2014欧洲共识及指南解读

2014年欧洲共识—呼吸病eNO测试的现有证据和未来的研究需求

Leif Bjermer a,*, Kjell Alving b, Zuzana Diamant a,c, Helgo Magnussen d, Ian Pavord e, Giorgio Piacentini f,g, David Price h, Nicolas Roche i, Joaquin Sastre j, Mike Thomas k, Omar Usmani

关键词：呼吸测试诊断治疗监控健康经济学嗜酸性粒细胞

摘要

尽管目前还没有广泛开展，近几年FeNO已经成为了分析非特异性呼吸道疾病和已诊断呼吸道疾病气道炎症的潜在分子标志物。目前的研究本质上支持FeNO促进了Th2细胞介导气道炎症的鉴别，对于抗炎治疗特别是ICS激素治疗的患者有好处。一些研究中，FeNO指导明确气道疾病的管理时，发作率更低，治疗效果和依从性好，并可预测将来的发作风险和肺功能下降。虽然有这些数据，临床实践中对于FeNO的应用性和实用性还存在一些担心。本文对当前的证据进行了综述，包括在哮喘和其他气道炎症疾病的诊断和管理中支持和批评FeNO研究。本文也给出了关于FeNO实际使用的建议：在临床常检中如何解读，如何评估FeNO的实际意义和在医生和患者中建立FeNO的价值。尽管还有一些没有回答的问题，现有的证据支持FeNO作为一种有潜在价值的提高个性化气道炎症疾病管理水平的工具。

背景

大多数具有喘息，咳嗽，气短等非特异性呼吸道症状的病人在就诊时被推测诊断为疑似哮喘，使用ICS治疗。仔细分析的话，很多病人缺乏哮喘或者炎症性气道疾病的客观证据。

客观的诊断测试如肺功能，气道可逆性，峰流量监控，支气管激发试验等通常用来评估呼吸道疾病的气道阻塞和气道生理异常。然而，仅仅参考这些生理指标而不对潜在的炎症进行评估对于给不明确的患者使用激素治疗是不适当的。这一点很重要因为不恰当的治疗不仅成本高还可能会有副作用，同时延误正确的治疗。因此，需要更加恰当的诊断和管理策略。基于个体化医疗的方法对现有临床实践的补充就是对气道炎症和激素反应性的评估。这种方法之一就是FeNO测试，FeNO可通过使用化学发光法，电化学检测或激光光谱设备进行简便近似实时的检测。FeNO可鉴别对激素有应答，有Th2细胞介导气道炎症的患者。与症状评分和肺功能测试结合，FeNO能够提供一种更有效和高效的鉴别哮喘和其它激素反应性疾病的方法。

一氧化氮合酶分为内皮型，诱导型和神经型三种类型，催化左旋精氨酸转变为瓜氨酸同时释放NO。最近的证据表明在过敏性哮喘中，呼吸道内皮中iNOS通过信号传导子和转录激活子6和炎症前Th2细胞因子白介素4和白介素13引起的表达上调会在呼出气中产生更多的NO。因此，eNO可视为气道粘膜内Th2细胞介导机制的直接生物标志物，同时提供了进行中Th2细胞介导炎症的直接指示。进一步研究表明，在Th2细胞介导炎症的病人中，FeNO 提供潜在激素反应性的信息。因此FeNO测试可以用于：1. 鉴别呼吸病病人中那些能够从现有或引入的抗炎治疗尤其是ICS治疗中获益。2. 监控和管理气道炎症疾病的治疗。

我们相信个性化的治疗策略，特别是在炎症中的应用，应当为广泛临床应用进行严格评估，包括成本效益分析。这将允许对这一不可或缺的个性化方法进行日常护理中的正规实用性测试。

影响FeNO检测和解读的因素

个人因素

解读FeNO应当关注某些注意事项，因为FeNO会受到许多因素影响。在儿童中一个一致的发现是FeNO随年龄增长升高，最可能的原因是随着气道粘膜表面积的增加。成人年龄

