茶碱类药物在支气管哮喘治疗中的合理应用_金美玲

#综述#茶碱类药物在支气管哮喘治疗中的合理应用
金美玲
=摘要>茶碱类药物在支气管哮喘(简称哮喘)治疗中有悠久的历史,合理应用茶碱,在哮喘规范化治
疗中占有一席之地,本文就茶碱类药物的作用机制、在哮喘治疗中的临床应用及注意事项等作一概述,以期
在临床中合理使用茶碱,发挥其应有的治疗作用,提高临床用药的安全性。

=关键词>茶碱类药物;哮喘;合理应用
茶碱类药物是一类古老的、经典的平喘药物,应用于临床已有70年的历史了。

由于氨茶碱价格便宜,使用方便,在二十世纪五六十年代曾一度成为世界许多国家应用最广泛的平喘药物,但是由于其不良反应较多,安全治疗窗窄,特别是吸入糖皮质激素(ICS)和B2受体激动剂广泛用于支气管哮喘(简称哮喘)的治疗并取得很好的疗效后,茶碱类药物在抗哮喘治疗中的地位逐渐退至第3位至第4位,在欧美国家甚至很少使用。

近年来,随着对茶碱类药物作用机制的进一步研究,发现其除了扩张支气管作用外,低剂量的茶碱还有抗炎和免疫调节作用,并能增加膈肌的收缩力。

而且缓(控)释茶碱的问世,也使得茶碱的应用更安全有效,故茶碱在哮喘治疗中的地位又有上升趋势,2006年全球哮喘防治创议(GINA)正式把缓释茶碱列为控制药物之一[1],2008年中国哮喘防治指南指出在中国贫穷地区可以把吸入ICS+缓释茶碱作为单用ICS不能控制的慢性哮喘的一线治疗[2]。

所以,如何合理应用茶碱,在哮喘的规范化治疗中占有一席之地,值得临床医师重视。

一、茶碱类药物的作用机制
1.支气管扩张作用:茶碱对支气管平滑肌有直接扩张作用,通过非特异性地抑制磷酸二酯酶(PDE)活性,提高细胞内cAM P的水平,升高cAM P/cGM P比值,抑制细胞内钙离子内流,促进钙离子外流,降低细胞内钙离子水平,从而舒张支气管平滑肌。

2.抗炎及免疫调节作用:众多证据表明茶碱在哮喘治疗中有抗炎作用,在过敏原激发后应用低剂量茶碱,可以减少嗜酸粒细胞渗出和CD4+淋巴细胞进入气道。

夜间哮喘患者,低剂量茶碱抑制中性粒细胞迁移,保证早晨嗜酸粒细胞处于较低水平。

低剂量茶碱可减少支气管活检、支气管肺泡灌洗液和诱导痰液中嗜酸粒细胞的数目。

其抗炎及免疫调节机制可能有以下几方面:拮抗腺苷受体;抑制肥大细胞释放炎性介质;抑制细胞因子白介素4(IL-4)和IL-5的释放,增加IL-10的分泌;诱导嗜酸粒细胞和中性粒细胞凋亡;激活组蛋白去乙酰化酶(H DAC),从而使糖皮质激素的抗炎作用明显增强。

茶碱的抗炎作用在较低的血药浓度(5~10mg/L)时表现尤为明显。

3.增强呼吸肌作用:茶碱能增强膈肌和肋间肌的收缩力,缓解呼吸肌疲劳,并有兴奋呼吸中枢作用。

4.强心、利尿作用:茶碱有强心、利尿和扩张冠脉作用。

二、茶碱类药物在哮喘治疗中的临床应用
茶碱类药物因具有扩张支气管和抗炎作用,故在哮喘的治疗中发挥重要作用,在某些地区甚至作为主要的哮喘治疗药物。

虽然茶碱扩张支气管的作用较B2受体激动剂弱,而抗炎作用也远不及ICS,但两者联合应用,则有协同作用。

茶碱与B2受体激动剂联合应用,能增强B2受体激动剂的平喘作用;与糖皮质激素联合应用,能显著增强激素的抗炎作用,发挥平喘和抗炎作用。

氨茶碱有静脉给药和口服给药两种途径。

从作用时间来分有短效氨茶碱和缓释茶碱,缓释茶碱由于药物释放缓慢,昼夜血药浓度平稳,平喘作用可维持12~24h,尤其适用于哮喘的控制治疗及夜间哮喘症状的
作者单位:230032上海,复旦大学附属中山医院呼吸科
控制。

