线性动力学和非线性动力学。
11非线性药物动力学
非线性药物动力学过程特征
非线性动力学药物若低剂量给药或体内血 药浓度较低时，药物的消除为一级动力学
当浓度增大到一定程度时，消除过程达饱 和，消除速率逐渐接近常数Vm，药物的消 除为零级动力学，曲线接近于一水平线
当血药浓度介于两种情况之间时，消除为 非线性过程, 可以认为，一级过程与零级过 程是非线性过程的两个特例。
口服三种不同剂量阿司匹林的消除曲线
案例二分析
阿司匹林在体内是经酶代谢由尿排出体外的，是典型酶饱 和非线性消除动力学实例。 小剂量给药时(0.25 g)，由于酶的活性与数量充足，未出现 饱和现象，其消除为一级动力学过程；当服用剂量较大 (≥1.0g)时，初始阶段消除过程在高剂量下酶达到饱和，表 现为零级消除，随着体内药量下降，消除过程逐渐脱离饱 和状态，体内药量降低到一定程度后，又恢复一级动力学 消除。 三种不同剂量消除曲线尾端均为直线且相互平行，直线部 分的消除半衰期基本相同，但总剂量的消除半衰期不同(分 别为3.5h、7.2h、8.0h)，表明动力学参数t1/2随剂量的增加 而增加。
药物代谢物的组成、比例可因剂量改变而变化
案例二
左图为服用不同剂量阿司 匹林(0.25g、1.0g 及1.5g) 的消除曲线。直线部分消 除半衰期基本相同(t1/2分 别是3.1h、3.2h、3.2h)， 总剂量的消除半衰期分别 为3.5h、7.2h、8.0h。 问题： 1. 随给药剂量的增加半衰 期如何变化？ 2. 血药浓度、AUC是否按 剂量增加比例增加？
C中
(µmol· ml-1)
C t
0.500 1.515 1.961 2.208
1 C / t
2.000 0.660 0.510 0.453
1 / C中
非线性动力学
t∈R
x∈ Rn
的解，则显然它是不仅是时间的函数，而且也是初值的函数，即解随着初值的改变而改变， 可以将解记为
φ(t, x0 )
当 x0 是 R n 中的某一点时，φ (t, x0 ) 代表了 1 条解轨线，而
{φ(t, x0 ) x0 ∈ D}
则代表了一族轨线。将φ看成是一个映射，即
φ : R× Rn → Rn
运动行为，它在物理上对应了这样的一个观点：在系统的最初阶段，系统由于外界的初始干 扰，将呈现相当复杂的运动形式，但随着时间的延续，运动将进入平稳状态，而这种平稳状 态体现了动态系统的本质结构。
微分方程解的最终形态通常有： (1) 平衡点 (2) 周期解 (3) 拟周期解 (4) 混沌解
6.4.1 平衡点
图 6-7 所示是 2 维线性系统的相轨线，坐标原点是系统的平衡点，图 6-7a、b 中的平衡 点是稳定的，称为稳定结点，图 6-7c 中的平衡点是不稳定的，称为鞍点。
图 6-7 2 维线性系统的相轨线
6.5.2 任意解的稳定性
设 x = ψ (t)是微分方程 x& = F(t, x)
第 6 章 非线性动力学
-0.5
-1
-1.5
0.5
1
1.5
图 6-2 例 1 相图
例2
如图 6-3 所示是微分方程
&y& + 0.2 y& + y = 0
在相平面 (x1, x2 ) ，
x1 = y
x2 = y&
上的轨线图，平衡点为 (0,0)，当 t → ∞ 时，解轨线趋于平衡点。
0.6 0.4 0.2
-0.6
-0.4
-0.2 -0.2
动力学分类
动力学分类
动力学分类是指将动力学现象按照其特征进行分类。
动力学是研究物体运动的学科，其中包括力学、热力学、电磁学等分支。
根据物体的运动状态、受力情况以及周围环境等因素，动力学现象可以分为以下几类：
1. 直线运动：物体在直线上做匀速或变速运动的现象，如自由落体运动、平抛运动等。
2. 曲线运动：物体在曲线上做运动的现象，如卫星围绕地球的运动、汽车在弯道上的运动等。
3. 往复运动：物体在两个位置之间来回反复运动的现象，如钟摆的摆动、弹簧振子的振动等。
4. 静力学现象：物体处于静止状态的现象，如桥梁的平衡、建筑物的稳定等。
5. 动力学现象：物体处于运动状态的现象，如飞机在飞行、汽车在行驶等。
6. 非线性动力学现象：物体运动状态随时间的变化不符合线性规律的现象，如混沌现象等。
动力学分类可以帮助我们更好地理解物体的运动规律，对于工程设计、物理学研究等领域都有着重要的应用。
- 1 -。
第十一章 非线性动力学
可饱和的代谢过程；酶诱导；较高剂量时 的肝中毒；肝血流的变化；代谢物的抑制 作用
二、非线性药物动力学特点与识别
特点：
药物消除为非一级动力学，遵从米氏方程 AUC与剂量不成正比 消除半衰期随剂量增大而延长，剂量增加至一定 程度时，半衰期急剧增大 动力学过程可能会受到合并用药的影响 代谢物的组成比例受剂量的影响
当C0>>Km时, t1/2=C0/(2Vm) 当Km>>C0时, t1/2=0.693Km/Vm
清除率Cl
dX dt Cl C VmC dX dt ( dC dt ) V V Km C Vm V Cl Km C
