第二章_碳-氮键的合成

第二章 碳-氮键的合成
第一节 氮原子对饱和碳原子的亲核取代反应 第二节 氮原子对不饱和碳原子的亲核取代反应 第三节 氮原子对不饱和碳原子的亲核脱水缩合反应 第四节 氮原子对不饱和碳原子的亲核加成反应 第五节 亲核性碳原子和亲电性氮原子之间的反应
第一节 氮原子对饱和碳原子的亲核取代反应
形成C-N键的三种方法
第二节 氮原子对不饱和碳原子的亲核取代反应
卤代芳烃在液氨中和氨基钠存在下经过苯炔中间体生 成胺。
第二节 氮原子对不饱和碳原子的亲核取代反应
2.2.1.6 酚类化合物和氨或胺的反应 在加压和催化剂存在下，酚类化合物的羟基能够被氨
基取代。
第二节 氮原子对不饱和碳原子的亲核取代反应
2.2.1.7 活性氢化合物的胺化 吡啶化合物、喹啉、异喹啉、菲啶、噻唑和苯并噻唑
2.1.1.1 伯胺合成方法 由烷基叠氮化合物还原合成伯胺 卤代烃与叠氮化钠生成烷基叠氮化钠，然后用LiAlH4还 原得到伯胺。
第一节 氮原子对饱和碳原子的亲核取代反应
2.1.1.2 醇和氨或胺的反应 一般醇的碳原子活性较低，对亲核氮原子的取代困难， 取代必须在比较强的反应条件下进行。 但将醇转化为磺酸酯或对苯磺酸酯，就很容易发生取 代反应生成胺。
2.3.1 烯胺的合成 由酮和仲胺脱水缩合制得的化合物。其亲核性很强， 同时烯胺具有共振结构，类似于烯酮，β-碳原子带负电， 容易被烷基化试剂和酰基化试剂进攻。
第三节 氮原子对不饱和碳原子的亲核脱水缩合反应 2.3.1 烯胺的合成
第三节 氮原子对不饱和碳原子的亲核脱水缩合反应
烯胺的基本反应
单分子亲核取代反应（SN1） 双分子亲核取代反应（SN2） 这类反应是有机化学中非常重要的一类反应，不论在理论研究中还是
在有机合成实际中都是极其有用的一类反应。
亲核加成反应
亲核加成反应是由亲核试剂与底物发生的加成反应。反应发生在碳氧 双键、碳氮叁键、碳碳叁键等等不饱和的化学键上。
最有代表性的反应是醛或酮的羰基与格氏试剂加成的反应。 RC=O + R'MgCl → RR'C-OMgCl 在羰基中，O稍显电负性；在格氏试剂中，C-Mg相连，Mg稍显电正
在亲电反应过程中，从与之相互作用的原子或体系得到或共享电子对 的反应物，称为亲电试剂（electrophiles E）；与亲电试剂作用的反 应物称为亲核试剂（nucleophile Nu）。
最常见的亲电试剂是卤代烃（halohydrocarbon）和酰卤（acyl halide），亲电试剂是路易斯酸（Lewis acid），因而亲电试剂的亲电 性与其酸性有关，一般而言，酸性强的亲电试剂亲电性强，但二者没 有定量关系，特例也有不少。
等的2-位由于受到氮原子吸电子影响，电子云密度显著 下降，容易受到阴离子进攻。
第二节 氮原子对不饱和碳原子的亲核取代反应
2.2.1.8 由C-C键向C-N键转换的重排反应 重排反应是指分子内部的原子或原子团移动，化学键
位置发生改变，分子骨架发生变化的反应。 Hofmanm重排（霍夫曼重排）
酰胺在碱性条件下与卤素（溴或氯）作用生成少一个 碳的伯胺的反应。
第三节 氮原子对不饱和碳原子的亲核脱水缩合反应
2.3.5 其它有代表性的脱水缩合反应（Mannich反应） 具有醛基或酮基的活性（亚）甲基化合物，在甲醛或 仲胺存在下加热，可以得到多一个碳原子的叔胺。
亲核取代反应
由亲核试剂如HO、:NR3、CN、H2N、…等与有机分子相互作用而 发生的取代反应，称为亲核取代反应(SN)。
亲核取代反应，或称亲核性取代反应，通常发生在带有正电或部份正 电荷的碳上，碳原子被带有负电或部份负电的亲核试剂（Nu:−）进 攻，与该碳原子相连的某原子或基团被取代。常分为两种反应机构：
第一节 氮原子对饱和碳原子的亲核取代反应
盐酸丁卡因
利度卡因
提示：芳香胺的反应活性比脂肪族胺弱，故芳香仲胺可通 过单烷基化合成。脂肪族仲胺一般用酰胺还原制备。
第一节 氮原子对饱和碳原子的亲核取代反应
2.1.1.1 伯胺合成方法 Gabriel 合成（加布雷尔反应） 用具有酸性N-H的邻苯二甲酰亚胺代替氨，卤代烃不会 过量取代，生成伯胺。
什么是亲电反应？
亲电反应指缺电子（对电子有亲和力）的试剂进攻另一化 合物电子云密度较高（富电子）区域引起的反应。亲电反 应属于离子型反应（ionic reaction）的一种，是有机化 学的基本反应之一。
凡由亲电试剂如HNO3、H2SO4、Cl2、Br2等与有机分子相互作用而 发生的取代反应，称为亲电取代反应。
OO CH3
第三节 氮原子对不饱和碳原子的亲核脱水缩合反应
烯胺具有共振结构，β-碳原子带负电荷，容易被烷基化试剂和酰基化试剂 进攻。例如烯胺156和甲基乙烯基酮发生Michale反应，生成159和160，烯 胺在合成中很重要。
