双官能团手性硫脲催化剂的制备

双官能团手性硫脲催化剂的制备王华英化学化工学院化学教育专业07级指导教师：刘全忠摘要：有机小分子催化的有机不对称反应在现代催化反应中占有十分重要的作用。

手性硫脲催化剂由于能和某些反应物形成氢键而得以活化，在一系列有机不对称催化反应中取得了优异的成绩。

目前手性硫脲主要由手性二胺1,2 - 二苯基乙二胺和生物碱衍生的手性胺为原料衍生而来。

这限制了手性硫脲催化剂在有机不对称反应中的进一步应用。

本文利用光学纯的联二萘酚﹑氨基酸和异硫氰酸酯为原料，合成了一系列新型的双官能团硫脲催化剂。

关键词：硫脲，联二萘酚，氨基酸，异硫氰酸酯Preparation of Bifunctional group chiral ThioureaWang Hua-YingCollege of Chemistry and Chemical Engineering，Grade 2007Directed by: Liu Quan-ZhongAbstract:Organocatalysis has received great attentions from chemical society for the facile preparation of catalyst, mild conditions for the reaction and the environmental benign aspects. Chiral urea or thiourea have wildely been employed in a wide array of transformations such as Henry reaction, aza-Henry reaction, Mannich, Strecher, and Friedel-Crafts reactions or Michael and nito- Michael additions with high enantioselectivities attributed to their strong activation of carbonyl or nitro groups through efficient double hydrogen bonding interactions. The present thioureas mostly derived from cyclohexane diamine, 1,2-diphenylethane-1,2-diamine and cinchona alkaloids, and this limits the further application of the method. So development of highly efficient ureas or thioureas is still highly desired. In this thesis, new thioureas derived from optically pure binaphthol and amino acids were synthesized.Key words:thiourea, 1, 1'-binphthol, amino acid, isothiocyanate第一章文献综述1.1前言近年来，有机小分子催化的不对称合成反应引起了国内外化学家的广泛兴趣。

与手性金属催化剂相比，有机小分子催化的不对称合成反应操作简便，对环境污染小，对水汽和空气相对不敏感，原料来源便宜，广泛且便于回收循环使用，有利于实现规模化合成。

从催化机制的角度看，有机小分子催化剂可被视为人工的酶制剂。

由于近来来在这个领域的重大研究进展，科学家们发现许多酶催化反应获得的对应选择性和化学收率都可以由有机小分子催化剂来同等实现。

在各种不同的配体与底物的相互作用中，脲/硫脲衍生物作为酸催化剂在对Lewis碱底物的活化中具有非常重要的作用。

目前，脲/硫脲衍生物已被许多研究小组成功地应用在有机不对称反应中[1]。

本章对近年来不同类型的脲/硫脲类催化剂所催化的不对称反应作一综合概述。

1.2单功能的脲﹑硫脲催化剂Jacobsen 小组在脲﹑硫脲催化剂的领域做了许多开创性并极具价值的研究工作。

近年来他们发展了一系列新的含schiff-base的脲﹑硫脲催化剂并用它们成功催化了不对称Strecker，Mannich，nitro-Mannich以及pictet-Spengler等反应。

1998年，Jacobsen 小组首次报道了用含schiff-base硫脲催化剂1a 催化N-烯丙基取代的醛亚胺2的不对称Strecker反应（Scheme 1-1，reaction a）[2a] 得到了较好的对映选择性（up to 91% ee）。

优化条件下的大量合成实验数据证实，1a 中所含的L-tert-leucine结构，(R,R)-1,2-diamino-cyclohexane结构和3-tert-butyl-5-methoxysalicylaldehyde结构是得到高对映选择性反应产物4的必要因素。

随后的研究发现催化剂1c对N-苄基取代的脂肪醛亚胺5a的不对称Strecker 反应有很好的对应选择性（up to 92％ee）和反应收率（up to 97％yield）(Scheme 1-1，reaction b)[2b],硫脲1c在N-苄基取代的脂肪醛亚胺的不对称Strecker反应中能循环使用10次而不损失催化活性。

经过大量的筛选，Jacobsen 小组在2002年报道了硫脲催化剂1e催化N-苄基取代的醛﹑酮亚胺5的不对称Strecker反应，在对底物进行扩展时发现，不论是芳香族还是脂肪族的醛﹑酮亚胺，都能得到非常高的对应选择性（up to 99.3％ee）和收率（up to 96％yield）(Scheme 1-1，reaction c)[2e]。

Scheme 1-12002年，Jacobsen 小组报道了含Schiff-base的硫脲1f催化的N-Boc亚胺8和烯醇硅醚9的不对称Mannich反应(Scheme 1-2，reaction a)[3]，取得了很好的对映选择性（up to 98% ee）和收率（up to 99% yield）。