当C>>Km时, Cl与C成反比：CL=Vm*V/C 当Km>>C时, Cl与C无关： CL=Vm*V/Km
线性动力学
血药浓度与剂量呈正比 ； AUC与剂量呈正比；t1/2、k、 V、Cl与剂量无关
非线性动力学
Dose-dependant PK 动力学参数与剂量有关 存在饱和现象
k
AUC
t1/2
X0
X0
X0
注：图中实线表示非线性，虚线表示线性非线性药代动力学主要见于：
与药物代谢有关的可饱和的酶代谢过程； 与药物吸收、排泄有关的可饱和的载体转 运过程； 与药物分布有关的可饱和的血浆/组织蛋白 结合过程； 酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程。
五、非线性动力学参数的求算
1. Km及Vm的求算：根据-dC/dt 求算
dC Vm C dt K m C
Lineweaver-Burk方程式： Hanes-Woolf方程式： Eadie-Hofstee方程式：
非线性药物动力学
非线性药物动力学的识别
静脉注射高中低3种剂量 高、中、低三种不同剂量，单次用药后的t1/2是否基本一致。如基本一 致则属于线性动力学药物，如t1/2明显随剂量的增加而延长，则属于非线性 动力学药物。
1、t1/2判断
2、AUC判断
可用单剂用药AUC0-或多剂用药达稳态后的AUC0- 线性：符合一级速率过程，AUC=C0/k,故AUC/剂量 高、中、低三种剂量比 值基本相等 非线性：根据非线性动力学特征，AUC/剂量 高、中、低三种剂量比值不等， 随剂量增高比值显著增大
3、Css判断
线性：Css/剂量 高、中、低三种剂量比值基本相等 非线性：Css/剂量 高、中、低三种剂量比值不等，随剂量增高比值显著增 大
4、血药浓度/剂量判断 高、中、低不同剂量给药后，取血样时间t相同，以血药浓度/剂量的比 值对时间t作图。 线性： 高、中、低三条线基本重合 非线性：高、中、低三条线不重合，如静脉给药
非线性药物动力学 (nonlinear pharmacokinetics)
掌握：
1.非线性药物动力学特点
2. 非线性药物学识别
非线性动力学
少数药物如苯妥英、双香豆素、阿司匹林、乙醇 的动力学行为遵循零级动力学或米氏动力学，即 非线性动力学。
这类药物在临床应用时应特别审慎，剂量的少许 增加会引起血药浓度的急剧增加，从而导致药物 中毒。
血 药 浓 度 /剂 量
血 药 浓 度 /剂 量
高 中
低
O
线性三条线基本重高 Leabharlann 低非线性三条线不重t
O
t
新药I期临床实验要在健康志愿者中进行耐受性 试验和药代动力学试验，均需进行高、中、低 三个不同剂量单次给药和连续给药试验，则可 用药代动力学试验所得的参数判断被试验药物
第十一章 非线性药物动力学
第一节 概述 第二节 非线性药物动力学方程 第三节 函数方程及Vm和Km的计算 第四节 动力学参数的计算
1
第一节 概述
一、非线性药物动力学定义：
药物的体内过程不服从一级速度过程，为遵循米 氏方程的动力学过程，称为非线性动力学，也称 剂量依赖药物动力学、饱和动力学或容量限制动 力学
4）从药－时曲线中求算动力学参数，从药动学参数的
改变中评价非线性
9
第二节 非线性药物动力学方程
Michealis-Menten方程及意义
dc vm c dt km c
dc ：药物在t 时间的下降速率 dt
vm ：酶促过程理论最大速率
k m ：米氏常数，即达最大速率一半时的血药浓度
10
vm 越大，酶活性越强，难以达到饱和
cdt km c dc vm
取从0─∞积分：
cdt
0 ( vm c )dt
0
c0
vm
则有：
AUC
c02 2vm
c0 vm
km
即AUC与剂量的平方成正比，剂量增大使AUC超比例增大。
27
本章要求
1、掌握非线性药物动力学的定义，特点与识别方法 2、熟悉非线性动力学的参数Vm与Km的估算方法 3、熟悉非线性药物动力学与线性药物动力学的清除
km 越小，剂量对酶饱和影响越大，剂量对非线
性形成有显著作用
vm km
也称药物固有的清除率（Cl int ）
11
当Ｃ很小时，km c
则有：
dc vm c k c dt km
（线性过程）
当Ｃ很大时， c km
则有：
dc dt
vm c c
vm
线性动力学和非线性动力学。
该直线的截距为 ，斜率为 ，由斜率
1
和截距即可求出 V和m
Km
的数值V。m
km Vm
将（9）式两边同时乘以Cm，即得到HanesWoolf公式：
Cm C
t
1 Vm
Cm
km Vm
（10）
以
Cm C
Cm 作图，可以得到一条斜率为
t
1 Vm
截距为 km 的直线，从而可求出Vm、Km等参数。
Vm
例如：一个体重50kg的患者，静脉注射0.5g水 杨酸钠，于不同时间血样品测得血药浓度见表 1，求Vm、Km。
级动力学过程。见图 2.
