公示内容应包括如下方面

公示内容（应包括如下方面）
一、中华医学科技奖医学科学技术奖推荐项目：
1.推荐奖种：中华医学科技奖医学科学技术奖一等奖
2.项目名称：新分子锌指蛋白ZBTB20的生理功能及其致病机制
3.推荐单位或推荐科学家：中国人民解放军第二军医大学
4.推荐意见：
该项目组围绕自主发现的新型转录因子ZBTB20，利用国际上首创的ZBTB20全身性和组织特异性敲除小鼠模型，开展了该转录因子在个体发育、学习记忆、痛觉感受、糖脂代谢、垂体发育和免疫应答等过程中的重要生理和病理作用的前瞻性研究，取得了系列独创性研究成果。

在国际核心刊物PNAS、Gastroenterology、Nature Communications等发表的13篇代表性论文，多次被包括Science、Cell、Nature Genetics等国际权威学术刊物引用。

这些成果对于认识Primrose综合征、认知障碍和糖尿病等重大疾病的分子机制具有重要理论创新意义，并为相关疾病的诊治提供了新的理论基础。

此外，该项目培养了一批优秀的硕博士研究生，搭建了与国内外多家知名实验室间深层次合作研究的平台，也使该实验室的承载学科---病理生理学获得了长足的发展。

该项目提供的材料真实可信，特此推荐申报2018年中华医学科技奖医学科学技术奖一等奖
5.项目简介：
锌指蛋白是一类含有锌指结构域的功能蛋白，在细胞增殖、分化、凋亡和功能等细胞生物学过程中发挥重要的调节作用。

不同种类和成员众多的锌指蛋白构成了庞大的锌指蛋白超家族，约占人类基因的3%。

迄今为止，该超家族的大多数成员的生物学功能尚不清楚。

因此，锌指蛋白被认为是解析生命活动规律的金钥匙。

近十年来，本研究团队围绕自主发现、并在国际上率先报道的新基因锌指蛋白ZBTB20，利用在国际上首次建立的全身性和组织特异性基因敲除小鼠模型，首次系统揭示了该分子在多种组织细胞中的生理功能及其作用机制，取得了如下系列创新性成果，产生了重要国际影响：（1）在代谢方面，ZBTB20是维持机体血糖稳态的关键分子。

ZBTB20在胰岛β细胞中高表达，通过抑制果糖-1,6-二磷酸酶1(FBP1)的基因转录，促进其糖酵解、ATP生成及偶联的胰岛素分泌，从而调节血糖稳态。

（2）ZBTB20是调节海马发育及其认知功能的关键分子。

ZBTB20在海马神经元中特异高表达，是海马CA1神经元定向分化的细胞命运决定因子，其缺失可导致CA1神经元获得皮层神经元的表型特征；同时，它在调节已分化成熟CA1神经元的学习记忆功能中也发挥重要作用。

此外，我们发现ZBTB20是调控垂体发育的关键分子，揭示了ZBTB20调节催乳素基因表达、催乳素细胞定向分化与扩增的细胞与分子学基础。

（3）ZBTB20通过调节背根神经节多种伤害感受性神经元的细胞分化及其TRPV1、TRPA1和TRPM8等痛觉感受分子的表达水平，从而调节温度、机械
和化学等刺激相关的痛觉感受。

（4）在转录调控机制方面，还发现ZBTB20是肝脏甲胎蛋白（AFP）基因的特异性转录抑制因子，在出生后肝脏AFP基因沉默中发挥关键作用，并明确了ZBTB20抑制AFP基因转录所结合的DNA靶序列。

（5）在骨骼系统，ZBTB20在肥大软骨细胞中特异高表达，通过抑制转录因子Sox9、间接促进肥大软骨细胞表达VEGF，从而促进长骨中肥大软骨细胞区域的血管生成以及软骨内成骨和骨骼生长。

在免疫系统，ZBTB20通过抑制巨噬细胞中Iκa的基因转录，正向调节NFκB信号通路的活化，从而促进LPS等刺激导致的非特异性炎症反应。

以上系列原创性研究成果有力推动了ZBTB20的生物学功能研究，丰富了人们对细胞分化调控机制及其相关疾病的病理机制的认识，为揭示ZBTB20基因突变、甲基化与人类疾病的关系提供了重要的实验依据。

上述发现在PNAS(3篇)、Nat Commun（2篇）、Gastroenterology、Elife、Development、J Physiol、Mol Cell Biol等发表论文13篇，被包括Cell、Nature Genetics、Nature Communications、Nature Neuroscience等学术刊物多次引用，并得到Gastroenterology、Nature Reviews Immunology、Developmental Cell等杂志上述评文章的高度评价，认为我们的工作是AFP研究领域的重大突破，ZBTB20也已被公认为调节海马发育和功能的关键因子。