这些药物分别用于以下情况。

1.哮喘急性发作的治疗:目前一般不推荐茶碱作为哮喘急性发作的一线用药。

对于中、重度哮喘急性发作在应用全身糖皮质激素和雾化吸入速效B2受体激动剂症状无改善时可静脉应用氨茶碱,一般负荷剂量为4~6mg/kg,用25%~50%葡萄糖注射液20~40m l稀释后缓慢静脉推注,推注时间要大于20min。

随后在24~48h内用0.6~0.8mg#kg-1#h-1维持剂量静滴。

如果患者长期口服茶碱或24h内已静脉使用过氨茶碱,建议不要给予负荷剂量。

研究表明在吸入速效B2受体激动剂反应欠佳的情况下尽早使用静脉用氨茶碱,部分患者可有效缓解气道痉挛,防止哮喘恶化,减少危重哮喘气管插管及机械通气的使用。

对于哮喘急性发作吸入治疗配合不好,或由于呼吸浅速吸入药物无法进入气道,或没有雾化装置的情况下,也可以尽早静脉应用氨茶碱,以尽快缓解气道痉挛,改善低氧血症。

轻、中度哮喘急性发作可口服短效氨茶碱作为急救药,以缓解气道痉挛,每次0.1~0.2g。

对于用缓释茶碱作为控制治疗的哮喘患者,不推荐使用短效氨茶碱作为急救药,也不推荐短效氨茶碱作为常规的急救药,但可用于不愿或不会使用吸入速效B2受体激动剂的患者。

2.慢性哮喘的控制治疗:2006年GINA把缓释茶碱作用控制药物的推荐用药之一,可与ICS联合用于哮喘的控制治疗,但不主张单用缓释茶碱作为控制药物,在哮喘的分级治疗中,从第3级至第5级均可联合应用缓释茶碱。

虽然是作为第3线药物,其扩张支气管的作用较长效B2受体激动剂(LABA)要弱些,但由于其价格低廉,使用方便,仍有很好的应用价值。

有临床研究表明[3-4],轻、中度哮喘ICS加口服茶碱,与加倍剂量ICS相比,可取得相同甚至更好的疗效。

对于单用ICS不能控制的慢性哮喘,可以选用ICS和缓释茶碱的联合应用(第3级);对于用ICS加LABA仍不能控制的慢性严重哮喘患者,可以在ICS+LABA的基础上再加上缓释茶碱(第4级),以发挥其协同的抗炎和解痉作用,但是茶碱和B2受体激动剂联合应用,虽然有协同的扩张支气管作用,其对心血管的不良反应也增加,要注意预防。

对于我国贫困地区或经济条件有困难的患者,可以把ICS和缓释茶碱的联合应用作为单用ICS不能控制的慢性哮喘患者的一线控制药物,有较好的效价比,并能提高患者的依从性。

中国人常规剂量为6~10m g#kg-1#d-1,一般用茶碱缓释片,成人每次0.1~0.2g,2次/d,吞服;不主张用短效茶碱作为控制药物。

3.激素依赖和激素抵抗型哮喘的治疗:激素依赖和激素抵抗型哮喘由于对激素治疗的不敏感,需要用大剂量的吸入或口服激素,而哮喘症状仍不能很好控制。

对于这些患者应尽早联合应用茶碱类药物,以发挥其抗炎和扩张支气管的作用[5]。

2008年AT S有专题报道指出[6],哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者的激素抵抗与氧化应激导致组H DAC活性降低有关[7],而茶碱能抑制氧化应激,恢复H DAC的活性,从而能恢复患者对激素的敏感性。

这个理论给激素依赖和抵抗型哮喘使用茶碱类药物治疗提供了理论依据。

一般用茶碱缓释片,成人每次0.1~0.2g,2次/d,长期使用,与吸入或口服激素联合使用,可以减少激素的用量,改善哮喘症状。

哮喘急性发作时,在密切监测茶碱血药浓度下,亦可静脉应用氨茶碱,但应根据血药浓度随时调整剂量,保证用药安全。

三、临床应用的注意点
茶碱类药物由于其有效血药浓度和中毒浓度较为接近,故治疗窗窄,不良反应较多,而且许多因素都会对其代谢清除产生影响,故在临床应用中应注意以下几点。

