使用调脂药物的注意事项

使用调脂药物的注意事项

血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病的重要危险因素，降低血胆固醇水平，可以显著降低人群心血管疾病的患病率和病死率。第二次中国临床血脂控制状况调查结果显示，高危和极高危心血管疾病患者血LDL-C达标率仅为31％和22％，提示加强调脂治疗力度、提高达标率是今后调脂治疗努力的方向，而正确使用调脂药物才能保证调脂治疗的安全性和有效性。

2007年发表的《中国成人血脂异常防治指南》强调，调脂治疗应该依据患者总体心血管疾病的危险分层确定目标，在确定治疗方案时应考虑并存疾病和合并用药[1]。调脂治疗的首要目标是降低LDL-C。高危和极高危患者血LDL-C应分别降至2.60 mmol/L（100 mg/d1）和2.08 mmoL/L（80 mg/d1）以下。而对于严重高TG血症患者[TG≥5.65 mmol/L（500 mg/ dl）]，为预防急性胰腺炎应首先降低TG。

目前临床上应用的调脂药物分为5类：他汀类、贝特类、烟酸类、树脂类和胆固醇吸收抑制剂，此外还有ω-3多不饱和脂肪酸。其中他汀类药物在动脉粥样硬化性心血管疾病的防治中起着非常重要的作用。

1 加强患者教育，提高调脂治疗的依从性

非药物治疗和生活方式改善是针对血脂代谢异常的基础治疗，应向患者充分强调增加活动、减轻体质量、低脂和低胆固醇摄入在血脂代谢异常治疗中的作用。一方面，指导患者坚持治疗性生活方式：合理调整膳食结构、坚持适量有氧运动、控制体质量、戒烟、不饮酒或适量饮酒，以提高药物治疗的效果。另一方面，血脂代谢异常对大多数患者来说，是伴随终身的疾病，药物本身仅能控制血脂水平但不能达到根治的目的。目前我国高危和极高危患者LDL-C达标率低的主要原因之一就是患者对长期治疗的依从性差。因此在调脂治疗中，应提高患者对血脂异常和相关疾病的认识水平，了解药物治疗的长期性甚至终身性，了解常用调脂药物的作用及不良反应，调动其治疗的积极性，应用调脂药物使血脂达标后应坚持长期服药，并根据血脂水平调整治疗，同时关注不良反应，使血脂水平得到长期、有效的控制，降低心血管事件的发生。

2 他汀类药物临床应用的注意事项

他汀类药物通过抑制3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶，从而抑制胆固醇合成，可使血LDL-C降低18％～55％，HDL-C升高5％～15％，TG降低75％～30％。但疗效和剂量并非呈线性相关，当他汀类剂量倍增时，降低LDL-C的幅度仅增加6％～7％。因H MG-CoA还原酶夜间活性高，除阿托伐他汀和瑞舒伐他汀外，均需晚间服用。总体而言，他汀类药物耐受性良好，在推荐的治疗剂量下，严重不良反应的发生率极低。

2.1 他汀类药物与肝酶

他汀类药物治疗引起转氨酶升高发生率约为0.5％～2.0％，是他汀类药物使用中最常见的不良反应，不同的他汀类药物引起肝酶轻度升高的发生率相似，呈剂量依赖性，发生机制和临床意义并不明确，大多无症状，很快恢复。以往研究表明，治疗前肝酶轻度升高并不意

味着他汀类药物治疗后易出现肝毒性，肝酶轻度升高的患者可以使用他汀类药物；在非酒精性脂肪肝患者，他汀类通过降低肝脏胆固醇合成，抑制肝细胞氧化应激和炎症反应过程，反而有利于肝酶的下降。即使在慢性稳定性肝病患者，他汀类药物应用与治疗后肝酶升高之间

