稽留流产发病因素的研究进展与分析

稽留流产发病因素的研究进展与分析
康美花1△（综述），田春芳2※（审校）
（1．汕头大学医学院，广东汕头515041；2．深圳市第七人民医院妇产科，广东深圳518081）中图分类号：R711文献标识码：A文章编号：1006-2084（2011）21-3300-03
摘要：稽留流产为妇科常见病，发病因素较多，涉及内分泌、染色体、生殖道感染、免疫系统失衡、细胞凋亡、氧化应激、子宫-胎盘循环、环境因素等众多方面。

近年来于此相关的研究报道逐年增多。

另外，随着现代生活节奏的加快，越来越多的妇科医师开始关注躯体、心理应激同稽留流产相关性的研究。

宫腔镜、胎儿镜的使用或许能为稽留流产的病因探讨及预防提供更多信息。

关键词：稽留流产；不良孕产史；发病因素
The Research Progress and Analysis on Pathogenic Factor Relative to Missed Abortion KANG Mei-hua1，TIAN Chun-fang2．（1．Shantou University Medical College，Shantou515041，China；2．Department of Obstetrics and Gynecology，the Seventh People's Hospital of Shenzhen，Shenzhen518081，China）Abstract：Missed abortion is a common gynecological disease with various pathogenic factors like endo-crine，chromosome，reproductive tract infection，immune system imbalance，apoptosis，oxidative stress，uterus-placenta circulation，environmental factor and so on．In recent years，correlative research reports are more of-ten seen．In addition，with the accelerated steps of modern life，more and more gynecologists turn their atten-tion to a related study of physical and psychological stresses and missed abortion．The application of hysteros-copy and fetoscope will provide more information to the pathogenesis and prevention of missed abortion．Key words：Missed abortion；Adverse pregnancy historg；Pathogenic factor
稽留流产也称过期流产，为自然流产的一种特
殊类型，是指妊娠20周之前胚胎或胎儿已死亡滞留
宫腔内未能及时自然排出者。

国内外有关稽留流产
的文献报道虽有许多，但发病机制仍然未明。

现将近
年来有关稽留流产发病因素的研究进展综述如下。

1内分泌
1．1孕酮妊娠期孕酮主要来源于卵巢妊娠黄体
和胎盘合体滋养细胞，8 10周前则主要由前者合成
分泌，之后胎盘逐渐形成，孕酮水平的增加则依赖于
后者功能的良好。

若两者衔接不良，则容易导致孕
酮水平相对低下，引发早期流产。

吴芝芬［1］调查发
现，内分泌异常占居稽留流产相关发病因素之首；殷
震惠［2］指出，孕酮如＜15．9nmol/L可能预测结局不
良，孕酮如＞79．6nmol/L提示宫内妊娠存活。

临床
中孕酮水平的检测常用于稽留流产的诊断，但有关
明确孕酮水平低下与稽留流产因果关系的研究尚
少，值得探讨。

孕酮可以抑制母体的免疫排斥反应，可以降低
妊娠子宫对催产素的敏感性，有利于受精卵在子宫
内生长发育。

孕酮不足多认为由各种原因导致黄体
或胎盘功能不全引起，可引起妊娠蜕膜反应不良，影
响孕受精卵着床和发育，如果孕酮过低，则不能维持
正常妊娠。

1．2人绒毛膜促性腺激素人绒毛膜促性腺激素
（human chorionic gonadotropin，HCG）是受孕后由合
体滋养细胞合成分泌的一种糖蛋白，可刺激卵巢黄
体转变为妊娠黄体，而利于早期孕酮的合成与分泌，
同时还有助于孕酮的转化，可吸附于滋养细胞表面使胚胎滋养层免受母体淋巴细胞攻击，能与母体甲状腺细胞促甲状腺素受体结合，刺激甲状腺活性。

足够量的HCG可维持胚囊发育，反之将影响胚胎着床或发育。

若HCG48h的增长速度＜66%，则提示妊娠预后不良。

1．3其他血清泌乳素增高可以反馈性抑制下丘脑-垂体-卵巢轴功能，使得与妊
娠相关激素的合成和分泌减少，引起卵泡发育及排卵障碍，并干扰受精和胚胎发育，导致不育或稽留流产；甲状腺功能低下也可使胚胎发育不良，但有关该方面与稽留流产相关性研究的资料尚少，尤其缺乏大样本的随机临床对照试验，相关研究值得探讨。

2染色体
染色体异常包括母体或胎儿染色体异常，染色体结构或数目异常，既往多通过对自然流产患者进行绒毛染色体检测分析获得，现也有通过抽取母体血液进行胎儿染色体分析的临床研究。

对于绒毛染色体取材阳性率有文献报道胎儿镜下妊娠囊活检法较传统取材方法并无提高［3］。

近年来有关染色体异常在稽留流产发病中的作用，观点不一，普遍的观点认为早期自然流产中约50%存在胚胎染色体异常，也有学者认为染色体异常的实际情况明显高于这个比例，只是常规细胞遗传学方法检出率偏低［4］。