图2
第三节
血药浓度与时间关系 及参数的计算
一、血药浓度与时间的关系
具非线性消除动力学特点的药物，静脉注射给药 后，血药浓度的经时过程可通过MichaelisMenten方程的积分式来表达。
将(1)式移项，可得：
dC C
(C
K
m
)
Vm
dt
（4）
上式积分后得 ：
C Km ln C Vm.t i （5）
非线性药物动力学的这些特征，主要与药物在高 浓度条件下形成体内药物代谢酶或载体的饱和过 程有关。
非线性药物动力学过程，药物 在较大剂量时的表观消除速率 常数与小剂量时不同，因此不 能根据小剂量时所估算的常数 预估血药浓度。
因为：
具有非线性药物动 力学特征的药物
一般在高浓度下达到饱和过程，则消除减慢。
注意
具有非线性消除过程的药物在体内系统中 的参数Km、Vm，在一定条件下是个常数， 但由于药物体内分布或其他因素受到影响 而变化时，这些参数亦会随之变化。
二、米氏过程的药物动力学特征
动力学模型
动力学模型动力学模型是指应用动力学原理，将某一场景表现为数学模型的一种技术。
它既可以为科学研究服务，也可以为工程实践服务。
动力学模型的核心思想是利用科学原理建立数学模型，将大量复杂的实际过程归纳为数学问题，从而解决实际问题，更快、更有效地获得结果。
一般而言，动力学模型可以分为四类：简单动力学模型、线性动力学模型、非线性动力学模型和复杂动力学模型。
简单动力学模型是指只涉及简单的物理或动力学原理，可以由一组简单的微分方程描述的模型。
简单动力学模型的设计通常不需要进行大量计算，可以快速获得解决方案。
线性动力学模型是指只涉及线性动力学原理，可以由一组线性微分方程描述的模型。
线性动力学模型的设计可以采用现成的解法方法，可以计算出系统的完整状态信息。
非线性动力学模型是指涉及非线性动力学原理，可以由一组非线性微分方程描述的模型。
有关非线性动力学模型的设计，常常需要采用复杂的数值方法，可以模拟系统的时变状态。
最后，复杂动力学模型是指涉及复杂的物理或动力学原理，可以由一组复杂的微分方程描述的模型。
复杂动力学模型的设计常常需要采用系统化的研究方法，并根据实际情况进行调整，以实现较好的结果。
动力学模型可以有效地模拟各种复杂的动态系统，使用它可以确定系统的数学模型，从而更好地了解系统的运行特性，这样可以根据实际情况，有针对性地改变系统的参数，使系统具有最佳性能。
而且，由于采用了动力学模型，可以以更简单快捷的方式用数学形式表达实际情况，进而更好地理解系统的运行特性，从而得出更精准的结论。
此外，动力学模型不仅可以用于系统的分析与模拟，也可以用于系统的解决实际问题，如指导运动、动态控制、设计新服务等。
例如，可以采用动力学模型来分析机器人操作的理想运动轨迹，以达到最佳的操作性能；也可以采用动力学模型来建立一个动态控制系统，以高效地提高操作效率；此外，动力学模型还可以用于交通系统的规划与设计，以促进人们的出行效率。
从以上分析可以看出，动力学模型在各种领域中具有重要的意义。
非线性动力学
即non-linear 是指输出输入既不是正比例也不是反比例的情形。
如宇宙形成初的混沌状态。
自变量与变量之间不成线性关系，成曲线或抛物线关系或不能定量,这种关系叫非线性关系。
“线性”与“非线性”，常用于区别函数y = f (x)对自变量x的依赖关系。
线性函数即一次函数，其图像为一条直线。
其它函数则为非线性函数，其图像不是直线。
线性，指量与量之间按比例、成直线的关系，在空间和时间上代表规则和光滑的运动；而非线性则指不按比例、不成直线的关系，代表不规则的运动和突变。
如问：两个眼睛的视敏度是一个眼睛的几倍？很容易想到的是两倍，可实际是 6－10倍！这就是非线性：1＋1不等于2。
非线性关系虽然千变万化，但还是具有某些不同于线性关系的共性。
线性关系是互不相干的独立关系，而非线性则是相互作用，而正是这种相互作用，使得整体不再是简单地等于部分之和，而可能出现不同于"线性叠加"的增益或亏损。
激光的生成就是非线性的！当外加电压较小时，激光器犹如普通电灯，光向四面八方散射；而当外加电压达到某一定值时，会突然出现一种全新现象：受激原子好像听到“向右看齐”的命令，发射出相位和方向都一致的单色光，就是激光。
