塞效果好且生物利用度高[4]。

3. 聚合物纳米粒：是以人工合成或天然可生物降解高分子材料为载体制成的粒径介于10 ~ 1 000 nm 的固态胶体颗粒，是一种高效、低毒的靶向药物载体。

聚合物纳米粒可以制成纳米球使药物均匀地分散在骨架材料中，也可制成纳米囊将药物包裹于囊壳中心，所用聚合物一般具有生物可降解性以避免重复用药时聚合物在体内积累，以脂肪族聚酯为主，主要包括聚已内酯(PCL)，聚乳酸(即聚丙交酯，PLA )，聚乙交酯( PGA )，聚乙交酯丙交酯(PLGA)等以及它们的共聚物[1]。

4. 纳米药物结晶：纳米结晶是利用不同的技术手段将药物转变成直径小于1 000 nm 的微粒而分散形成的纳米晶体。

由于除表面活性剂外极少含辅料，载药量极高。

三、主要应用领域
1. 纳米载体对有效成分的保护作用可用于提高许多口服药物的吸收效率。

如环孢素是临床上常用的一种抗器官移植排斥反应的药物，水溶性差，而口服其油性口服液或油溶液胶囊生物利用度可达30%[5]。

2. 抗肿瘤药物的靶向给药是纳米药物应用的一个重点。

癌症药物治疗的一个关键就是如何把药物定向的输送到癌症细胞,而又不损伤正常细胞。

由于肿瘤新生血管内皮细胞的不连续性，允许粒径小于200 nm的粒子通过血管壁进入组织间隙。

因此将药物装载到纳米粒中可通过渗透和滞留增强（EPR）效应在肿瘤组织中富集进而实现被动靶向。

一些抗癌药物的纳米制剂已被开发并应用于临床治疗，如1995年美国FDA批准的阿霉素长循环脂质体（DOXIL），柔红霉素（DAUNOXOME）和2005年批准的紫杉醇白蛋白纳米粒[6]。

3. 人体中有一些生物屏障在治疗过程中会使给药产生困难，如血脑屏障、血眼屏障、
细胞生物膜屏障等。

目前在克服血脑屏障方面，纳米药物已经取得了一些进展，有报道用聚氰基丙烯酸丁酯为载体制成DXR纳米粒，用Polysorbate-80修饰后能携带药物透过血脑屏障[7]。

4. 基因药物载体。

反义寡核苷酸技术是基因治疗的常用方法之一，它的基础是根据核酸杂交原理设计针对特定靶序列的反义核酸，从而抑制特定基因的表达。

反义寡核苷酸药物可与特定的靶基因杂交，在基因水平上干扰致病蛋白质的产生过程[8]。

纳米载体与DNA结合后,可以避免DNA被体内内切酶和外切酶的过多降解,并提高其被细胞捕获的能力。

另外，现在用于基因治疗的载体主要以病毒载体为主,但病毒载体可引起强烈的宿主免疫排斥反应。

这也成为病毒载体用于基因治疗的最主要障碍。

利用纳米技术输送基因则可克服这一缺点。

四未来发展及思考
纳米药物拥有许多传统药物所不具备的优点，同时由于其所使用的载体及修饰方法种类多样，对于更新更好的功能的开发可谓潜能巨大。

特别是其对于目前难以攻克的心脑疾病、肿瘤疾病，都给出了非常好的解决的可能性，更使其研究前景光明。

基于对纳米药物领域20年来SCI研究论文的统计数据及该领域研究前沿的演化趋势分析[9]，得到该领域的重点研究方向集中在纳米药物载体技术以及纳米生物材料的合成与制备。

目前，纳米药物在解决难溶性药物的溶解度以及提高药物生物利用度研究领域得到广泛关注。

例如，纳米载药系统在生物药剂学分类体系II类(低溶解度、高通透性)和IV类(低溶解度、低通透性)的药物中的应用，越来越受到国际研究机构和制药公司的青睐。

从我个人的角度，看到目前这方面的研究仍以经验性、启发性的尝试为主，如果能建立相关的数据库结合数学模型推算更为合理的载药结构、修饰方法等，有的放矢地进行尝试则可能加速研究的进程。

另外，虽然与许多医学技术不同，纳米药物的研发并不涉及任何伦理道德问题。

然而作为与人生命健康相关的技术，在研发的过程中仍然应该特别注意安全与谨慎，不应为了所谓成果或要求而冒进。

参考文献：
[1]张继瑜,刘根新,吴培星,李剑勇,董鹏程,周绪正,魏小娟. 纳米药物的研究现状与展望[J]. 安徽农学通报,2007,18:139-142+301.
[2]高洁,连潇嫣,魏振平,王博,李洪起,任晓文. 纳米技术在药物制剂研究中的应用[J]. 化学工业与工程,2012,05:64-69.
[3]王子妤,张东生. 纳米药物的研究进展[J]. 东南大学学报(医学版),2004,02:131-135.
[4]方建林. 用于血管介入栓塞治疗的新型栓塞剂温敏纳米凝胶的实验研究[D]. 华中科技大学,2009
[5]金丽霞. 纳米药物载体的研究及临床应用[J]. 中国组织工程研究与临床康复,2010,08:1429-1432.
[6]程铁峰,凌春生,司端运,刘昌孝. 纳米药物与肿瘤靶向治疗[A]. 中国医药教育协会成人教育委员会.中国成人医药教育论坛[2010（3）][C].中国医药教育协会成人教育委员会:,2010:10.
[7]Gelperinase, Khalanskyas, Skidanin, et al. Toxicological studies of doxorubicin bound to polysorbate 80-coated poly (butyl cyanoacrylate) nanoparticles in healthy rats and rats with intracranial glioblastoma [J]. Toxicol Lett, 2002, 126(2) : 131-141.
[8] Nobuhiro Nishiyama, Kazunori Kataoka. Current state, achievements, and future prospects of polymeric micelles as nanocarriers for drug and gene delivery [J]. Pharmacology & Therapeutics, 2006, 112: 630-648. [9]吕晓蓉,李超,王东亮,许海燕,梁伟,吴树仙,郭大军,梁兴杰. 纳米药物研究国际发展态势——基于SCI论文的统
计分析纳米药物研究国际发态势[J]. 科学观察,2013,03:53-57.。