有研究者对胚胎死亡11例人流时行胚胎染色体检查，1例为16三体，异常率9．09%，说明反复稽留流产的主要病因并非染色体异常［5］；染色体检测涉及到检测方法、样本采集与培养方法，稽留时间，样本含量等诸多因素，任一因素存在偏差都可能导致不正确结论的得出。

3生殖道感染
3．1支原体和衣原体感染支原体是寄居在泌尿生殖道的条件致病微生物，孕妇中有5% 80%存在无症状感染［6］，是目前国际上较为关注的与妊娠不良结局相关的病原体，其中与人类致病相关的支原体以解脲支原体及人型支原体最为常见。

衣原体是
具有DNA、RNA和完整细胞膜的原核细胞微生物，易侵犯柱状上皮，宫颈管为最常见入侵部位，可引起上行感染与垂直传播。

有研究者［7］认为胎停育与支原体、衣原体感染无明显相关性，只有在染色体异常的情况下支、衣原体感染才能促进胎停育的发展。

现对于支衣原体与胎停育相关性看法不一，其致病机制尚需进一步研究。

3．2阴道加德纳菌感染阴道加德纳菌（Gardnerel-la vaginalis，GV）是育龄期妇女中较为常见的阴道致病菌。

最近一份有关稽留流产与GV阳性率关系的研究资料［8］显示，399例稽留流产患者中稽留流产1次，GV阳性率33．83%；稽留流产2次，GV阳性率67．31%；稽留流产3次，GV阳性率92．31%。

稽留流产妇女的阴道分泌物GV检出率明显高于正常妇女，稽留流产次数越多，GV阳性率越高。

致病机制考虑与其引起的炎性反应，破坏绒毛膜、羊膜的结构，使其功能降低，同时多种细胞因子被激活使前列腺素合成增加，对子宫内膜有直接的毒性作用，损害胎儿的生长，引起胚胎停育。

3．3病毒感染单纯疱疹病毒为优生四项之一，可以引起垂直传播，造成胎儿宫内感染。

有研究认为巨细胞病毒感染改变了孕妇的免疫状态，上调细胞因子白细胞介素10的表达水平，加重了免疫抑制，并与凋亡异常相互作用，影响胚胎的正常发育而导致稽留流产［6］。

4免疫
Th1/Th2型细胞因子在妊娠过程中的免疫调节作用备受国内外学者关注。

过去认为，Th2型细胞因子有利于正常妊娠，Th1型细胞因子可介导流产的发生，现在人们更愿意从Th1/Th2平角度来理解和探讨妊娠免疫，正常妊娠的维持与Th1/Th2平衡有关，当Th1/Th2平衡破坏，导致妊娠病理产生，发生流产［9，10］。

曹卫平等［11］研究发现，稽留流产患者血清中干扰素γ水平显著升高，而白细胞介素4明显减少，说明CD4+Th1细胞功能增强和CD4+Th2细胞功能降低，即Th1/Th2失衡与稽留流产的发生密切相关。

5细胞凋亡
彭诗维等［12］认为，绒毛滋养层细胞中的合体滋养细胞是执行功能的分化终末细胞，凋亡的发生是其必然结局；而细胞滋养层细胞的凋亡则可能与绒毛发育和DNA修复障碍等有关，当细胞滋养层细胞凋亡增加，使绒毛生长受阻，从而阻碍了孕卵的发育，继而发生稽留流产。

滋养层细胞凋亡过程复杂，受多种因素调控，目前文献报道的主要调控因素有凋亡相关因子/凋亡相关因子配体系统（factor associ-ated suicide/factor associated suicide ligand，Fas/FasL），MDM2启动子区309位点基因突变型G等位基因（murine double minute2homolog single nucleotide polymorphism309G/G，MDM2SNP309G/G），Fas相关死亡域蛋白（Fas-associated protein with death do-main，FADD），半胱氨酸蛋白酶家族，一氧化氮/一氧化氮合酶，p53基因，Bcl-2/Bax蛋白，Survivin基因，增殖细胞核抗原，X连锁凋亡抑制蛋白，血管内皮生长因子及其他相关因素。

5．1Fas/FasL Fas属于肿瘤坏死因子受体超家族的Ⅰ型跨膜蛋白，称为死亡受体，FasL为细胞因子，是Fas的天然配体，FasL与Fas结合是Fas在体内发挥作用的唯一途径，可诱导表达Fas的靶细胞凋亡。

Kaponis等［13］认为Fas/FasL介导的细胞凋亡失常可能为稽留流产发生所需。

5．2MDM2SNP309G/G基因类型有学者报道MDM2SNP309G/G基因类型可能是稽留流产基因学发病中的高危因素［14］。

MDM2（鼠双微体基因）是p53调控网络中的下游基因，作为p53的重要调节因子参与细胞的生长、凋亡、细胞周期调控等过程；该基因的第1内含子内存在T309G单核苷酸多态（SNP309），研究结果显示，携带SNP309G/G基因型的MDM2蛋白比携带SNP309T/T基因型的MDM2蛋白能够使p53稳定性降低，从而改变p53介导的对于DNA损伤的凋亡反应。