迄今为止，对非线性的概念、非线性的性质，并没有清晰的、完整的认识，对其哲学意义也没有充分地开掘。
线性：从相互关联的两个角度来界定，其一：叠加原理成立；其二：物理变量间的函数关系是直线，变量间的变化率是恒量。
在明确了线性的含义后，相应地非线性概念就易于界定：其—，“定义非线性算符N(φ)为对一些a、b或φ、ψ不满足L（aφ+bψ）=aL(φ)+bL(ψ)的算符”，即叠加原理不成立，这意味着φ与ψ间存在着耦合，对（aφ+bψ）的*作，等于分别对φ和ψ*作外，再加上对φ与ψ的交叉项(耦合项)的*作，或者φ、ψ是不连续(有突变或断裂)、不可微(有折点)的。
其二，作为等价的另—种表述，我们可以从另一个角度来理解非线性：在用于描述—个系统的一套确定的物理变量中，一个系统的—个变量最初的变化所造成的此变量或其它变量的相应变化是不成比例的，换言之，变量间的变化率不是恒量，函数的斜率在其定义域中有不存在或不相等的地方，概括地说，就是物理变量间的一级增量关系在变量的定义域内是不对称的。
神经生物学中的线性和非线性动力学
神经生物学中的线性和非线性动力学在神经生物学中，我们可以将神经元的活动看做是一种动力学系统。
线性动力学和非线性动力学是研究动力学系统的两个重要方面。
在神经生物学中，我们可以应用这两种方法来探讨神经元的活动模式，以及整个神经系统中神经元之间的相互作用。
一、线性动力学线性动力学是研究线性系统行为的动力学方法。
线性系统是指一个系统，它符合加法和乘法原理，并且满足传递性。
换言之，这种系统的输出值与输入值成线性关系。
在神经生物学中，线性动力学方法通常被用来探究神经元的最基本的电生理特性。
以一个简单的RC电路为例，我们可以通过线性动力学方法来分析电压与电流的关系。
在这个电路中，电压的变化可以被形式化为一个一阶微分方程，其形式为：V(t) = Ri(t) + L(di(t)/dt)在这个微分方程中，R表示电路的电阻，L表示电路的电感，t表示时间。
这个微分方程描述了电路中电压与电流之间的线性关系，可以用线性动力学方法来分析电路的动态行为。
同样地，在神经元活动的研究中，我们也可以应用线性动力学方法。
神经元的活动通常可以被形式化为一组微分方程，这些微分方程可以描述神经元在不同时间点的电势、电流、电导等电生理特性。
二、非线性动力学与线性动力学不同，非线性动力学方法则研究非线性系统的动态行为。
非线性系统是指系统的输出值与输入值不再呈线性关系。
在神经生物学中，非线性动力学方法通常被用来探究神经元活动的非线性特性，以及神经元之间的非线性相互作用。
以一个简单的非线性系统为例，我们可以考虑一个振荡系统，它的波形可以被形式化为有限维度的一组非线性微分方程。
这组微分方程通常可以描述系统中两个变量之间的相互作用，比如一个化学反应中物种之间的相互作用。
在神经生物学中，非线性动力学方法同样可以被应用到神经元活动中，比如对神经元的膜电位的非线性特性进行研究。
总结神经生物学中的线性动力学和非线性动力学是用来研究神经元活动的两个重要方法。
线性动力学方法通常被用来探究神经元的基本电生理特性，而非线性动力学方法则更多地关注神经元之间的非线性相互作用。
非线性药物动力学(药物代谢动力学)
180 K 18 . 6 km R
m
9 .7 326
m ax
• （1）两次结果分别代入（5-22）式，或按R/CSS对R两 点作图法，见图（5-5），算得Km和Rmax分别为9.7 mg/ 升和326 mg/日。 • （2）将Km和Rmax值代入，算出剂量。
浓度与消除速度的关系
• • • • • • • • • 1．当剂量或浓度较低时，C《Km, 此时米氏方程 分母中的C可以忽略不计，则上式可简化为 dC/dt = k´C 此时相当于一级过程。由图7-1可见，低浓度时logC-t为一直线。 2．当剂量或浓度较高时，C》Km 分母中的Km可以忽略不计，则米氏方程可简化为： dC/dt=Vm 此时相当于零级过程，由图7-1可见，高浓度时logC几乎不随t变化， 原因是酶的作用出现饱和，此时t1/2与初浓度成正比关系 • t1/2=C0/(2Vm) 即t1/2随C0而递增。 • 3．当剂量或浓度适中时，则米氏方程形式不变此时药物在体内的消 除呈现为混合型。
