GIST治疗进展伊马替尼治疗失败后的治疗策略

Years
OS
100
90
400 mg (818 patients)
80
800 mg (822 patients)
70
60
wenku.baidu.com
50
40 中位OS (月)
49 / 49
30 3-year estimate (%)
60 / 61
20 Hazard ratio
1.00
10 P value (logrank test)
Kit exon 11 突变
Kit exon 9 突变
GISTs的基因突变类型是预测伊马替尼治疗疗效最重要的指标。
Shanghai Aug 2008
Meta分析：S0033+62005
III期随机化，多中心，国际临床试验评估伊马替尼2种剂量在不可切除或转移性表 达CD117的GIST患者中的疗效
伊马替尼
细胞浆 Exon 18 (6.3%)
Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484; Science 2003, Corless et al. Proc AACR. 2003
Intergroup 62005临床试验: KIT exon 11 突变
24%
13% 3% 4%
Kit- GIST (n=8)
PDGFRA KIT
美国和欧洲临床指南比较:活检
美国NCCN指南: ▪ 可切除的肿瘤是否必须行活检 ▪ 新辅助治疗前必须获得病理诊断 ▪ 疑难病例建议至专科医院会诊 ▪ 鉴别诊断：CD117免疫组化学检测
– KIT阴性但高度怀疑GIST者-行基因检测
Shanghai Aug 2008
PD
400 mg/d
直至PD
随
机
转至
化
伊马替尼
800 mg/d
直至PD
PD
主要终点: OS (US-CDN) / PFS (EU-AUS)
PD, progressive disease.
Shanghai Aug 2008
退出研究
PFS
100
中位PFS (月)
19 / 23
90
3-year estimate (%)
80
70
60
50
40
30
20 10 Overall Logrank test: p=0.0216
0
(months)
0
3
6
9 12 15 18 21 24 27
ON
Number of patients at risk :
192 473 406 367 332 298 206 105 33 4
161 473 416 387 361 317 228 136 50 2
0.97
0
0
1
2
3
4
5
6
Shanghai Aug 2008
Years
PFS
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
1
Shanghai Aug 2008
KIT exon 9突变
中位PFS (months) 3-year estimate (%) P value (logrank test)
94
53
11
113
67
22
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
(years) 0
4
0
Treatment 400 mg 800 mg
ON 26 27 21 31
P = 0.0013
1
2
3
Number of patients at risk :
9
3
0
20
9
0
(years) 4
Treatment 400 mg 800 mg
30 / 34
80
HR
70
0.89
P 值 (logrank test)
0.04
60
50
Estimated hazard ratio:
40
0.89 in both studies
30
20
10
400 mg (818 patients)
800 mg (822 patients)
0
0
1
2
3
4
5
6
Shanghai Aug 2008
靶向治疗出现以前GIST患者的预后
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0
0
Shanghai Aug 2008
生存率
• 腹腔复发 • 延迟性复发 > 20 years • 中位OS <18个月 • 一旦复发，100%出现再次复发
50
100
150
200
时间（月）
OS – S0033 US trial
胃肠道间质瘤(Gastrointestinal stromal tumors, GIST)
▪ 发病率低 (9-15/百万.年)
HES
▪ Cajal细胞的前体细胞
▪ CD117+, CD34+
▪ 对细胞毒性药物耐药
▪ 在家族性和散发性患者中可见 KIT & PDGFR突变
Shanghai Aug 2008
Shanghai Aug 2008
PDGFRA Exon 18 D842V
KIT/PDGFRA的突变率——北美III期临床试验
突变率（%）
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Shanghai Aug 2008
KIT+ GIST (n=324)
Non-GIST (n=12)
CD117
GIST患者中KIT和PDGFRa突变
KIT
PDGFRa
对伊马替尼敏感
总突变率: 87.2%
Exon 9 (11%) Exon 11 (67.5%) Exon 13 (0.9%)
Exon 17 (0.5%)
Shanghai Aug 2008
细胞膜 Exon 12 (0.9%) Exon 14 (0.3%)
Shanghai Aug 2008
缺失 缺失 + 插入 插入 插入+ 点突变 点突变 点突变 + 缺失
55%
Maria Debiec-Rychter, 2005
KIT Exon 11
Wild-type
PDGFRA Exon 12 KIT Exon 13 KIT Exon 17
KIT Exon 9
From C. Corless, M. Heinrich
100%
80%
60%
40%
20%
0%
0
1
Shanghai Aug 2008
病例数 死亡
伊马替尼400 mg 352 106
伊马替尼800 mg 353 113
化疗
82 73
预期2年 76% 72% 26%
2
3
时间（年）
4
5
Rankin et al, ASCO 2004
PFS (62005)
100
90
Shanghai Aug 2008
400 mg 800 mg
Intergroup 62005 trial - PFS
患者根据突变类型分类：Kit exon 11或9突变
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 ON 67 118 68 130
1
2
3
Number of patients at risk :