线性动力学和非线性动力学。

非线性药物动力学的这些特征，主要与药物在高 浓度条件下形成体内药物代谢酶或载体的饱和过 程有关。
非线性药物动力学过程，药物 在较大剂量时的表观消除速率 常数与小剂量时不同，因此不 能根据小剂量时所估算的常数 预估血药浓度。
因为：
具有非线性药物动 力学特征的药物
一般在高浓度下达到饱和过程，则消除减慢。
当药物浓度较高而出现饱和(酶或载体)时的 速率过程称之为非线性速率过程，即受酶活 力限制的速率过程，又叫米曼氏动力学过程。
（Michaelis-Menten）
在多数情况下，涉及容量限制过程的药物 均可显示非线性动力学性质。
容量限制性来自代谢酶及载体系统的饱和性。
载体系统即药物转运过程中(如主动转运、胆汁 排泄、肾小管主动分泌)涉及的载体系统。
表1：列出了水杨酸和阿司匹 林随给药剂量变化而出现的药 物半衰期变化情况
表1 水杨酸和阿司匹林半衰期的剂量依赖性
药物 水杨酸
阿司匹林
给药剂量(g)
0.25
剂 1.30 量 10-20 增 1.00 加
1.30
给药途径 iv iv iv
oral
t1/2(h)
2.4 半
6.1 衰
19.1Fra Baidu bibliotek
期 延
5.0 长
一般情况下，具有非线性药物动力学特征的药物， 当小剂量给药时，血药浓度较低（ Km>>C ），米 氏动力学过程可以用一级动力学来近似描述；当剂 量增大，体内药物浓度增加时，仍然按一级动力学 过程给药，势必引起中毒反应。
非线性药物动力学的识别方法：
静脉注射一系列不同剂量(如高、中、低三个剂 量)的药物，可得到不同剂量在各个取样点的血 药浓度，即 (ti，Ci)对应数据组。
从中发现有些药物的生物转化、肾小管排泄和胆汁 分泌等均涉及到酶和载体的影响，
从而得出线性动力学无法解释的过程，
由此逐渐形成了药物动力学的两个现代概念-----线 性动力学和非线性动力学。
线性药物动力学的基本特征是血药浓度与体内药物 量（包括各组织间转运量）成正比。
在线性药物动力学中有三个基本假设： (1) 吸收速度为零级或一级速率过程； (2) 药物分布相很快完成(与消除相相比)； (3) 药物在体内消除属一级速率过程。
当血液中药物浓度下降到一定程度，即转运或消 除过程逐渐脱离饱和过程，此时其消除速度受血 药浓度影响，但下降速度仍不与血浆浓度成正比。
当血浆浓度继续下降到一定值时，血药浓度下降 速度与血药浓度成正比，此时表现出来的特征为 线性特征，如图1。
10mg 1mg
100mg
图1
图中：1mg表示最小剂量即Km>>C的情况，体内 药量和血药浓度下降为一级动力学过程，斜率为Vm/2.303Km；
产物抑制过程能引起非线性药物动力学。
当一种药物能够诱发自身代谢时，也可产生非线性 药物动力学。
大剂量的消除速率比小剂量的消除速率低，是产 物抑制所导致的非线性药物动力学的典型特征之一。
在零级动力学中消除速率与剂量无关。
在产物抑制所导致的非线性药物动力学中，随剂量 增加，血药浓度衰减速率降低，半衰期延长。
通常体内酶的活性以及载体数量均有一定限度， 当给药剂量及其所产生的体内浓度超过一定的限 度时，酶的催化能力和载体转运能力即达饱和， 故其动力学呈现明显的剂量(浓度)依赖性。
基于上述原因，非线性药物动 力学又称为容量限制动力学、
饱和动力学以及剂量依赖动 力学等。
1965年Levy从文献中发现，水 杨酸盐的消除半衰期随给药剂 量的增加而延长。
第11章
BENKE
非线性药物动力学
黄桂华
主要内容
第一节 第二节 第三节
第四节
概述 非线性药物动力学方程 血药浓度与时间关系及参数Km和Vm 的计算 药物动力学参数的计算
第一节 概 述
1.非线性药物动力学的概念 2.非线性药物动力学的特点 3.非线性药物动力学的识别
在药物动力学的研究过程中，不少研究者积累了大 量的研究资料，
乙酰水杨酸（阿司匹林）、地高辛、肝素、华 法林钠、乙醇、苯妥英、苯海拉明、氯喹、氢 泼尼松、乙酰唑胺、对氨水杨酸等。
非线性药物动力学的特点：
(1)血药浓度和AUC与剂量不成正比； (2)药物的消除不呈现一级动力学特征，即消除动力 学是非线性的； (3)当剂量增加时，消除半衰期延长； (4)其它药物可能竞争酶或载体系统，影响其动力学 过程； (5)药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。
香豆素
双香豆素是一种特殊例子。 双香豆素是由产物抑制所导致的非线性药
物动力学的典型药物，当分别静注150mg、 286 mg 及600mg后，发现t1/2从l0h分别增加 到18h及32h，但所有剂量下双香豆素的血 药浓度时程仍为一级动力学。
现已发现下列药物都有与水杨酸相似，可归纳 为非线性动力学的范畴，用非线性动力学模型 来解释。
通常，在治疗浓度或无明显毒性的血药浓度范围内， 多数药物的的体内过程都属于线性药物动力学的范 畴,药物动力学可用一级或线性过程来表征。
但是，有些药物的体内过程，并不符合上述线性药 物动力学的三个基本假设之一，呈现与线性动力学 不同的药物动力学特征，这种药物动力学特征称为 非线性药物动力学。
非线性药物动力学的概念：
oral
6.1
产生非线性过程的主要原因：
一是药物降解的酶被饱和 二是与主动转运有关的药物通
过选择膜的载体被饱和。
除容量限定性因素外，引起非线性动力学尚有 其它一些因素，包括代谢产物抑制和酶诱导等。
某些药物的代谢产物消除较慢，当达到足够高的血 药浓度时可竞争性抑制催化原形药物代谢的酶，从 而能够抑制原形药物的自身代谢，此即所谓产物抑 制(product inhibition)。
按下述方式处理数据，进行识别：
100mg表示最高剂量所产生的初浓度大大超过Km， 所以开始时血药浓度以恒速下降（零级动力学）。
这些曲线表明：药物初浓度下降50％所需要的时 间（t1/2）并非与剂量无关，事实上将随剂量的增 加而延长。
此图还表明：不管药物开始的剂量是多少，当血药 浓度下降到很低时（比Km低得多），药物的消除 即为一级动力学过程，此时与剂量无关。