第五章 非线性药物动力学
非线性药动学的定义
• 临床上某些药物存在非线性的吸收或分布（如抗坏血酸，甲氧萘丙 酸）；还有一些药物以非线性的方式从体内消除，过去发现有水杨酸、
苯妥英钠和乙醇等。这主要是由于酶促转化时药物代谢酶具有可饱和
性，其次肾小管主动转运时所需的载体也具有可饱和性，所以药物在 体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度依赖性（dose dependent），此时药物的消除呈现非一级过程，一些药动学参数如 药物半衰期、清除率等不再为常数，AUC、Cmax等也不再与剂量成 正比变化。上述这些情况在药动学上被称之为非线性动力学 （nonlinear pharmacokinetics）
第十一章非线性动力学
非线性动力学：药物的吸收、分布和体内 消除过程不符合线性动力学的基本假设之一， 呈现与线性动力学不同的药物动力学特征， 这种药物动力学特征称为~。 主要表现： 一些药物动力学参数随剂量不同而改变 （书上）
二、引起非线性药物动力学的原因 涉及容量限制过程的药物均可显示非线性 动力学特征-容量限制动力学、饱和动力学 及剂量依赖动力学。 非线性药物动力学主要表现为： 1.与药物代谢或生物转化有关的可饱和酶 代谢过程； 2.与药物吸收、排泄有关的可饱和载体的 转运过程；
22
该式当t t0时C C0 , t 时C 0, 将t 0到 进行定积分
AUC
0
C0 1 0 Cdt tdC C0 [C0 C K m ln C ]dC C0 Vm
0
C0 C0 ......... ( Km ) Vm 2
X0 C0 V
二、具有Michaelis-Menten过程的药动学特征
dc Vm C （ 线性动力学） （1）当Km>>C时， dt km
（2）当Km〈〈C时，
dc V dt
m
（药物浓度下降速度与药物浓度无关。例如乙醇的生物转化）
9
第三节 血药浓度与时间的关系及参数的计 算
一、血药浓度与时间的关系
Vm C dc dt km C
dc ( k m C ) Vm dt C
积分以后得： C k m ln C Vm t i
10
i为积分常数，当t=0时，C=Co,可求出i
i C0 k m ln C0
将i代入 上式求出t
C0 C km C0 t ln Vm Vm C
非线性动力学
2、对头孢呋辛酯非线性吸收和非线性消除的研究
头孢呋辛酯（cefuroxime）为一种β内酰胺抗生素，
静脉给药后呈二房室模型分布，主要消除途径为 肾排泄并且呈现肾小管重吸收饱和现象；口服给 药后该药在消化道被部分降解，吸收过程中有寡 肽转运蛋白PEPT1参与，高剂量下吸收出现饱和。 Carretero 等采用静脉注射和灌胃两种途径给药， 以HPLC法测定给药后头孢呋辛酯的血药浓度，对 该药的药动学性质进行了研究。
第十一章
非线性药物动力学
线性药物动力学
线性药物动力学（linear PK）
药物单次或者多次给药后，其血药浓度、体 内药量及尿药排泄量在任何时间都与给药剂 量呈正比，进行剂量校正后，药动学参数在 任何时间都是相同的。药物的动力学呈现非 剂量依赖性。
AUC
线性动力学的三个基本假设
线性动力学的三个基本假设：
图7-3 线性与非线性动力学的AUC与剂量X0间的关系
1、抗癫痫药加巴喷丁非线性吸收的研究
600
加巴喷丁的吸收量(mg)
500 400 300 200 100 0 0 200 400 600 800 1000 1200 加巴喷丁的剂量(mg给药8h) 1400 1600
加巴喷丁（Gabapentin）为一种抗癫痫药，它在体内不被代谢而 以肾排泄的方式被消除，该药物口服给药后存在非线性吸收现象。 Gidal等对该药的非线性吸收性质和给药间隔对吸收量的影响进行 了研究。结果发现该药的吸收与剂量间存在明显的非线性关系。 随着给药剂量的增加，药量被吸收的比例逐渐减少
对于非线性药动学的药物，必要时要开展
