神经生长因子与神经系统老化

2009年4月第19卷　第4期

中国比较医学杂志

CHINESE JOURNA L OF COMPARATIVE ME DICINE April ,2009

V ol.19　N o.4

综述与专论

[基金项目]国家重点基础研究计划2973计划项目(2003C B517104);国家自然科学基金(30772288),北京市自然科学基金(7082043)。[作者简介]王蓉(1963-),女,教授,博士生导师。主要研究方向:神经系统退行性疾病的发病机制和防治策略的基础研究。[通讯作者]李林,药理学教授,博士生导师,电话:010*********,传真:010*********,E 2mail :linli97@ 。

神经生长因子与神经系统老化

王　蓉,李　林

(首都医科大学宣武医院教育部神经变性病重点实验室,北京　100053)

【摘要】　老化通常指生物体生长发育成熟以后,随年龄增加生理机能逐渐减退,内环境稳定性下降,组织器官逐渐发生退行性改变,最终走向衰老、死亡的过程。神经系统老化是神经元退行性病变形成的基础和条件。由于神经生长因子(nerve growth factor ,NG F )与中枢神经系统胆碱能神经元的存活和可塑性调节密切相关,所以NG F 在神经系统老化和神经退行性变疾病如老年性痴呆(Alzheimer πs disease ,AD )的发生发展过程中发挥重要作用。本文综述了NG F 在脑老化中的变化及其与AD 发病机制的关系。

【关键词】　神经生长因子;神经系统老化;老年性痴呆

【中图分类号】R338 【文献标识码】A 【文章编号】167127856(2009)0420063204

N erve G row th F actor and Aging of the N ervous System

W ANG R ong ,LI Lin

(K ey laboratory for Neurodegenerative Diseases of M inistry of Education ,Xuanwu H ospital

of Capital Medical University ,Beijing 100053,China )

【Abstract 】　Aging usually refers to the physiological function reduced with age 2increasing after the growth and development

of a mature organism ,internal environmental instability ,tissues and organs underg oing gradually degeneration ,and ultimately changing towards aging.Nerv ous system aging is the foundation and conditions of neuro 2degenerative diseases.Nerve growth factor (NG F )and cholinergic neurons in central nerv ous system survival and plasticity are closely related to regulation ,s o NG F plays an im portant role in the nerv ous system aging and development of neuro 2degenerative diseases such as Alzheimer πs disease (AD ).In this paper ,we review the changes of NG F during brain aging and its relationship between the pathogenesis of AD.

【K ey w ords 】　Nerve growth factor ;Nerv ous system ,aging ;Alzheimer πs disease

老化通常指生物体生长发育成熟以后,随年龄

增加生理机能逐渐减退,内环境稳定性下降,组织器官逐渐发生退行性改变,最终走向衰老、死亡的过程[1]

。而细胞作为生物体的基本结构和功能单位,为适应外界环境的变化形成了特有的细胞信号转导通路,针对外源性信号刺激在细胞内产生一系列反应,影响细胞的生长、发育、老化或死亡。细胞的存活、功能发挥以及老化、死亡均受到信息网络的严密调控和众多因素的平衡调节

[2]

。

1　神经系统老化

神经系统老化是神经元退行性病变形成的基础

和条件。作为表现神经系统功能的基本单位,在发育早期大约是轴突延伸阶段,神经元的最终数量就已经确定了。人脑中有850亿神经元,成年脊椎动物的大部分脑区中很少有细胞分化。神经元数量由细胞内在因素和外在程序控制,细胞内在因素支配着细胞分化的基本方面,比如大量的转录因子仅表达在神经系统的特定区域;而细胞外环境也发挥着

重要作用,包括在发育的超早期可扩散的内分泌分子控制神经元存活、某种加工程序调整神经细胞群体积以使之适合它们所支配的靶区。分泌型蛋白质对于控制神经元数量和轴突生长起关键性作用,其中研究最深入的是分子结构相似的神经营养素(neurotrophins,NTs)家族,尤其是神经生长因子(nerve growth factor,NG F)[3,4]。