1.监测血药浓度:茶碱的支气管扩张作用与血清浓度(5~20mg/L)呈对数相关,最佳反应浓度为> 10mg/L,但>20mg/L即会出现明显的毒性反应。

以往把茶碱有效浓度定为10~20mg/L,但在5~ 10mg/L的低浓度时即有显著的抗炎作用,故现在把茶碱的有效血药浓度定为6~15mg/L更为合理,该浓度兼具扩张支气管和抗炎作用,同时又避免了中毒浓度的出现。

长期口服茶碱和急性发作期静脉使用茶碱的患者有条件时应定期监测其血药浓度,使其维持在既有效又安全的水平。

很多因素包括药物及年龄、性别等个体因素均会影响茶碱的代谢和清除率,从而影响其血药浓度,故茶碱的剂量应个体化,根据血药浓度调整剂量。

2.了解影响茶碱药代动力学的因素:茶碱药代动力学的种族差异非常明显,研究表明中国儿童常见的血浆药物发布浓度及半衰期显著大于美国儿童,而药物的总清除率则小于美国儿童,故中国人的常规剂量要较西方人低。

另外,性别、年龄、吸烟对其代谢、清除也有影响,男性清除率较女性高;儿童清除率较成人高,老年人清除率低于成人;吸烟使茶碱清除率增加。

茶碱主要在肝脏内代谢灭活,与肝脏微粒体酶系统的细胞色
素P450代谢有关,不同药物对茶碱的清除率影响不同,增加茶碱清除率的药物有:苯巴比妥、卡马西平、苯妥英钠、利福平、异烟肼、七烯类抗真菌药等诱导酶的药物;降低清除率的药物有:大环内酯类药物、喹诺酮类药物、林可霉素类、西米替丁、口服避孕药、别嘌呤醇等。

在临床应用中应充分考虑药物的相互作用及个体差异,必要时调整剂量,使茶碱的使用既有效又安全。

3.常见的不良反应及其防治:茶碱类药物的不良反应较多,常见的有胃肠道症状(恶心、呕吐、胃部不适等)、心血管系统症状(心动过速、心律失常等)及中枢神经系统症状(兴奋、谵妄、精神失常、惊厥等),其发生与其血药浓度密切相关,当血药浓度超过16m g/L时,开始出现轻度的不良反应,以胃肠道症状为主,可有胃肠道不适、恶心、呕吐等;当血药浓度超过20m g/L时,部分出现中毒症状,表现为严重的中枢神经系统症状;当血药浓度超过40mg/L时,所有患者均出现中毒症状,可危及生命。

在快速静脉推注氨茶碱时屡有引起猝死的报道,临床应用时一定要避免快速静脉注射,对于平时长期口服茶碱的患者,也要避免给予负荷剂量的氨茶碱静脉注射。

监测血药浓度,避免出现中毒浓度是防止发生不良反应的重要措施。

目前常规用小剂量茶碱治疗哮喘一般不会出现中毒症状,能保证茶碱的临床应用的安全性,也有较好的疗效。

四、常见其他茶碱类药物的临床应用
1.二羟丙茶碱:商品名为喘定,为茶碱的中性衍生物,其药理作用与氨茶碱相似,但支气管扩张作用较氨茶碱弱,而毒性反应也较氨茶碱小,常于哮喘急性发作时静脉应用,剂量及方法同氨茶碱。

目前临床上在哮喘急性发作需要静脉应用茶碱类药物时,二羟丙茶碱较氨茶碱使用更广泛,也更安全。

2.多索茶碱:为新一代PDE抑制剂,其支气管扩张作用较氨茶碱强,而不良反应较氨茶碱小,有口服和静脉制剂,但价格较氨茶碱贵。

在临床应用尚不广泛,其安全性及有效性还有待于进一步临床验证。

参考文献
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2中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.支气管哮喘防治指南.中华结核与呼吸杂志,2008,31:177-185.
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(收稿日期:2008-05-10)。