临床血药监测； 新药的药动学研究中规定，必须对药动学 性质的进行研究；
造成非线性PK的原因：
非线性动力学的应用与发展
非线性动力学的应用与发展摘要：非线性动力学作为一门研究系统中非线性行为的学科，一直以来都具有重要的学术和工程应用价值。
本文将探讨非线性动力学的基本概念和原理，并介绍其在自然科学、工程技术和社会科学等领域的应用与发展。
引言：非线性动力学是一门研究复杂系统中非线性行为的学科，该领域的发展对于我们深入理解和预测自然现象、解决生物医学问题、优化工程设计等具有重要意义。
非线性动力学的应用范围广泛，既涉及科学领域，也渗透到工程和社会科学等领域。
本文将讨论非线性动力学的基本概念和原理，并探讨其在不同领域中的应用与发展。
一、非线性动力学的基本概念和原理：非线性动力学是研究系统中非线性行为的一门学科，相对于传统的线性动力学而言，非线性动力学关注的是系统中各因素之间的非线性相互作用。
非线性动力学主要涉及的基本概念和原理包括：非线性行为、混沌现象、吸引子等。
1. 非线性行为：非线性行为是指系统的行为不能通过简单的线性关系来描述，而是存在复杂的非线性关系。
例如，钟摆是一个经典的线性系统，但当摆角较大时，摆动幅度就不再是线性的。
2. 混沌现象：混沌现象是非线性动力学中的重要现象之一，它表现为系统具有极度敏感的初始条件，微小扰动可能导致完全不同的结果。
典型的混沌系统包括天气系统和双摆系统等。
3. 吸引子：吸引子是非线性动力学中的概念，指的是系统演化的稳态或周期性行为。
吸引子可以是点吸引子、周期吸引子或奇异吸引子等。
二、非线性动力学在自然科学领域的应用：非线性动力学在自然科学领域具有广泛的应用，主要涉及物理学、化学、天文学和生物学等领域。
1. 物理学：非线性动力学在物理学领域的应用十分重要，例如在天体力学中，非线性动力学可以解释行星运动的非线性轨迹。
此外，非线性光学中的光束传播和光缆中的光纤耦合问题等也需要非线性动力学的分析。
2. 化学：化学反应中经常出现非线性行为，非线性动力学的方法可以解释复杂的化学反应动力学过程。
例如，非线性动力学可以帮助我们理解化学振荡现象中的非线性特性和混沌行为，为化学反应的控制提供理论依据。
药理学名词解释
药理名词解释1、离子障（ion trapping）：绝大多数药物均为弱酸性或弱碱性电解质，在体液内均不同程度的解离。
分子状态的药物疏水而亲脂，易通过细胞膜；离子状态药物极性高，不易通过脂质层的现象。
2、首过消除（first pass elimination）：从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血液循环前必先通过肝脏，如果肝脏对其代谢能力强，或由胆汁排泄的量大，则使进入全身血循环内的有效药物量明显减少，这种作用称为～。
3、生物利用度（bioavailability）：经任何给药途径一定剂量的药物后到达全身血循环内药物的百分率称～。
4、肝肠循环（enterohepatic cycle）:被分泌到胆汁内的药物及其代谢产物经由胆道及胆总管进入肠腔，然后随粪便排泄出去，经胆汁排入肠腔的药物部分可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环，这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称～。
5、肝药酶（非专一性酶）：存在于肝细胞滑面内质网上可促进药物转化的肝脏微粒体混合功能氧化酶系统。
6、一级消除动力学（first-order emilination kinetics）:是体内药物在单位时间内消除的药物百分率不变，也就是单位时间内消除的药物量与血浆药物浓度呈正比，也称线性动力学（linear kinetics）。
TD:大多数药物属于、比率恒定、半衰期=0.69/k。
7、零级消除动力学（zero-order emilination kinetics）:是药物在体内以恒定的速率消除，即不论血浆药物浓度高低，单位时间内消除的药物量不变也称非线性动力学（nonlinear kinetics）。
TD:少数药物属于、半衰期可变。