在脑老化过程中,存在着多种分子的细胞结构和功能方面的变化。神经细胞可能对这些变化产生适应性反应(adaptive response),也可能产生神经元退行性变的级联反应,导致老年性痴呆(Alzheimerπs diseases,AD)和帕金森氏病(Parkins onπs diseases,PD)等神经系统变性病。许多内源性机制参与了保持神经元功能完整性、协调神经元对环境变化的反应以及促进神经系统损伤后的功能修复过程,包括产生神经营养因子(neurotrophic factors,NTFs)和细胞因子、表达各种促进细胞存活的蛋白质(如伴侣蛋白、抗氧化酶、Bcl22以及凋亡蛋白抑制因子等)、通过端粒酶和DNA修复蛋白维持基因组的完整性以及动员神经干细胞替代损伤的神经元和胶质细胞[1]。

当基因突变导致的遗传性神经系统退行性疾病发生时,如AD(β2淀粉样肽前体蛋白,β2amyloid protein precurs or,APP;早老素,presenilin,PS基因突变)、PD(突触核蛋白,α2synuclein;Parkin基因突变)以及密码子重复障碍(huntingtin基因、雄激素受体基因及ataxin基因突变)等,内源性的神经保护机制不能正常发挥作用,其它基因如载脂蛋白apoE4在脑老化中的作用更加精细和敏感[5]。正如童坦君、张宗玉教授所言,衰老的基因调控极其复杂,并非少量基因所能完成,而是通过一系列基因的激活或阻抑、基因产物之间以及内外环境之间交互作用的结果[6]。通过外界因素干预如饮食(热量控制、补充叶酸和抗氧化剂)和行为(脑力和体力锻炼)的调整可以支持神经保护机制。在细胞和分子水平,神经元对“毒物兴奋效应”(hormesis)的反应使NTFs和应激蛋白产生增加,促进脑向健康老化的方向发展。成年脑内甚至是老化脑内的神经干细胞也可以对环境的刺激作出反应,表现出替代丢失的或丧失功能的神经元和胶质细胞的能力。

所以,老化过程是对神经保护机制和神经再生机制的挑战,基因和环境因素对老化过程的逐级控制决定了最终发生的结果是“健康脑老化”还是“非健康脑老化”(success ful or unsuccess ful)。许多九十岁甚至更加高龄的老人直至生命的终点都拥有健康的脑功能,这促使人们在不断探究什么样的脑能够完成健康老化,目的是从神经生物学方面找到老化的相关机制,以确定在每个个体上实现健康老化的通路[7]。

2　NG F在脑老化中的变化

211　NGF在中枢神经系统中的作用

NG F对于中枢神经系统胆碱能神经元的存活和可塑性起重要作用。基底前脑的胆碱能神经元(basal forebrain cholinergic neurons,BFC Ns)是提供大脑皮质和海马胆碱能神经支配的主要来源,这些神经元的存活依赖于NG F及存在于胆碱能神经元表面的T rkA和p75受体。在哺乳类动物发育的早期, NG F的水平决定了胆碱能神经元数目的多少,在成年脑内NG F能维持和调节胆碱能神经元的表型,促进损伤后修复,对神经元功能和结构完整的维持起到重要作用。除了这些通过基因表达调节的效应之外,NG F还通过快速神经递质样作用调节胆碱能神经递质的传递和神经兴奋性[8]。

NG F维持神经元生存的最低需要量是10ngΠml,在10～100ngΠm L之间NG F的浓度与神经元的存活数目呈正相关,但达到100ngΠml时,神经元数目不再增加,可能是由于T rkA受体已达到饱和状态。而给BFC Ns胞体提供足够的NG F信号依赖于以下几个因素:足量的NG F合成和释放、BFC Ns表面T rkA受体的适量合成和表达、NG F信号转导通路与逆向转运功能正常发挥作用、以及NG F基因的有效表达[9]。

但近年来有报道认为,NG F前体形式pro2NG F 是p75的高亲和力配体,并通过此受体引起凋亡,从AD病人脑中的神经元凋亡部位分离纯化的pro2 NG F尤为丰富,是正常脑中的两倍。Western blot分析显示存在着几种pro2NG F形式,有些形式在AD的皮质中含量明显增多。用从AD病人脑中纯化的pro2NG F处理稳定表达p75的细胞系,可导致细胞凋亡;而封闭p75受体则不会引起凋亡[10-12]。

212　NGF逆性转运障碍与AD

在生物医学史上,有关AD的研究从20世纪下半叶开始逐渐成为热点。当时美国的人均预期寿命突然从49岁增加到76岁,使得个体年龄增加到神经退行性疾病普遍发生的年龄。AD发生于老年人,老化是AD肯定的危险因素。随着年龄的增长,AD 患病率呈指数升高趋势,一般认为,超过65岁,每增