核苷类抑制剂研究进展

HIV核苷类逆转录酶抑制剂的研究进展

摘要核苷类逆转录酶抑制剂是核苷或核苷酸结构衍生物，通过竞争性地抑制天然核苷与HIV-1逆转录酶的结合，阻碍前病毒DNA的合成。本文综述了核苷酸类HIV 逆转录酶抑制剂的几种代表性药物的作用原理。

关键词：艾滋病；逆转录酶抑制剂；药物治疗

1 引言

艾滋病病毒(HIV)是一种RNA病毒。该病毒的表面是双脂膜。膜中包裹着2个单链RNA和一些重要的酶(如逆转录酶、蛋白水解酶、整合酶)及结构蛋白质(p24，p17，p7等)。

核苷酸类HIV逆转录酶抑制剂作用于逆转录酶与其天然底物核苷结合的活性部位。该类药物是天然核苷的类药物，进人体内后经过多步磷酰化反应，代谢为真正的活性分子三磷酸化核苷(NRTI—PPP)，它们与内源性的dNTP竞争性地作用于酶的底物活性部位。由于NRTI．PPP的结构极为相似于dNTP底物，酶会将这类药物误认为是底物并将其嵌人正在延长的DNA链中一旦这些药物进人了DNA链，由于药物分子的结构中没有可与下一个dNTP进行3’—5’相连的3’—羟基。因而阻断了病毒DNA链的延长，也就抑制了HIV的复制。

2 几种核苷酸类HIV逆转录酶抑制剂

2.1 齐多夫定

齐多夫定通过抑制病毒DNA的合成抑制病毒复制，可使CD4细胞计数升高，亦可减少病毒的垂直传播 J。但不良反应较多且严重，长期应用，特别是单剂治疗，可引起骨髓抑制(贫血和中性粒细胞减少)。齐多夫定亦可因为病毒基因突变而引起耐药性。

2.2 地丹诺辛

地丹诺辛(Didanocine，又名去羟肌苷，DDI)通过细胞酶作用转化成有抗病毒活性的化合物双脱氧三磷酸腺苷(ddATP)，干扰逆转录酶而阻止病毒的复制而使艾滋病患者的CD4细胞数目增多，从而延长患者的生存时间并减少致病菌感染发生率。

2.3 扎西他宾

扎西他宾(Za／citabine又名Hivid)能在细胞内磷酸化成有活性的三磷酸代谢物而抑制表现为HIV的细胞病。一些体外的测定方法显示，它是目前临床应用中有效的核苷类似物，在0．5~mol／L浓度时就能完全抑制人体T淋巴细胞内HIV 的复制。与齐多夫定合用时，除有协同作用外尚有加成作用。

2.4 司他夫定

司他夫定(Stavudine又名Zerit)结构和作用机理与齐多夫定相似。在细胞内司他夫定和齐多夫定都能整合人病毒的DNA，但司他夫定的速率较慢。体外试验，本品对HIV．1和HIV-2有同等抑制作用，有效浓度为0．01 g／ml，对齐多夫定产生耐药性的HIV．1病毒株，本品也有抑制作用，但对乙型肝炎病毒和病原性杆菌无抑制作用。临床上适用于对齐多夫定、去羟肌苷等不能耐受或治疗无效的艾滋病及其相关综合征。

2.5 拉米夫定

拉米夫定(Lamivudine，商品名Epivir)是一种半合成二脱氧核苷酸类似物，可抑制HIV逆转录酶。在体外，本品对分离的HIV一1、HIV-2和齐多夫定耐药毒株具有活性。与齐多夫定连用时有协同作用["。临床上与其他抗病毒剂联用治疗进

展性HIV疾病。

2.6 阿巴卡韦

阿巴卡韦(Abacavir，商品名Ziagen)是由多种碳环核苷类衍生物中挑选出来的人类免疫缺陷病毒(HIV )逆转录酶抑制剂。具有体外抗HIV活性强、生物利用度佳、易渗人中枢神经系统等特点。阿巴卡韦抑制临床分离的HIV一1的效价与齐多夫定相当，比去羟肌苷作用强，但弱于扎西他滨。在MT4细胞中，阿巴卡韦与齐多夫定、奈韦拉平(nevi．rap ine)和安泼那韦(amp renavir)有很强的协同抗HIV一1作用。与去羟肌苷、扎西他滨和拉米夫定(1ain ivudine)联合应用时有相加和(或)协同作用。阿巴卡韦对细胞毒性低。体外阿巴卡韦耐药产生不是很快，已在HIV-21逆转录酶编码区确定4个突变位点，至少需2～3个突变位点同时存在时，才表现明显耐药性。阿巴卡韦与司他夫定、齐多夫定无交叉耐药，可能与去羟肌苷、扎西他滨或拉米夫定有些交叉耐药。在体外阿巴卡韦抗HIV-2的作用与抗HIV-1作用相似，在浓度≤100 mo L／L时对乙型肝炎病毒有抑制作用，但对单纯疱疹病毒1型、单纯疱疹病毒2型、水痘带状疱疹病毒或甲型流感病毒则无抑制活性。临床上与其他抗病毒药物联用用来治疗HIV感染。

2.7 富马酸替诺福韦酯

富马酸替诺福韦酯(Tenofovir商品名Viread)为替诺福韦的酯类前药。由于替诺福韦几乎不被胃肠道吸收，故对其进行酯化、成盐后得到本品。在体外，替诺福韦对多种病毒有抑制作用，包括对核苷类逆转录酶抑制剂耐药的病毒株。体外研究还发现，本品与NRTI类药物拉米夫定、司他夫定、替诺福韦酯、地丹诺辛、齐多夫定、扎西他滨等，NNRTI类药物地拉韦定、efavirenz、奈韦拉平等以及PI 类药物安普那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那维等合用时，对HIV-21亚型A、B、C、D、E、F、G、O均有协同抑制作用。本品通常与其他抗逆转录病毒药物合并用于治疗成人及3个月以上儿童的HIV-21感染。

2.8 恩曲他滨

恩曲他滨(Emtricitabine，商品名Emtriva)是一种合成的5位氟取代胞嘧啶硫杂脱氧核苷类似物，在体外联合应用试验中，分别与核苷反转录酶抑制剂、非核苷反转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂合用都可以观察到协同作用。恩曲他滨在体外显示出抗HIV-1亚型A、B、C、D、E、F和G的活性，并且具有专属的抗HIV-2的活性。临床上本品可与其他反转录酶抑制剂合用治疗HIV-1感染患者。

3 抗HIV-1药物发展前景

目前Hlv-1患者使用的药物大多数都是逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂，经过多年的使用治疗，病人对这些药的耐药性逐年增加，而许多新型抗HIV-1药物目前己经进入临床阶段，比如说整合酶抑制剂以及融合抑制剂等，药效仍有待检验。随着研究的进步，我们对HIV-1复制整合调控机理越来越了解，这为我们寻找新的靶向病毒转录复制调控中关键的基因位点的药物提供依据，特别是Tat 介导的反式转录激活过程已经成为热门研究方向，由于其起到的关键作用，现在很多研究都在寻找能够抑制Tat-TAR的化合物。随着科研的深入，抗艾滋病药物的研究必将会取得突破性进展。

参考文献

1 龙北国，江丽芳．高级医学微生物学．人民卫生出版社，2003：225-231．

2 Balzarini J．Efect of anitmetabolite drugs of nueleotide metabolism onthe anti．human immunodefieieney virus activity of