氯吡格雷剂型设计

● m(PVPP)=4 mg; ■ m(PVPP)=8 mg; ▲ m(PVPP)=12 mg; × m(PVPP)=0mg
交联聚维酮剂量对硫酸氢氯吡格雷释放度的影响
硫酸氢氯吡格雷片处方的确定
硫酸氢氯吡格雷97.9 硫酸氢氯吡格雷97.9 mg 预胶化淀粉60.0 预胶化淀粉60.0 mg 微晶纤维素20.0 微晶纤维素20.0 mg 交联聚维酮8.0 交联聚维酮8.0 mg 滑石粉5.0 滑石粉5.0 mg
辅料
辅料要求：化学惰性，不与主药发生理化 辅料要求：化学惰性， 惰性 反应，不影响主药释放、吸收及含量测定， 反应，不影响主药释放、吸收及含量测定， 对人体无毒 无害、无不良反应，来源广， 无毒、 对人体无毒、无害、无不良反应，来源广， 成本低。 成本低。
剂型选择
中老年。考虑到药物稳 用药人群 中老年。考虑到药物稳 定性和方便性我选择的剂型为硫酸氢 定性和方便性我选择的剂型为硫酸氢 氯吡格雷片。 氯吡格雷片。
片剂
H2003 0537 X20010 179 BX200 10041 BX200 10042 X20010 041 X20010
制剂用 颗粒中 间体
波立维 Plavix 波立维 Plavix
片剂
片剂
波立维 Plavix 波立维 Plavix 波立维
片剂
片剂
片剂
国产氯吡格雷的获准情况
批准文号 产品名称 生产单位 规格/ 规格/ 批准日期 剂型
■ Batch 1; ▲ Batch 2; ● Batch 3
3批复方缓释片体外累计释放曲线
稳定性考察
将硫酸氢氯吡格雷片置于高温和强光等 加速试验的条件下 根据外观 PH值 的条件下， 外观、 加速试验的条件下，根据外观、PH值、 药物溶出 释放、 溶出或 药物溶出或释放、有关物质及含量等关 键项目的考察， 键项目的考察，来判断药物剂型设计的 合理性。 合理性。
谢谢！ 谢谢！
氯吡格雷相容性研究
在水中极易溶解的 在水中极易溶解的，氯吡格雷有效构象为 极易溶解 右旋异构体不稳定 不稳定， 右旋异构体不稳定，易转化生成没有药学 活性的氯吡格雷左旋异构体（杂质）， ），容 活性的氯吡格雷左旋异构体（杂质），容 易水解生成氯吡格雷酸 杂质）。 生成氯吡格雷酸（ 易水解生成氯吡格雷酸（杂质）。
公司名称
硫酸氯吡格雷片 Clopidogrel SulfateTablets 硫酸氢氯吡格雷片 Clopidogrel SulfateTablets 硫酸氯吡格雷颗粒 Clopidogrel Sulfate Granules 硫酸氢氯吡格雷片 Clopidogrel Hydrogen Sulfate Tablets 硫酸氢氯吡格雷片 Clopidogrel Hydrogen Sulfate Tablets 硫酸氢氯吡格雷片 Clopidogrel Hydrogen Sulfate Tablets 硫酸氢氯吡格雷片 Clopidogrel Hydrogen Sulfate Tablets 硫酸氢氯吡格雷片
测定体硫酸氢氯吡格雷片体外释放度
3批复方缓释片累计释 曲线见右图。 曲线见右图。在45min 内硫酸氢氯吡格雷片 溶出度>90%。其中t 溶出度>90%。其中t >90% 为时间， 为时间，Mt 为t时刻 的药物释放量，M∞为 的药物释放量，M∞为 最大药物释放量。 最大药物释放量。 线性关系中相关系数r 线性关系中相关系数r 相关系数 越接近1 越接近1，说明拟合效 果越好。 果越好。
处方设计
硫酸氢氯吡格雷 预胶化淀粉 微晶纤维素 交联聚维酮 滑石粉
稀释剂的选择
稀释剂 将稀释剂真空干燥至恒定 质量，精密称取定量， 质量，精密称取定量，在 乳糖 ℃，相对湿度92.5% 92.5%条 25 ℃，相对湿度92.5%条 件下放10 d，考察吸湿性， 件下放10 d，考察吸湿性， 预交化淀粉 结果见表
制剂 中间 体 Fra Baidu bibliotek剂
1g/30 2.4mg 75mg
片剂
75mg
注册证 号 H2003 0580
国药准字 J2004000 6
产品名
商品名
剂型
规格
发证 日期 200702-20 200402-17 200310-08 200105-17 200104-12 200104-12 200101-22 2001-
微晶纤维素 玉米淀粉 甘露醇
常见稀释剂的湿重增加量
稀释剂用量对硫酸氢氯吡格雷释放的影响
20:60
固定其它因素不变， 固定其它因素不变，微晶 纤维素和预交化淀粉质量 比例为80:0 40:40、 80:0、 比例为80:0、40:40、 20:60、0:80 时，硫酸氢 20:60、 氯吡格雷的释放情况， 氯吡格雷的释放情况，结 果见图
硫酸氢氯吡格雷颗粒
2011201108-15 08片剂 300m g 300m g 75mg 201011-05 201011-05 200810-06
AssiaChemicalIndustr ies Ltd.TevaTech Site Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC
深圳信立泰药业 股份有限公司 深圳信立泰药业 股份有限公司 赛诺菲安万特( 赛诺菲安万特(杭 州)制药有限公司 河南新帅克制药 股份有限公司 江苏正大天晴药 业股份有限公司 成都名阳药业有 限公司
苏州天马医药集团天 吉生物制药有限公司
