质子泵抑制剂

质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)是目前治疗消化性溃疡最先进的一类药物，它通过高效快速抑制胃酸分泌和清除幽门螺旋杆菌达到快速治愈溃疡。

它是治疗酸相关性疾病的首选药物，为苯并咪唑类衍生物，能迅速穿过胃壁细胞膜，聚积在强酸性分泌小管中，转化为次磺酰胺类化合物，后者与H+K-—ATP酶a 亚基中半胱氨酸残基上的巯基作用，形成共价结合的二硫键，使H+K-—ATP酶失活，从而抑制其泌酸活性。

PPI类药物有一些共同特点：

①在酸性胃液中很不稳定，与胃酸接触易于破坏，故口服制剂必须外裹保护膜后方可服用；

②均从肠道中吸收，与食物同服会影响药物吸收速度；

③小肠吸收后在肝内代谢，由尿中排泄；

④对幽门螺旋杆菌有抑制作用，可能与其改变了幽门螺旋杆菌生存的内环境而增强了抗菌药物的杀菌作用有关。

奥美拉唑――质子泵抑制剂代表性药物

奥美拉唑商品名洛赛克，1988年在欧洲上市，目前已获准在50多个国家上市。国内外多年临床研究证实，本品对消化性溃疡确有良好疗效，具有高效低毒、治愈率高、治愈时间短、耐受性好、病人易于接受等特点。

本品已经作为非处方药上市，是首列从处方药转为非处方药的质子泵抑制剂。

适应证

①十二指肠溃疡大量临床与实验证实，本品与H2受体拮抗剂相比愈合率高，临床症状缓解快。

②胃溃疡应用于对H2受体拮抗剂治疗3个月以上无效的胃溃疡仍有效。

③反流性食管炎可显著降低食管内酸度。

④Zollinger-Ellison综合征

⑤幽门螺杆菌（helicobacter pylori,HP）近年来研究提出HP的感染与溃疡病的发生及十二指肠溃疡复发有着密切的关系，因此在治疗溃疡的同时根除HP尤为重要，国内外大量的临床实践证实，PPIs杀灭HP的机制为PPIs在酸性环境中活性增强，并可穿透粘液层与HP表层的尿素酶结合，抑制尿素酶活性而达到抑制和根除HP的作用，本品与2～3种抗生素合用疗效很好，目前临床应用最多的有：克拉霉素、阿莫西林和甲硝唑。

不良反应

①胃肠道反应包括腹痛、腹胀、食欲减退、恶心、腹泻，这主要与奥美拉唑较强的抑酸作用及个体对药物代谢差异所造成。

②皮肤损害主要引起皮疹、皮肤瘙痒等症状。

③神经内分泌系统多出现头痛、头晕、口干、失眠、疲倦、嗜睡、乏力等。

④其他少数患者不良反应可出现肝酶（ALT）一过性增高，白细胞计数暂时性降低。

⑤偶有外周神经炎、阳痿、男性乳房女性化等。长期用药抑制胃酸分泌，可导致胃内细菌过度生长，亚硝酸类物质升高，应注意癌变的可能性。

奥美拉唑与下列药物有相互作用：

1、奥美拉唑可提高胰酶的生物利用度，增强其疗效。

2、奥美拉唑与对HP敏感的药物（如阿莫西林）联用有协同作用，可提高清除HP的疗效。

3、奥美拉唑具有酶抑制作用，与经肝脏细胞色素的P450系统代谢的药物（如双豆素、华法林、地西泮、苯妥英钠、硝苯地平等）合用，可使这些药物的代谢减慢、半衰期延长，但在一般临床剂量本药所起的作用不大。