经由该反应能够实现一类β-芳基-β-氨基酸的不对称合成。

2004年，该小组报道了硫脲1e催化的N-苄基亚胺5对亚磷酸酯11的不对称磷酰化反应(Scheme 1-2，reaction b)[4]，取得了很好的对映选择性（up to 99% ee）和收率（up to 93% yield）。

该反应为手性α-氨基磷酸的合成开创了一条新的道路。

Scheme 1-22004年，Jacobsen 小组发现结构中不含Schiff-base组分的硫脲催化剂13虽然不能催化亚胺的直接Pictet-Spengler反应，但能够催化acyl- Pictet - Spengler 反应，得到很好的对映选择性（up to 95% ee）和较好的收率（up to 81% yield，Scheme 1-3）[5],而相同条件下，催化剂1e只能得到59% ee。

研究发现该反应对映选择性的高低很大程度上取决于催化剂的结构，酰化试剂和反应的溶剂。

Scheme 1-32004年，Nagasawa小组报道了再DMAP或者咪唑的存在下利用具有C2轴的硫脲17催化环己烯酮和醛的Morita-Baylis-Hillman(MBH)反应（Scheme 1-4）[6]，在反应底物为脂肪醛时，所得产物具有中等的对应选择性。

但催化剂的投入量相对较大并且当把反应中的脂肪醛换为芳香醛时产物的对应选择性明显降低。

作者提出了反应过渡态模型催化剂17的硫脲组分同时与作为反应底物的醛15和烯酮18形成氢键作用，这样可以解释产物的立体选择性。

Scheme 1-42005年，Jacobsen 小组发现硫脲催化剂21在二异丙基乙基胺作为碱的条件下能很好的催化nitro-Mannich反应，得到高的对映选择性（up to 97％ee）和非对映选择性（up to 16／1 dr，Scheme 1-5）[7]。

另外，分子筛的加入能提高产物的非对映选择性。

Scheme 1-52006年，Berkesel等人合成了硫脲催化剂24（Scheme 1-5）[8]，利用硫脲24催化环己烯酮和环己基甲醛的Morita-Baylis-Hillman反应，在最优的反应条件下，即催化剂为24（20 mol%），20%的DABCO，不加溶剂，得到产物的对映选择性高达96％。

Scheme 1-6从这一部分的介绍我们可以知道Jacobsen等合成的脲﹑硫脲催化剂是利用单官能团来活化亲核试剂从而起催化作用。

1.3手性环己二胺衍生的双官能团硫脲催化剂在一些不对称催化体系中，只含有一个催化中心，在这个催化中心上，底物和试剂发生取向和活化并实现不对称诱导而最终发生不对称转化。

自然界中，不少酶含有两个催化中心，这两个催化中心相互协调而发生高效催化作用。

化学工作者受到启发，提出了双中心协调催化作用（two-center catalysis）的概念[9]。

所谓双中心协调催化作用是指一个催化体系中含有两个催化中心，这两个中心相互协同发挥催化作用，例如一个中心活化底物或试剂，另一个中心则引导诱发试剂进攻方向[10]。

有机合成化学家依据多官能团的协同催化作用合成了双官能团有机催化剂。

这些催化剂具有相似的结构特征，双官能团的酸﹑碱位于手性轴，氢键供体（路易斯酸）被用来活化亲核试剂。

典型的例子是：Takemoto小组利用反式1，2-二胺作为手性骨架设计合成了新型双官能团硫脲25( Scheme 1-7，reaction a)[11]并把25用于丙二酸酯与硝基烯烃的Michael加成反应取得较高的对映选择性（up to 93% ee）。

25中的硫脲部分与邻近的三级胺作为双官能团来活化Michael受体，通过硝基和亲核试剂的烯醇化来同时起作用。

随后Takemoto小组还报道了催化剂25催化的γ，δ-不饱和β-酮酯与硝基烯烃的double-Michael加成反应(Scheme 1-7，reaction b) [12a]，能够高对映选择性地生产含三个连续手性中心的环己烷衍生物。

Takemoto将该手性化合物作为中间体经七步反应实现了天然产物（-）- epibatidine 的不对称全合成。

此外，硫脲催化剂25在aza-Henry [12b] 和Mannich [12c] 等反应中也有应用。

Scheme 1-71.4金鸡纳生物衍生的双官能团硫脲催化剂金鸡纳碱及其衍生物已作为重要的手性试剂而广泛应用于不对称的有机金属催化，近年来金鸡纳碱及其衍生物在不对称有机催化反应中也取得了极大成就。