也没有明确的相关性[2]。

他汀类药物引起轻度转氨酶升高时（不超过正常上限的3倍），可继续治疗并密切观察肝功能变化；如转氨酶升高超过正常上限的3倍，则应减量或暂时停用他汀类药物，密切监测转氨酶变化，待转氨酶恢复正常后可逐渐恢复用药或换用其它他汀类药物。对于治疗前转氨酶轻度升高的患者可以使用他汀类药物，而对于活动性肝病和胆汁淤积者，一般不建议使用他汀类药物。

2.2 他汀类药物引起的肌病

肌病是他汀类药物引起的少见不良反应，发生率约1‰，依严重程度表现为肌痛、肌炎和横纹肌溶解。肌痛临床表现变异很大，可以表现为不同程度的疼痛感、僵硬感、沉重感、压痛、乏力，可在静息或运动后发作，关节痛或夜间肌肉痉挛一般不是肌痛表现。肌病的确切发生机制目前尚不明确，研究表明，他汀类药物引起肌病的发生率与其血药浓度密切相关。目前临床上应用的他汀类药物除普伐他汀外，均通过微粒体细胞色素P450（CYP）同工酶系统代谢。洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀主要经CYP3A4途径代谢，氟伐他汀和瑞舒伐他汀的代谢主要通过CYP2C9系统。因此，影响到上述CYP酶活性的药物均会和他汀类药物在代谢过程中发生相互作用，增加其血药浓度从而增加不良反应的发生。常见的CYP3A4的底物和抑制剂有：大环内酯类抗生素（红霉素、克林霉素、阿奇霉素）、吡咯类抗真菌药（酮康唑、伊曲康唑、氟康唑）、HIV蛋白酶抑制剂、环孢菌素、他克莫司、奈法唑酮、钙拮抗剂（维拉帕米、地尔硫卓）、氟西汀、胺碘酮、糖皮质激素、西地那非、雄激素，华法林、西柚汁等。常见的CYP2C9的底物和抑制剂有口服抗凝药、磺脲类降糖药物、氟康唑等。异搏定和辛伐他汀合用可使后者平均曲线下面积增加4～5倍，因此和胺碘酮或维拉帕米合用时，辛伐他汀每日剂量不应超过20 mg。

肌病在一些特定人群和临床情况容易发生，包括高龄（尤其女性）、体型瘦小、慢性肝、肾功能不全、糖尿病合并肝脂肪变性、甲状腺功能减退、药物成瘾、手术、创伤、缺血低灌注、大量饮酒、疲劳状态、大量运动等。一般情况下，用药前不需测量基线肌酸激酶（CK）水平，但在肾功能异常、甲状腺功能低下、个人或家族遗传性肌病史、既往他汀类或贝特类药物肌损伤史、既往肝病史和（或）大量饮酒者建议测量基线CK水平。

服用他汀类药物出现肌肉症状或CK升高，首先要除外其他原因，如剧烈体力活动、外伤、抽搐、寒战、甲状腺功能减退、感染、一氧化碳中毒、肌炎、皮肌炎、酗酒、药物成瘾等，需监测CK。对于不能耐受症状者，停用他汀，如果无症状或有能耐受的症状并且CK升高小于正常上限的5倍，继续监测或减量，如CK升高大于正常上限的5倍，停用药物继续观察症状和CK变化。如果患者对一种他汀不能耐受，可以减量使用另外一种，如果全部他汀均不能耐受，可以考虑换用其它调脂药物。他汀类药物引起肌肉症状或肌病是呈剂量依赖性的，减少用药剂量，患者肌痛症状和肌酶升高能显著减轻或消失；另一方面，一些他汀如氟伐他汀和普伐他汀更少引起肌病的发生。当他汀药物减量或换用其它他汀但LDL-C不能达标时，可以加用胆固醇吸收抑制剂来提高LDL-C下降的幅度。

2.3 他汀类药物对癌症发病、肾脏和糖代谢的影响

尽管一些荟萃分析的结果提示，他汀类药物可能增加肿瘤发生率，目前尚无确切的前瞻性研究证据提示他汀类药物会增加癌症风险。也没有证据显示他汀类药物可导致慢性肾脏疾