200208-16 200208-16 200507-15 201006-29 201008-04 201009-30 201009-30 201011-09
波立维 Plavix 波立维 Plavix
片剂
75m g 75m g 1g:3 02.4 mg 75毫 克/片 75毫 克/片 75毫 克/片 75毫 克/片 75毫
SanofiPharmaBrist olMyersSquibb SNC SanofiPharmaBrist olMyersSquibb SNC SanofiPharmaBrist olMyersSquibb Snc SanofiPharmaBrist olMyersSquibb SNC SanofiPharmaBrist olMyersSquibb SNC SanofiPharmaBrist olMyersSquibbSN C SanofiPharmaBrist ol-Myers Squibb SNC SanofiPharmaBrist
25m g/片 g/片 剂
国药准字 H20000542 国药准字 H20000541 国药准字 H20056410 国药准字 H20103324 国药准字 H20103390 国药准字 H20103599 国药准字 H20103577 国药准字 H20103664
硫酸氢氯吡格雷片
Clopidogrel Bisulfate Tablets
片剂
波立维
片剂
J20080 090 BH2008 0268 H20080 266 H20080 268 H20030 579
波立维 PLAVI X
片剂
75mg
200810-06 200805-15 200805-15 200702-20
opidogrelhydrogensulph ateGranules 硫酸氢氯吡格雷片 ClopidogrelHydrogen SulphateTablets 硫酸氯吡格雷片 Clopidogrel Sulfate Tablets 波立维 Plavix 波立维 Plavix
硫酸氢氯吡格雷
Clopidogrel Bisulfate
原料 药 75m g/7 片剂
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硫酸氯吡格雷片
Clopidogrel Sulfate Tablets
硫酸氢氯吡格雷 Clopidogrel
Bisulfate
硫酸氢氯吡格雷 Clopidogrel
Bisulfate
硫酸氢氯吡格雷 Clopidogrel
Hydrogen Sulfate
硫酸氢氯吡格雷 Clopidogrel
Bisulfate
硫酸氢氯吡格雷 Clopidogrel
Bisulfate
浙江车头制药有 限公司
理化生性质
白色或类白色结晶性粉末； 白色或类白色结晶性粉末； 无臭，本品在水、甲醇、 无臭，本品在水、甲醇、 乙醇或冰醋酸中溶解， 乙醇或冰醋酸中溶解，在 acetone或氯仿中极微溶 acetone或氯仿中极微溶 解；在醋酸乙酯中几乎不 0.1mol/L盐酸溶液 溶；在0.1mol/L盐酸溶液 中溶解。 中溶解。T=8h 。Tm=1h 。 熔点127~130℃ 127~130℃。 熔点127~130℃。吸收迅 氯吡格雷是一种血小 速。氯吡格雷是一种血小 板聚集抑制剂。50%被吸 板聚集抑制剂。50%被吸 收。
选择微晶纤维素和预交化 淀粉的质量比例为20:60 20:60。 淀粉的质量比例为20:60。
m晶:m淀 ● 80:0; ▲ 40:40;×20:60; ■ 0:80 × 稀释剂用量对硫酸氢氯吡格雷释放度的影响
崩解剂剂量对硫酸氢氯吡格雷释放的影响
m(PVPP)=8 mg m(PVPP)=12 mg
以交联聚维酮（PVPP） 以交联聚维酮（PVPP）为崩解 考察其用量分别为4 剂，考察其用量分别为4、8、 以及不加崩解剂时， 12 mg 以及不加崩解剂时，硫 酸氢氯吡格雷的释放情况， 酸氢氯吡格雷的释放情况，结 果见图
随着PVPP 用量增加， 随着PVPP 用量增加，硫酸氢氯 吡格雷释放速度增加， 吡格雷释放速度增加，但用量 mg时 为8.0 mg 和12.0 mg时，释放 几乎无影响，所以选择PVPP 几乎无影响，所以选择PVPP 用 量为8.0 量为8.0 mg
l
氯吡格雷剂型设计
日期
进口氯吡格雷的获准情况
H20110 353 H20100 749 H20100 750
国药准字
硫酸氢氯吡格雷 ClopidogrelBisulfate 硫酸氢氯吡格雷片 ClopidogrelHydrogenSul phateTablets 硫酸氢氯吡格雷片 ClopidogrelHydrogenSul phateTablets 硫酸氢氯吡格雷片 ClopidogrelHydrogen Sulfate Tablets 硫酸氢氯吡格雷片 ClopidogrelHydrogen SulphateTablets
蔗糖
湿重增加量% 湿重增加量%
2.12 4.43 11.83 3.75 8.26 3.08
稀释剂要吸湿性小， 稀释剂要吸湿性小，微晶 吸湿性小 纤维素和预交化淀粉的可 纤维素和预交化淀粉的可 压性和流动性， 压性和流动性，适合于粉 末直接压片法，所以选择 末直接压片法， 微晶纤维素和 微晶纤维素和预交化淀粉 作为稀释剂。 作为稀释剂。