药代动力学原理(哈佛大学)

Harvard-MIT 卫生科学与技术部HST.151: 药理学原理授课教师: Carol Walsh博士药代动力学原理学习目标：1.描述经肠内和肠外给药后影响药物的吸收、体内分布、消除路径和机制的理化及生理因素。

2.解释在单剂量服药后，剂量、生物利用度、吸收率、表观分布容积、总体清除率、消除半衰期如何影响血浆药物浓度。

3.描述输液或多次给药后，决定全身药物累积曲线的因素I.药物的吸收A.跨膜转运1.被动扩散a.经溶膜作用通过脂质细胞膜；速度取决于药物的浓度梯度和油/水分配系数；弱电解质药物未解离形式的转运速率明显高，因为与离子化形式相比，未解离形式的亲脂性较高；遵从一级动力学(转运速率与转运位点的浓度梯度成正比) 。

b.通过细胞膜内和细胞间质的水通道滤过。

2.主动转运a.通过能源依赖型膜载体机制促进转运，这种转运可对抗浓度梯度；载体包括ATP依赖性蛋白质家族，如z多药耐药P-糖蛋白(两性阳离子及中性酶作用物,170KD, mdr (多药耐药) 基因产物，对维拉帕米敏感)z多药耐药相关蛋白( MRP1 - 6 ,有机阴离子酶作用物, 190KD，对丙磺舒敏感)b.具有结构选择性，饱和性，与结构类似物之间有竞争性，以及具有遗传变异性c.体内分布位点有：肠粘膜(腔-细胞) , 脑和睾丸的毛细血管内皮(血液-细胞) ,脉络丛(血脑-脊液) ，肾近曲小管上皮细胞(血液-尿液) ，肝细胞(血液-胆管) ,肿瘤细胞（外排泵）d.服从米曼氏动力学：如果药物浓度高到足以使转运体达饱和，则为零级动力学(转运速率不变)3.内吞作用a.经细胞内陷进入细胞.b.对微粒子及高分子量化合物,如蛋白质来说是重要机制.B.给药途径1.吸收率的一般决定因素a.药物在吸收部位随溶液中的溶解度、脂溶性、浓度梯度、血流量、吸收面积b.限制速率过程的重要性2.口服给药a.固体及液体药物的方便途径b.另外可能会影响吸收的速度和程度的变量，包括固体的裂解度和溶出度，胃酸度，胃排空率，宿主或细菌酶在肠腔内或粘膜内的生物转化，饮食，是否服用其他药物c.首过效应：吸收的药物经门脉循环，通过肝脏可清除相当大的一部分，从而降低生物利用度(药物到达体循环的剂量百分比)3.注射给药a.皮下(s.c.)和肌肉注射(i.m.)给药：与口服给药相比，更广泛地吸收高分子量,极性分子药物，经淋巴循环；吸收率可由药物制剂控制，例如:水溶性的吸收快，混悬液或悬浮固体颗粒吸收慢.b.静脉(i.v.)注射：生物利用度完全，只能在无菌溶液中用药，对需要立即起效有重要性，增加毒性风险.4.肺吸入给药a.药物以蒸气或喷雾形式快速吸收.b.微粒/悬浮微粒的吸收依赖粒子/液滴大小，可影响进入肺部的深度; 1-5μM的粒子可到达肺泡5.局部用药a.通常针对局部效；贴片剂型针对全身效应b.通过黏膜吸收迅速c.透皮吸收普遍缓慢，经增强亲脂性，损害角质层，增加血流量来增强药效.A.不同组织药物的再摄取不同1.血流: 药物很快分布进入血流量丰富的组织(肺,肝,肾,脑) ,血流量差的组织药物分布慢(脂肪) .2.毛细血管通透性: 毛细血管通透性是组织依赖型，进入中枢神经系统的分布速率相对缓慢，因为毛细血管内皮细胞之间的紧密连接，水通道微弱，围绕血管内皮的并列神经胶质细胞，内皮中存在的外排转运蛋白(即形成"血-脑屏障" )；肝肾毛细血管则有更多孔道.B.达到平衡时，药物在不同组织/血液的比例1.脂溶性药物在脂肪组织的溶解2.药品结合胞内位点3.血浆蛋白结合，许多药物可逆结合白蛋白、α1酸性糖蛋白或其他血浆蛋白；结合程度上依赖亲和力、结合位点数量、以及药物浓度；药物结合白蛋白不经肾小球过滤，但可经近曲肾小管及肝脏清除；结合使可使能分布到组织的游离型药物减少；许多药物相互作用即基于在结合位点的取代.C.表观分布容积( vd )1.70公斤人中体液容积与体重的百分比:血浆3升（4％）,细胞外液12升( 17 % ) ,体内水分总量41升( 58 % )2.静脉给药后，从“零时”的血药浓度（C0）外推的计算结果，即为表观分布容积:3.从药物化学特性预计表观分布容积，例如：高脂溶性药物，高表观分布容积4.药物血浆半衰期(药物浓度下降一半的时间)与表观分布容积成正比，与总体清除率(Cl T)成反比;对给定的Cl T，表观分布容积越高，半衰期越长：A.总体清除率（Cl T）1.经各种途径和机制完全清除单位时间内药物所需血浆容积.2.每条途径清除值的总和:肾肝脏3.如果器官内在清除药物的能力高并超过血流量，则清除率等于血流量，血流量的改变可改变清除率4.药物血浆半衰期与总清除量成反比，对给定的表观分布容积，总清除量越大，半衰期越短B.生物转化1.药物经自发（较常见）或酶催化的化学修饰进行的清除，在药物分子多个位点上发生生物转化反应.2.药物较母体化合物可能具有更强、更弱或不同的药理活性。