8、稳态浓度（steady-state concentration,Css）:等量等间隔连续多次给药，经4～5个半衰期后，血药浓度稳定在某一水平，称为～，亦称为坪值。
TD:消除药量与吸收药量相等、水平波动在有效浓度和中毒浓度之间、坪值波动与每次剂量和给药间隔呈正比、达坪时间与半衰期呈正比、首剂加倍立即达坪。
非线性动力学的基本概念与原理
非线性动力学的基本概念与原理随着科技的不断发展，物理学等领域也在不断的深入研究。
非线性动力学作为其中一个分支，正逐渐受到人们的关注。
本文就来探讨一下非线性动力学的基本概念与原理。
一、什么是非线性动力学非线性动力学是指研究系统的运动规律与演变过程的学科，它关注的是系统在不同状态下的演化和转化，以及其中的规律性和混沌性等。
非线性动力学最初是由Poincare在竞赛中研究和发现，它和线性动力学不同，线性动力学的系统遵循着线性守恒定律，其状态随时间呈现出稳定的周期振动。
而非线性动力学的系统则会存在不稳定、混沌等问题。
二、非线性动力学的原理非线性动力学的研究涉及到的内容很广泛，包括了力学、物理、生物、化学等多个领域。
其中，非线性动力学的基本原理主要有以下几个方面：1. 非线性系统非线性系统指的是系统中存在着不同程度的非线性关系，常常会出现不可预测的现象。
非线性动力学所研究的系统大多数是非线性系统。
2. 混沌混沌是非线性系统中十分特殊的一种状态，其表现为在一定的参数条件下，系统与初始条件有很大的敏感性，从而使得系统呈现出不规则、复杂的运动状态。
混沌状态包括了自相似、自组织凝聚等自适应现象。
混沌现象的研究对于改变系统的状态具有十分重要的意义。
3. 红外、紫外发散非线性动力学研究中出现的红外、紫外发散问题，是指在计算中出现的无限大结果，其存在导致计算的结果并不精确。
红外、紫外发散问题是非线性动力学中非常常见的问题之一，也是研究非线性动力学的一个难点。
4. 动力学方程动力学方程是非线性动力学中最重要的基础之一，它是描述系统动力学过程的基本工具，也是研究系统演化的数学模型。
动力学方程可以通过数学计算来得到系统运动的轨迹和演化规律，因此其研究对于了解非线性动力学系统的运动规律是必不可少的。
5. 常微分方程常微分方程是非线性动力学中应用最为广泛的数学工具之一，它描述了一些时间变化连续的系统，可用于描述许多非线性动力学系统的演化规律。
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当血浆浓度继续下降到一定值时，血药浓度下降 速度与血药浓度成正比，此时表现出来的特征为 线性特征，如图1。
10mg 1mg
100mg
图1
图中：1mg表示最小剂量即Km>>C的情况，体内 药量和血药浓度下降为一级动力学过程，斜率为Vm/2.303Km；
第11章
BENKE
非线性药物动力学
黄桂华
主要内容
第一节 第二节 第三节
第四节
概述 非线性药物动力学方程 血药浓度与时间关系及参数Km和Vm 的计算 药物动力学参数的计算
第一节 概 述
1.非线性药物动力学的概念 2.非线性药物动力学的特点 3.非线性药物动力学的识别
在药物动力学的研究过程中，不少研究者积累了大 量的研究资料，
产物抑制过程能引起非线性药物动力学。
当一种药物能够诱发自身代谢时，也可产生非线性 药物动力学。
大剂量的消除速率比小剂量的消除速率低，是产 物抑制所导致的非线性药物动力学的典型特征之一。
在零级动力学中消除速率与剂量无关。
在产物抑制所导致的非线性药物动力学中，随剂量 增加，血药浓度衰减速率降低，半衰期延长。
乙酰水杨酸（阿司匹林）、地高辛、肝素、华 法林钠、乙醇、苯妥英、苯海拉明、氯喹、氢 泼尼松、乙酰唑胺、对氨水杨酸等。
非线性药物动力学的特点：
(1)血药浓度和AUC与剂量不成正比； (2)药物的消除不呈现一级动力学特征，即消除动力 学是非线性的； (3)当剂量增加时，消除半衰期延长； (4)其它药物可能竞争酶或载体系统，影响其动力学 过程； (5)药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。
