药代动力学原理(哈佛大学)

Harvard-MIT 卫生科学与技术部

HST.151: 药理学原理

授课教师: Carol Walsh博士

药代动力学原理

学习目标：

1.描述经肠内和肠外给药后影响药物的吸收、体内分布、消除路径和机制的理化及生

理因素。

2.解释在单剂量服药后，剂量、生物利用度、吸收率、表观分布容积、总体清除率、

消除半衰期如何影响血浆药物浓度。

3.描述输液或多次给药后，决定全身药物累积曲线的因素

I.药物的吸收

A.跨膜转运

1.被动扩散

a.经溶膜作用通过脂质细胞膜；速度取决于药物的浓度梯度和油/水分配系数；

弱电解质药物未解离形式的转运速率明显高，因为与离子化形式相比，未解

离形式的亲脂性较高；遵从一级动力学(转运速率与转运位点的浓度梯度成

正比) 。

b.通过细胞膜内和细胞间质的水通道滤过。

2.主动转运

a.通过能源依赖型膜载体机制促进转运，这种转运可对抗浓度梯度；载体包括

ATP依赖性蛋白质家族，如

z多药耐药P-糖蛋白(两性阳离子及中性酶作用物,170KD, mdr (多药耐

药) 基因产物，对维拉帕米敏感)

z多药耐药相关蛋白( MRP1 - 6 ,有机阴离子酶作用物, 190KD，对丙磺

舒敏感)

b.具有结构选择性，饱和性，与结构类似物之间有竞争性，以及具有遗传变异

性

c.体内分布位点有：肠粘膜(腔-细胞) , 脑和睾丸的毛细血管内皮(血液-细胞) ,

脉络丛(血脑-脊液) ，肾近曲小管上皮细胞(血液-尿液) ，肝细胞(血液-胆管) ,

肿瘤细胞（外排泵）

d.服从米曼氏动力学：如果药物浓度高到足以使转运体达饱和，则为零级动力

学(转运速率不变)

3.内吞作用

a.经细胞内陷进入细胞.

b.对微粒子及高分子量化合物,如蛋白质来说是重要机制.

B.给药途径

1.吸收率的一般决定因素

a.药物在吸收部位随溶液中的溶解度、脂溶性、浓度梯度、血流量、吸收面积

b.限制速率过程的重要性

2.口服给药

a.固体及液体药物的方便途径

b.另外可能会影响吸收的速度和程度的变量，包括固体的裂解度和溶出度，胃

酸度，胃排空率，宿主或细菌酶在肠腔内或粘膜内的生物转化，饮食，是否

服用其他药物

c.首过效应：吸收的药物经门脉循环，通过肝脏可清除相当大的一部分，从而

降低生物利用度(药物到达体循环的剂量百分比)

3.注射给药

a.皮下(s.c.)和肌肉注射(i.m.)给药：与口服给药相比，更广泛地吸收高分子量,

极性分子药物，经淋巴循环；吸收率可由药物制剂控制，例如:水溶性的吸

收快，混悬液或悬浮固体颗粒吸收慢.

b.静脉(i.v.)注射：生物利用度完全，只能在无菌溶液中用药，对需要立即起效

有重要性，增加毒性风险.

4.肺吸入给药

a.药物以蒸气或喷雾形式快速吸收.

b.微粒/悬浮微粒的吸收依赖粒子/液滴大小，可影响进入肺部的深度; 1-5μM的

粒子可到达肺泡

5.局部用药

a.通常针对局部效；贴片剂型针对全身效应

b.通过黏膜吸收迅速

c.透皮吸收普遍缓慢，经增强亲脂性，损害角质层，增加血流量来增强药效.

A.不同组织药物的再摄取不同

1.血流: 药物很快分布进入血流量丰富的组织(肺,肝,肾,脑) ,血流量差的组织药物分

布慢(脂肪) .

2.毛细血管通透性: 毛细血管通透性是组织依赖型，进入中枢神经系统的分布速率

相对缓慢，因为毛细血管内皮细胞之间的紧密连接，水通道微弱，围绕血管内皮

的并列神经胶质细胞，内皮中存在的外排转运蛋白(即形成"血-脑屏障" )；肝肾

毛细血管则有更多孔道.

B.达到平衡时，药物在不同组织/血液的比例

1.脂溶性药物在脂肪组织的溶解

2.药品结合胞内位点

3.血浆蛋白结合，许多药物可逆结合白蛋白、α1酸性糖蛋白或其他血浆蛋白；结

合程度上依赖亲和力、结合位点数量、以及药物浓度；药物结合白蛋白不经肾小

球过滤，但可经近曲肾小管及肝脏清除；结合使可使能分布到组织的游离型药物

减少；许多药物相互作用即基于在结合位点的取代.

C.表观分布容积( vd )

1.70公斤人中体液容积与体重的百分比:血浆3升（4％）,细胞外液12升( 17 % ) ,

体内水分总量41升( 58 % )

2.静脉给药后，从“零时”的血药浓度（C0）外推的计算结果，即为表观分布容积:

3.从药物化学特性预计表观分布容积，例如：高脂溶性药物，高表观分布容积

4.药物血浆半衰期(药物浓度下降一半的时间)与表观分布容积成正比，与总体清除

率(Cl T)成反比;对给定的Cl T，表观分布容积越高，半衰期越长：

A.总体清除率（Cl T）

1.经各种途径和机制完全清除单位时间内药物所需血浆容积.

2.每条途径清除值的总和:

肾肝脏

3.如果器官内在清除药物的能力高并超过血流量，则清除率等于血流量，血流量的

改变可改变清除率

4.药物血浆半衰期与总清除量成反比，对给定的表观分布容积，总清除量越大，半

衰期越短

B.生物转化

1.药物经自发（较常见）或酶催化的化学修饰进行的清除，在药物分子多个位点上

发生生物转化反应.

2.药物较母体化合物可能具有更强、更弱或不同的药理活性。前体药物是无活性的

药物，需要经生物转化为治疗药物。活性高的代谢产物，如醌类或环氧化物可能

造成组织坏死或DNA损伤.

3.反应速度取决于化学结构并服从米曼氏动力学(在治疗剂量常为一级动力学)

4.一般肝中酶活性最高；靶器官中的酶决定药物转变为治疗型或毒性代谢产物；肠

道细菌中的酶可促进自胆汁排出的药物的肠肝循环

5.生物转化率的个体差异的原因：化学接触(药物、饮食组成和补充、吸烟)，遗传，

年龄，疾病

6.肝生物转化主要路径

a.第一阶段：第一步生物转化使二相结合反应更容易

b.第二阶段：药物或其氧化代谢物与碳水化合物、蛋白质或硫酸基相结合，水

溶性增加，更容易从尿或胆汁排出体外.