影响的数据则不一致，在这些研究中不同年龄段的影响不同。Olin等指出64岁以上的人比35-44岁的人FeNO高40%。这个发现被Gelb等确证，他们最近的研究表明大于60岁年龄对FeNO的影响更大。另一项研究同样在健康，非吸烟，肺功能正常的成年人中进行，发现年龄与FeNO无关，但是只有少数高龄受试者纳入研究。相反，这项研究中发现性别有显著影响；50mL/s时，FeNO均值男性为11.7（2.6-28.8）ppb，女性为9.9（1.6-21.5）ppb，p=0.01。多数研究表明身高与FeNO有关，不管是儿童还是成人。近期的研究指出更加准确和具有普遍性的eNO解读应当考虑个人因素基于参考值预测百分比，或Z值。但最近一项纳入13275人（6-80岁）的研究基于多元线性回归模型的预测方程确认的FeNO变异只有10.3%-15.7%。由此，预测模型仍需改进。

外部因素

吸烟会降低FeNO有一致性，降低的程度似乎基于每日吸烟量。但FeNO在吸烟的哮喘患者中依然升高，高于吸烟的非哮喘者，FeNO在吸烟者和非吸烟者中均能同等的区分出具有哮喘样症状的患者是不是哮喘。相对的，食用富含氮的食物，FeNO会升高，如菠菜和生菜等绿叶蔬菜。ATS/ERS的指南推荐FeNO测试应在肺功能之前。然而一些研究表明在儿童中有轻微降低，另一些则表明在成人中无影响。除个人因素外，其它因素包括过敏原暴露，鼻病毒感染，体育锻炼和空气污染均会影响FeNO。IgE敏感和随之的过敏原暴露已经被报道会在哮喘人群中引起FeNO上升。鼻病毒感染通过气道上皮细胞iNOS上调导致FeNO升高。运动对FeNO的影响有差异：一些研究表明在健康和哮喘受试者中运动可造成最高达10%的FeNO下降，而另一些则表明无影响。臭氧上升的空气污染似乎会使FeNO上升，特别是对于哮喘患者，可能的原因是气道上皮中基于AP-1转录激活因子和信号传导子和转录激活子6机制的iNOS表达上调。

多数报道显示会影响FeNO的外部因素仅有很小且无临床意义的影响。但三个最主要的干扰因素要注意；吸烟，病毒感染和特定食物摄入。表一总结了这些干扰因素和临床上的处理方法。

表一临床FeNO重要的干扰因素及其近似干扰幅度和临床处理的建议

因素影响幅度措施

吸烟降低30-60%，基于每日吸烟量引入个体变化率，如在抗炎治疗后

鼻病毒感染升高50-150% 至少14天后重新测试

含氮食物升高可达40-60%，峰值为1-2h后让病人在测试当天不要食用主要由绿叶蔬菜构成的餐食，或至少记录饮食情况

还应当注意的是FeNO绝对值在使用不同设备时有差异。Boot等的一项研究表明不同厂商分生产的化学发光和电化学两种仪器的测试结果不同，化学发光仪测试略低。为了保证FeNO解读的准确性和可比性，在研究的整个过程以及临床实践中必须使用同样的设备，因为不同的设备校准规程是不同的。

FeNO临床应用

诊断和分析ICS反应性气道炎症疾病

哮喘是一种伴有气道高反应的慢性炎症性气道疾病。虽然大多数哮喘与嗜酸性炎症有关，并非所有患者都有这一特征。各种研究证实哮喘患者的FeNO上升伴有血液，痰，支气管肺泡灌洗液和气道粘膜中的嗜酸性粒细胞增多。FeNO是哮喘诊断中一个有潜力有价值的方法；在一项针对成人和儿童的研究中，比较了FeNO和痰细胞计数与连续峰流速记录和肺功能，肺功能的灵敏度（47%）低于FeNO（88%）和痰嗜酸性细胞计数（86%）。另外FeNO和痰嗜