N
O ①H2C CHCOMe
② H2O
+
O
156
159
O
160
Michael加成机理
Michael 加成
O CCC
,-不饱和酮
O CC
共轭加成
O CC
O CCC
O
C BH
C HO 1, 5-二羰基化合物
第二节 氮原子对不饱和碳原子的亲核取代反应
第二节 氮原子对不饱和碳原子的亲核取代反应
提示：分子内同时存在羟基和羧基的化合物，在与酰氯或PCl3反应 形成酰氯时，羟基也会参与反应，此时通常采用酯合成酰胺。
Schmidt重排（施密特重排）
叠氮酸在Lewis酸或质子酸存在下，与羧酸、醛和酮作用进行重 排反应。
羧酸、醛或酮分别与等摩尔的叠氮酸(HN3)在强酸(硫酸、聚磷酸、 三氯乙酸等)存在下发生分子内重排分别得到胺、腈及酰胺。
第二节 氮原子对不饱和碳原子的亲核取代反应 Schmidt应用
亲电反应 electrophilic reaction
第一节 氮原子对饱和碳原子的亲核取代反应 2.1.1.1 伯胺合成方法 Delepine反应（德尔宾反应） 活泼卤代烃与乌洛托品在氯仿中加热反应，生成季铵盐， 再用盐酸水解得到伯胺。
提示：Delepine反应随卤代烃的种类不同，反应活性 差别显著，一般烯丙位卤代烃、卤苄等容易反应。
第一节 氮原子对饱和碳原子的亲核取代反应
性，C是亲核部位。于是格式试剂的亲核碳进攻亲电的羰基碳，双键 打开，新的C-C键形成。 水、醇、胺类以及含有氰离子的物质都可以与羰基加成。碳氮叁键 (氰基)的亲核加成主要表现为水解生成羧基。 其他重要的亲核加成反应有：麦克尔加成、醇醛加成/缩合等
第三节 氮原子对不饱和碳原子的亲核脱水缩合反应
氯 苯 那 敏 （ chlorphenamine ， 198 ） 的 合 成 就 是 用 Leuckart反应的方法。
埃斯韦勒--克拉克
实际生产工艺是用 缩醛和DMF为原料， 缩醛和DMF可能先 进行水解，生成醛、 二甲胺和甲酸再反 应。因为在氯苯那 敏合成工艺中并没 有合成中间体 （196），而是通 过以下途径直接由 199经过200合成的。
第三节 氮原子对不饱和碳原子的亲核脱水缩合反应 反应机理
埃斯韦勒--克拉克
第三节 氮原子对不饱和碳原子的亲核脱水缩合反应 2.3.4 醛、酮的还原胺化（Leuckart反应—刘卡特反应） 醛、酮和与甲酸铵或甲酰胺一起加热反应，可以把羰 基变成氨基。
反应机理：
第三节 氮原子对不饱和碳原子的亲核脱水缩合反应
第一节 氮原子对饱和碳原子的亲核取代反应
2.1.1.3环氧化合物和胺的反应 具有环张力的环醚与胺作用容易发生开裂，并且按照 SN2机理反向开裂。
第一节 氮原子对饱和碳原子的亲核取代反应 2.1.1.4 乙烯亚胺和胺的反应 在路易斯酸等的作用下，胺可以和乙烯亚胺进行亲核 取代反应，生成仲胺或伯胺。
第二节 氮原子对不饱和碳原子的亲核取代反应
Hofmanm重排
ROOH
RCONH2 Br2
RN=C=O H2O RNH2
NaOH
148
149
1
第二节 氮原子对不饱和碳原子的亲核取代反应 Curtius重排（库尔提斯重排反应）
羧酸经酰氯再与叠氮化钠作用生成叠氮酰，然后重排成异氰酸酯。
第二节 氮原子对不饱和碳原子的亲核取代反应
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
第一节 氮原子对饱和碳原子的亲核取代反应
卤代烃（2）与氨反应容易生成胺，但是这个反应如 果不使用大大过量的氨，就会生成仲胺（4）、叔胺（7） 和季铵盐（8）的混合物，所以此法一般不适用于伯胺的 合成。
第一节 氮原子对饱和碳原子的亲核取代反应
在药物合成工艺中，利用伯胺或仲胺与卤代烃反应可以 生成仲胺或叔胺。相应的例子如下。
2-吡啶羧酸
注意：该反应是在氯仿中，加入无水三甲胺和氯甲酸乙酯，形成 酸酐，然后在酰胺化。
第二节 氮原子对不饱和碳原子的亲核取代反应
2.2.1.5 氨或胺对卤代苯的芳香族亲核取代反应
氨（胺）对卤代苯的亲核取代反应是相当困难的，但卤代苯 中卤素的临位或对位有强吸电子基团，比如NO2,N+(CH3)3, CN, SO2H，COOH，CO，COR等时，氨或胺可以与卤代苯有时可以进 行亲核取代反应。
硝化反应 卤化反应 磺化反应
几种主要的亲电取代反应
亲核反应
什么是亲核反应？
电负性高的或者电子云密度较大的亲核基团向反应底物中 的带正电的或者电子云密度较低的部分进攻而使反应发生， 这种反应为亲核反应。
什么是亲核试剂？
反应试剂在反应过程中，对与之相互作用的原子或体系给 予或共享其电子对者，称为亲核试剂。
注意：乙烯亚胺属于强致癌化学品，对劳动强度要 求比较高，在一般工艺中尽量不用。
第二节 氮原子对不饱和碳原子的亲核取代反应 2.2.1.1 酸酐和胺的反应