前体药物是无活性的药物，需要经生物转化为治疗药物。

活性高的代谢产物，如醌类或环氧化物可能造成组织坏死或DNA损伤.3.反应速度取决于化学结构并服从米曼氏动力学(在治疗剂量常为一级动力学)4.一般肝中酶活性最高；靶器官中的酶决定药物转变为治疗型或毒性代谢产物；肠道细菌中的酶可促进自胆汁排出的药物的肠肝循环5.生物转化率的个体差异的原因：化学接触(药物、饮食组成和补充、吸烟)，遗传，年龄，疾病6.肝生物转化主要路径a.第一阶段：第一步生物转化使二相结合反应更容易b.第二阶段：药物或其氧化代谢物与碳水化合物、蛋白质或硫酸基相结合，水溶性增加，更容易从尿或胆汁排出体外.C.排泄1.药物经体液或呼吸以原形排泄2.排泄途径a.尿液：对非挥发性的药物及其代谢产物而言，是最重要的排泄途径；排泄率取决于率肾小球的滤过（与血浆蛋白非结合型药物），近曲肾小管的主动分泌以及被动重吸收1)测定肾清除率（ Cl R），单位时间内有多少血浆容积的药物完全清除（毫升/分钟）测量在t12的时间段中尿液中药物的排泄量。

由lnCp对t的曲线得出在间隔时间中点到t（t1+t）/2的血浆药物浓度。

2T1到T2段的排泄量2)肾脏排泄机制可由Cl R与肾小球滤过指示剂（肌酐）的比较推断出，即每70公斤体重的人大于120ml/分钟表明肾小管分泌，小于120ml/分钟表明净吸收（若没有血浆结合），肾最高清除量=肾血浆流量（例如对氨基马尿酸， 70公斤体重的人为650毫升/分钟）。

3)影响Cl R的因素：血浆蛋白结合程度（取代增强了肾小球滤过作用），尿液pH值（可解离药物的重吸收依赖尿液pH值，提高pH值可促进酸性药物的排泄，削弱碱性药物的排泄），肾脏疾病（肌酐清除或从血清肌酸酐提示肾功能受损的有用的临床指标，大约与药物肾清除率成正比；肾功能损伤对药物的总清除量可从Cl CR和和非肾清除中估计）。

b.胆汁：对通过肝细胞主动转运的药物和其代谢产物是最重要的排泄途径；一旦进入小肠，亲脂性化合物重吸收并经肝脏再次清除（肝肠循环），更多极性物质可经细菌进行转化，产物可被重吸收（例如结合型的药物水解）；未被吸收药物及其代谢产物从粪便排泄。

