[课件]复旦大学 药物化学 05镇静催眠药-2011PPT

（二）作用机理：
作用于网状兴奋系统的突触传递过程，通过抑制 上行激活系统的功能而使大脑皮层细胞兴奋性下降， 产生镇静催眠和麻醉作用。
有解偶联氧化磷酸化作用和抑制电子传递系统， 减低脑中的氧化代谢过程及脑的功能活动性。 与GABA（γ-氨基丁酸）系统有关。
▲ （三）巴比妥类药物的构效关系和体内代谢
理化性质：
难溶于水，能溶于乙醚、乙醇。 苯巴比妥钠易溶于水。水溶液呈碱性，与酸性 药物接触或吸收空气中的二氧化碳可析出苯巴比妥。 苯巴比妥钠溶液易水解，产生苯基丁酰脲沉淀 而失效。温度和 pH 升高，水解加速。为避免水解 失效，苯巴比妥钠制成粉针剂供药用。
N a O
N O C H 3
wenku.baidu.com
O H O 2
O
反应历程为：
O
幸运或者说偶然发现也是药物或先导化合物发现的一 种途径：青霉素、顺铂等
发现先导化合物的主要途径包括：
(1) 从天然生物活性物质中筛选和发现先导化合物： (2) 以生物化学或药理学为基础发现先导化合物： (3) 从药物的代谢产物中发现先导化合物： (4)从药物的临床副作用的观察中发现先导化合物： (5) 由药物合成的中间体作为先导物： (6) 随机筛选和偶然发现的先导化合物： (7) 通过组合化学的方法得到先导化合物：
O
2
1
H N
3 4 5
O
HN
R1 R2
O
2、脂水分配系数对药效的影响
① 5 位 C 上的修饰： C5 上的两个取代基碳原子总数必 须在 6 ～ 8 之间，保持一定脂水分配系数才有良好的 镇静催眠作用。碳数超过8，脂溶性过大，可导致惊 厥作用。 ② N上的修饰：在5，5-二取代巴比妥酸氮原子上引入 甲基，增加脂溶性，起效快，作用时间短，超短时 巴比妥类。如在两个N原子上都引入甲基，则产生惊 厥作用。 ③ O上的修饰：2位碳原子上的O以S代替，脂溶性增 加，起效快，作用时间短，临床上用作静脉麻醉药。
▲硫喷妥钠
NaS N
H N
O CH3
OHC 3
CH3
结构：与苯巴比妥区别：苯基→异戊基(1-甲基 丁基)、2位氧原子以硫替换 可溶于水 作用：超短时作用的巴比妥类药物（硫原子使 药物的脂溶性增大，起效快。但易脱硫代 谢）。
二．苯并二氮卓类药物（二类精神药品）
（一）苯并二氮卓类药物的发现与发展 1960年，氯氮卓首先用于临床。


第一节 镇静、催眠、抗焦虑药
水合氯醛
三氯乙醇磷酸酯钠
三聚乙醛
氨基甲酸乙酯
氯氮卓（利眠宁）
O
H N HN O
O
CH3
巴比妥类 苯二氮卓类 ★按结构类型分类
H3C
9 8
N
1 2 3 5 4
O
CI
7
6
N
其它类 ：醛类、氨基甲酸酯类、 喹唑酮类、吡咯酮类、咪唑并吡啶类等
一、巴比妥类药物
产生耐受性，成瘾性，戒断症状，二类精神药品。 （一）结构与分类
1、结构：巴比妥类是嘧啶三 酮结构，由取代的丙二酸酯 与脲缩合制得的环状酰脲的 衍生物 。
O
2
H N
3 4 5
O
HN
1
R1 R2
O

互变异构现象，内酰 胺（酮式）和内酰亚胺 （烯醇式）结构共存。 形成烯醇式显酸性，又 称巴比妥酸。

2．分类：按作用时间分为四 类：长效（4-12h）；中效（28h）；短效（1-4h）；超短效 （1h左右）。
巴比妥类的钠盐与重金属离子生成难溶性的盐类。
产生类似双缩脲的颜色反应
（五）巴比妥类药物的一般合成法
（六）代表药物
O
H N
O
★苯巴比妥（Phenobarbital） H N
又名：鲁米那（Luminal）
O
CH3
化学名：5-乙基-5-苯基-2, 4, 6 (1H, 3H, 5H)- 嘧啶 三酮。(5-Ethyl-5-phenyl-2, 4, 6 (1H, 3H, 5H)pyrimidinetrione) 结构：互变异构现象，其烯醇式呈弱酸性，在碱 溶液中可得到苯巴比妥钠。 作用：长效镇静催眠药和抗惊厥药。
质量控制：检查酸度，控制苯巴比妥酸的限量；检查中
性碱性物质，包括2-苯基丁酰胺、2-苯基丁酰脲等
合成
异戊巴比妥
O HN
H N
O CH3
O
CH3 H3 C
结构：与苯巴比妥区别： 苯基→异戊基(3-甲基丁基) 理化：在水中溶解度很小，显弱酸性，与苯 巴比妥相似的化学性质和稳定性。 作用：中时的催眠药与抗惊厥药（异戊基比 苯基代谢快）。脂溶性较高，显效较快。
复旦大学 药物化学 05镇静 催眠药-2011
概述：

对中枢神经系统有广泛抑制作用的药物，主要用于治 疗神经活动的某些轻度病态兴奋症状。镇静、催眠、 抗焦虑和抗癫痫四者之间既有区别，又有内在联系。 睡眠分为两种时相： 慢波睡眠（SWS ）：又称非快动眼睡眠，对促进生长 有利 快波睡眠（FWS）：又称快动眼睡眠，与神经系统的 发育和维持正常精神活动有关。 药物引起睡眠与正常睡眠不同，因此药物有副作用。
属于结构非特异性药物，其作用强度、快慢、 长短主要取决于药物的理化性质，与药物的酸离 解常数、脂水分配系数和代谢失活过程有关。
1、酸离解常数对药效的影响
5,5- 二取代或 1,5,5- 三取代巴 比妥类，酸性减弱，在生理 PH 下具有相当比例的分子态和离子 态药物，不仅口服吸收，也易进 入脑中而发挥作用。
3、代谢过程对作用时间影响 ① 5位取代基的氧化
②水解开环
③2位脱硫
④N上脱烷基
5位取代基为饱和直链烃或芳烃时，不易氧化， 则作用时间长, 为长效巴比妥；

5位取代基为支链烃基或不饱和烃基时，氧化 快，作用时间短。


含硫巴比妥类容易发生脱硫反应
（四）巴比妥类药物的理化通性
弱 酸 性 ： 5 ， 5- 二 取 代 巴 比 妥 显 弱 酸 性 ， 溶 于 NaOH和碳酸钠中生成钠盐，但不溶于碳酸氢钠。 水解性：易发生水解开环反应，水解速度与PH及 温度有关。PH升高，水解加快。
N H 2
C H 3
H N O
H N O
鉴别反应：
①巴比妥类与吡啶和硫酸铜溶液作用显紫色（含硫 巴比妥类药物显绿色） 。
②钠盐水溶液与硝酸银作用生成白色沉淀，此沉淀溶 于碳酸钠或氨水。 ③含苯环：与硫酸和亚硝酸钠反应产生橙黄色。
④ 经硝酸钾和浓硫酸硝化，溶于氢氧化铵溶液中， 加热分解为2-二硝基苯基丁酰脲。
先导化合物发现的方法和途径
一、从天然药物的活性成分中获得