5．3FADD与caspase-3FADD是新近克隆出的一种能与Fas相互作用而诱导细胞凋亡的蛋白，其基因位于人11号染色体长臂上，研究表明FADD异常导致凋亡通路异常在胚胎发育中发挥着重要的作用，FADD高表达与稽留流产有关。

Caspase-3是天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白酶家族中的一个成员，是细胞凋亡的主要执行者，其高表达与稽留流产有关［12］。

细胞凋亡机制复杂，任何凋亡通路异常都有可能参与稽留流产的发生。

更复杂的调节机制有待于进一步探讨。

6子宫-胎盘循环、营养
既往文献报道随着孕周的增加子宫动脉的血流量持续增加，血流阻力下降；Burton等［15］提到胚胎形成之后子宫绒毛间的血液循环才完全建立且是胚胎形成之前的3倍，并随着孕周增加。

对于稽留流产的子宫-孕囊胎盘循环，国内外研究较少且观点不统一。

7氧化应激
目前有研究表明，妊娠是胎盘线粒体活性增强及活性氧增多所产生的氧化应激状态。

在正常情况下，胚胎自身可以应付氧化应激。

Jauniaux等［16］研究发现，稽留流产患者中氧化应激反应产物热休克蛋白70及硝基酪氨酸的含量较正常妊娠者增高，提
示氧化应激是早期流产的一个关键因素。

8环境因素/躯体、心理应激
研究表明与自然流产相关的有害环境因素有许多，包括X线、微波、电脑、手机、电视、高温作业等引起的电离辐射，制鞋业、纺织业、石化作业、干洗业、蓄电池业、首饰加工业等工业毒物的接触，吸烟、酗酒、咖啡、毒品、药物、染发、室内新装修等日常生活中有毒物质的接触，另外，还有噪声，空气污染。

无论是电离辐射，还是日常生活工作中的毒物，持久过多地接触均可影响胎儿发育，严重者可致胎儿畸形与死亡。

将以上作为孕前宣教的重要内容，该举措是否为稽留流产有效预防的重要环节，值得探讨。

应激的研究在整个人类健康与疾病的研究领域已占据显著位置，75% 90%的疾病与应激机制的激活有关［17］。

任何躯体的或心理的刺激只要达到一定的强度都可以成为应激原，应激是一种普遍的现象。

在女性神经内分泌系统中，生殖内分泌系统不仅是参与应激反应的重要系统，更是易受应激危害的系统，应激已成为生殖内分泌疾病常见而重要的原因。

动物实验结果显示孕期母体应激可导致胚胎吸收、结构畸形、生长受限等变化，人体研究亦显示，妊娠期应激对孕产过程及胎儿有影响，妊娠生活事件或工作压力可增加自然流产的风险［18］。

稽留流产患者中情绪障碍的合并发生高达66%左右，表明这类患者存在着较健康人群更严重的抑郁和焦虑情绪反应［19］。

但也有部分学者认为并非妊娠期心里应激均会对子代产生不利影响［20］，最新的文献报道稽留流产患者的工作压力较正常妊娠患者并无显著性差异［21］，因此应激是否确实同稽留流产有关值得深入研究。

9畸形、病变与其他
最近，Kuzel等［22］对100例治疗后的稽留流产患者行宫腔镜检查发现有12例患者患有子宫畸形，7例患有宫腔粘连，2例患有黏膜下肌瘤，并即刻行宫腔镜治疗。

吴芝芬［1］对295例稽留流产患者调查分析发现妊娠合并内外科疾患有44例（14．92%），妊娠合并子宫肌瘤12例（4．07%），妊娠合并子宫内膜异位11例（3．73%）。

由此可见，器官畸形与病变同稽留流产的发生也有一定的相关性，应积极治疗。

吴芝分同样认为年龄、流产次数、取环术及停服避孕药后的受孕时间同稽留流产的发生有相关性。

持续大量地应用孕激素治疗先兆流产，也可能是导致稽留流产的原因之一。

既往研究表明，许多危险因素参与稽留流产的形成，尽管许多学者及临床医师多年来一直致力于其发病机制的研究，但突破甚微。

许多研究成果只是停留于理论阶段，临床难以实践。

另外，在过去许多文献报道的是少数病例，研究不具权威性，Meta分析无法进行，更缺少临床循证医学的支持。

未来对稽留流产的研究方法要重新探讨：加强对试验过程的监督及对试验结局的评估；建立对临床研究进行回顾性分析的数据库；大型多医院合作的前瞻性研究可能会发现致稽留流产发病的高危因素；宫腔镜、胎儿镜的使用或许能为稽留流产的诊断及病因探讨提供更多信息。

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收稿日期：2011-06-09修回日期：2011-08-19。