c. 次要途径：汗液，泪液，生殖液体，乳汁；一般脂溶性药物遵循pH 依赖的被动扩散；具毒理学意义。

例如：婴儿暴露于乳汁中药物。

IV. 血浆药物浓度随时间的变化A. 血药浓度与药物作用的关系：最小有效浓度，潜伏期，作用时间，达峰时间和强度B. 单剂量药物血浆浓度时程1. 吸收相对消除快的情况a. 一室模型1) 一级动力学消除：假定药物迅速平均进入分布，血药浓度按一级动力学方式下降，血浆消除率与血药浓度成正比，单位时间内的清除量为消除速率常数（ k el ）血浆药物浓度小时图1清除速率常数与清除半衰期的测定：lnCp=lnC-K t0ellnCp对t曲线是一条直线，斜率为- k el。

血浆半衰期（t1/ 2 = .693/kel ）是常数和不依赖于剂量。

表观分布容积的测定：将lnC O对t数据中最适线段外推至零时处，将0时药物浓度为指定的C0做log反函数。

然后，将V d表示成体重百分比，假定1公升等于1公斤;Vd公升数除以体重，然后再乘以100。

同样，如果相对给药剂量已知（即，每公斤或其他单位体重剂量），但不是总剂量，测定总清除率：根据上述定义，总清除率是大多数药物（Cp*V d）单位时间的消除量除以血药浓度;因此，测定非肾脏清除率（Cl NR）：如果总清除率和肾清除率由如上所述的血浆和尿液样本决定，则非肾清除途径（包括生物转化）可以从以下估计2)零级动力学消除：消除速率是常数，半衰期是剂量依赖型（例如：乙醇）3)b.多室模型从血液到组织非瞬间分布导致指数级血浆浓度曲线，初始相反映出从中央室外分布进入总V ，终末相反映消除。

d其中α和β是一种混合速率常数描述2个斜率。

血浆药物浓度小时图22. 非瞬时吸收的例子a. 一级动力学吸收和消除：测定吸收和消除半衰期注意终端斜率既可以是消除速率常数，吸收速率常数，也可以是混合速率常数 见katzung ，Basic & Clinical Pharmacology, 2001, p. 42b. 血药峰浓度依赖吸收和消除半衰期，分布容积，剂量（D ），吸收比例（F ）c. 血药浓度-时间曲线下面积（AUC ）依赖于剂量（D ），吸收比例（F ）和总清除率（Cl ）T进入全身循环的被吸收的比例（ F ）是药物的生物利用度；实验是通过某一给药途径时的AUC 与同样剂量情况下静脉给药（认为完全吸收）的AUC 的比值来确定C. 静脉输注或多次给药的血药浓度-时间曲线1. 静脉输注动力学维持理想的药物治疗水平的方法是静脉滴注给药。

可经调节滴入速度或输液泵来控制给药。

a. 当静脉滴速不变（DR ），而且消除按照一级动力学进行，血药浓度按指数级上升并达到稳态或坪值（Css ）Cp(t)=Css(1－e -Kelt )血浆药物浓度小时b. 稳态浓度时，输入率=输出率。

输入率是DR ，可表示为总剂量（D ）除以输液时间（T ） 。

一级动力学的输出率是体内总药量（ Css V d ）乘以消除速率常数（ K el ） 。

DR=Css · Vd · Kel因此稳态血药浓度可按如下估算：记住，总清除率等于消除速率常数（ k el ）乘以分布容积。

因此，稳态血浆浓度（ Css ）与药物输入率（DR ）成正比，和总血浆清除率（Cl T ）成反比 。

c. 达到稳态的速率只依赖于药物消除半衰期。

经过一个半衰期药物浓度到达稳态浓度的一半，4个半衰期后约为稳态浓度的94 ％。

d.由于恒速输注时到达稳态的时间滞后，给予负荷剂量可更快达到预期疗效，通过负荷剂量以达到体内药物需要的量可最终经输液达成。