4、奥美拉唑可抑制泼尼松龙转化为活性形式，降低其药效。

5、奥美拉唑可造成低酸环境，使地高辛转化为活性物减少，疗效降低，服用及停用奥美拉唑后需调整地高辛剂量。

6、奥美拉唑的乙酸作用可降低铁剂、四环素、酮康唑、氨苄西林的吸收。

7、奥美拉唑可升高或降低环孢素的血药浓度（机制不明）。

8、奥美拉唑升高胃内PH，破坏缓释及控释制剂，使药物溶出加快。

9、奥美拉唑与三唑仑、劳拉西泮、氟西泮合用，可致步态紊乱，停用一种药物即可恢复正常。

10、奥美拉唑抑制胃酸使胃内细菌总数增加，致使亚硝酸盐转化为致癌性亚硝酸，联用维生素C或维生素E可限制亚硝酸化合物形成。

兰索拉唑――后继者

是继奥美拉唑后由日本武田制药厂开发的第二个质子泵抑制剂，于1991年获准，1992年在法国上市。1995年5月获FDA批准后在美国上市。

本品结构特点是侧链中导于氟元素的取代苯并咪唑化合物，使其生物利用度较奥美拉唑提高了30%以上。体内临床实验结果表明，该药疗效与奥美拉唑无显著差别。

适应症

①十二指肠溃疡

②胃溃疡对于H2受体拮抗剂治疗3个月以上无效者，其4周愈合率42.0%，8周为74.0%。

③反流性食管炎

④Zollinger-Ellison综合征

⑤HP兰索拉唑可与HP尿素酶中半胱胺酸上的巯基结合而抑制或根除HP，与抗生素合用对HP有较强的根除作用。

不良反应

常见的不良反应为腹泻、恶心、头痛及皮肤反应，少数可出现便秘、口渴。

泮托拉唑

泮托拉唑是继奥美拉唑、兰索拉唑之后在全球第3个上市的质子泵抑制剂。1994年10月由德国百克顿大药厂在南非首次上市。其特点是具有较高的选择性和生物利用度，用药时间短，治疗胃溃疡只需要四周，治愈率比奥美拉唑高，减缓疼痛较奥美拉唑快，且副作用少。

本品在弱酸性的条件下比奥美拉唑及兰索拉唑均稳定。

适应症

①十二指肠溃疡国外多中心研究对比发现本品40mg/d与奥美拉唑20mg/d在2及4周的愈合率与症状缓解率均无明显差异。

②胃溃疡对于急性溃疡本品与奥美拉唑疗效无差异，但对于H2受体拮抗剂治疗无效的胃溃疡患者，本品40～80mg/d，8周愈合率为96.7%，12周愈合率达99%。

③反流性食管炎

④HP 本品与2种抗菌药物联合应用治疗HP感染，其疗效与其他PPIs与抗菌药物合用的结果相似，HP感染根除率接近或达到90%以上。

药物相互作用

与奥美拉唑和兰索拉唑不同，本品在代谢过程中有一个转硫基作用且对细胞色素P450依赖性酶的抑制作用较弱，所以对同时通过该酶代谢的其他合用药物影响较小。

不良反应

大多较轻微，发生率约为2.5%，包括头痛、头晕、嗜睡、恶心、腹泻和便秘、皮疹及肌肉痛。

雷贝啦唑

雷贝拉唑（rabeprazole）是一种抗分泌作用的可逆性的质子泵抑制剂，具有较高的PKaA 值，在体外其抗分泌活性比奥美拉唑强2~10倍，与H+/K+-ATP酶的结合位点可通过内源性谷胱甘肽分离。抑酸作用深远（几乎不影响膜的更新），持续的抑酸作用独立于细胞色素P450。口服可在体内快速活化，与质子泵结合发挥抑酸作用。

雷贝拉唑由日本卫材于1998年12月研发上市，其片剂2000年2月获SFDA批准，商品名为“波利特”，专利至2013年5月期满。

适应症

①十二指肠溃疡与胃溃疡本品20和40mg/d服用4周对于十二指肠溃疡与胃溃疡治愈率相似，且与奥美拉唑20mg/d服用4周疗效相同，但其症状改善要强于后者。与其他PPIs相比较，本品在服药后2h便有显著的抑酸效果，即可改善临床症状。日本及欧洲的研究结果表明：本品缓解日间和夜间疼痛的能力优于奥美拉唑。停药2d后本品的作用消失，而奥美拉唑的抑酸作用至少要持续4d。

②反流性食管炎在服药后24h就有非常显著的抑酸效果，因其可产生剂量依赖性的抑酸强度和持续时间，使胃酸明显降低，血浆中胃泌素水平升高，食管反酸和反流次数明显减少。

③HP本品可直接攻击HP，且非竞争性地、不可逆地抑制HP的尿素酶。与抗生素合用可达到更大的根除率。

药物相互作用