从中发现有些药物的生物转化、肾小管排泄和胆汁 分泌等均涉及到酶和载体的影响，
从而得出线性动力学无法解释的过程，
由此逐渐形成了药物动力学的两个现代概念-----线 性动力学和非线性动力学。
线性药物动力学的基本特征是血药浓度与体内药物 量（包括各组织间转运量）成正比。
在线性药物动力学中有三个基本假设： (1) 吸收速度为零级或一级速率过程； (2) 药物分布相很快完成(与消除相相比)； (3) 药物在体内消除属一级速率过程。
按下述方式处理数据，进行识别：
香豆素
双香豆素是一种特殊例子。 双香豆素是由产物抑制所导致的非线性药
物动力学的典型药物，当分别静注150mg、 286 mg 及600mg后，发现t1/2从l0h分别增加 到18h及32h，但所有剂量下双香豆素的血 药浓度时程仍为一级动力学。
现已发现下列药物都有与水杨酸相似，可归纳 为非线性动力学的范畴，用非线性动力学模型 来解释。
一般情况下，具有非线性药物动力学特征的药物， 当小剂量给药时，血药浓度较低（ Km>>C ），米 氏动力学过程可以用一级动力学来近似描述；当剂 量增大，体内药物浓度增加时，仍然按一级动力学 过程给药，势必引起中毒反应。
非线性药物动力学的识别方法：
静脉注射一系列不同剂量(如高、中、低三个剂 量)的药物，可得到不同剂量在各个取样点的血 药浓度，即 (ti，Ci)对应数据组。
当药物浓度较高而出现饱和(酶或载体)时的 速率过程称之为非线性速率过程，即受酶活 力限制的速率过程，又叫米曼氏动力学过程。
（Michaelis-Menten）
在多数情况下，涉及容量限制过程的药物 均可显示非线性动力学性质。
容量限制性来自代谢酶及载体系统的饱和性。
载体系统即药物转运过程中(如主动转运、胆汁 排泄、肾小管主动分泌)涉及的载体系统。
非线性药物动力学的这些特征，主要与药物在高 浓度条件下形成体内药物代谢酶或载体的饱和过 程有关。
非线性药物动力学过程，药物 在较大剂量时的表观消除速率 常数与小剂量时不同，因此不 能根据小剂量时所估算的常数 预估血药浓度。
因为：
具有非线性药物动 力学特征的药物
一般在高浓度下达到饱和过程，则消除减慢。
表1：列出了水杨酸和阿司匹 林随给药剂量变化而出现的药 物半衰期变化情况
表1 水杨酸和阿司匹林半衰期的剂量依赖性
药物 水杨酸
阿司匹林
给药剂量(g)
0.25
剂 1.30 量 10-20 增 1.00 加
1.30
给药途径 iv iv iv
oral
t1/2(h)
2.4 半
6.1 衰
19.1
期 延
5.0 长
一是药物降解的酶被饱和 二是与主动转运有关的药物通
过选择膜的载体被饱和。
除容量限定性因素外，引起非线性动力学尚有 其它一些因素，包括代谢产物抑制和酶诱导等。
某些药物的代谢产物消除较慢，当达到足够高的血 药浓度时可竞争性抑制催化原形药物代谢的酶，从 而能够抑制原形药物的自身代谢，此即所谓产物抑 制(product inhibition)。
100mg表示最高剂量所产生的初浓度大大超过Km， 所以开始时血药浓度以恒速下降（零级动力学）。
这些曲线表明：药物初浓度下降50％所需要的时 间（t1/2）并非与剂量无关，事实上将随剂量的增 加而延长。
此图还表明：不管药物开始的剂量是多少，当血药 浓度下降到很低时（比Km低得多），药物的消除 即为一级动力学过程，此时与剂量无关。
通常，在治疗浓度或无明显毒性的血药浓度范围内， 多数药物的的体内过程都属于线性药物动力学的范 畴,药物动力学可用一级或线性过程来表征。
但是，有些药物的体内过程，并不符合上述线性药 物动力学的三个基本假设之一，呈现与线性动力学 不同的药物动力学特征，这种药物动力学特征称为 非线性药物动力学。
非线性药物动力学的概念：
通常体内酶的活性以及载体数量均有一定限度， 当给药剂量及其所产生的体内浓度超过一定的限 度时，酶的催化能力和载体转运能力即达饱和， 故其动力学呈现明显的剂量(浓度)依赖性。
基于上述原因，非线性药物动 力学又称为容量限制动力学、
饱和动力学以及剂量依赖动 力学等。
1965年Levy从文献中发现，水 杨酸盐的消除半衰期随给药剂 量的增加而延长。