6.客观评价
本项目包括的五个方面的成果都属于国际上的首次发现，并获得重要的国际影响。

具体概述如下：
（1）有关“ZBTB20对于海马的胚胎发育和学习记忆功能的重要调控作用”在国际优秀学术期刊《PNAS》和生理学领域权威期刊《J Physiol》发表后，基于我们和其他研究小组的发现，国际上的研究同行已经将ZBTB20作为参与调节海马分化和发育的重要分子（Cell,2014,157: 1552），ZBTB20已被别的实验室用作检测海马发育的标志分子并专门对我们发表的论文加以引用（Nat Commun,2015,6:8896）。

我们自行制备的ZBTB20的单克隆抗体，在E13.5天即可检测出ZBTB20在海马的表达（PNAS,2010），而其他实验室用市售抗体到E16天才能检测出（Development,2007,134:1133），说明本课题组的抗体在敏感性和特异性等方面更佳。

另外我们在国际上首次建立该分子的基因敲除小鼠，是唯一拥有该分子自主研发模型小鼠的实验室。

国外其他实验室研究ZBTB20对海马发育的影响时借助高表达的模型，目前尚未见文献报道国内外其他实验室有ZBTB20敲除小鼠模型，我们直接利用ZBTB20敲除小鼠模型研究ZBTB20对海马发育的影响。

我们借助于自身的动物模型优势建立了海马CA1区ZBTB20特异性敲除小鼠模型，进一步研究了ZBTB20对学习记忆功能的影响。

我们的工作得到了国际同行的高度认可，目前ZBTB20已被公认为调节海马发育和功能的关键因子（Nat Commun,2016,7:11102；Nat Neurosci 2018, 21:484）。

（2）有关“ZBTB20对糖代谢稳态的调节”的工作，不仅发现了果糖-1,6-二磷酸酶（FBP1）是葡萄糖刺激胰岛素分泌的重要负调节因子，也揭示了ZBTB20主要通过转录抑制FBP1基因表达的方式调节胰岛素分泌。

相关工作在胃肠病领域顶级杂志《Gastroenterology》和内分泌
领域权威杂志《Endocrinology》发表后，基于我们的文献报道，述评文章提出FBP1和ZBTB20可以作为治疗2型糖尿病药物的潜在靶点（Expert Opin Drug Discov,2014,9:1047）。

这是国内外首次有关葡糖异生及其转录调节在β细胞内的研究报道，进一步丰富了胰岛素分泌调控的生理、病理机制，拓展了锌指蛋白ZBTB20的生物学功能。

（3）有关“ZBTB20通过调控伤害感受神经元TRP通道的表达，充当了伤害感受和痛觉的一个重要调控因子”的科学发现在《Nat Commun》发表后，该结果被哈佛医学院疼痛研究领域权威实验室引用，认为是参与调节神经元通道和受体表达的重要转录因子之一（J Neurosci, 2015,35:5317），而且论文中部分结果已被英国谢菲尔德大学著名教授Nassar MA课题组作为他们实验结果的比照对象（The percentage of capsaicin responders in our experiments is in agreement with others 《Nat Commun, 2014》）（Sci Rep, 2017,7:45221）。

（4）有关“ZBTB20对肝脏甲胎蛋白基因转录的调控作用”在《PNAS》发表后，我们提出的学术观点ZBTB20是介导肝脏AFP基因出生后转录失活的关键性转录抑制因子分别被Gastroenterology（2009,137:62）和Developmental Cell（2010,18:175）述评文章所引用，被认为是AFP研究领域的重大突破。

目前ZBTB20已与另一转录因子Zhx2一起被认为是调控肝脏AFP的两大转录抑制因子（Seminars in Cancer Biology,2011,21:21; Cell Reports, 2017,18:1499）。

（5）有关“ZBTB20对天然免疫的调节”在《PNAS》发表后被Natute Reviews Immunology （2016,16:35）等杂志所引用。

此外，我们发现ZBTB20缺陷可导致垂体生长激素细胞减少和催乳素细胞完全缺失，表现为垂体功能严重低下，研究揭示了ZBTB20调节催乳素基因表达、催乳素细胞定向分化与扩增的细胞与分子学基础，由此提出了ZBTB20调节哺乳动物催乳素细胞定向分化的新机制。

项目组是国内外最早从事ZBTB20研究体系的建立及功能研究的团队，Pubmed上能检录到的研究ZBTB20功能相关的SCI文章有24篇（截止时间2016年12月31日），其中13篇为本项目组发表，是所有从事ZBTB20研究的实验室中发表论文数量最多、研究最为系统的实验室，我们系统揭示了ZBTB20对海马发育与学习记忆、糖代谢稳态、痛觉感受、垂体发育、天然免疫等的重要调节作用，并阐明了AFP的转录调控机制，大大丰富了人们对ZBTB20生物学功能的认识。

7.推广应用情况：
本项目涉及的13篇代表性论文被他人在Cell、Nature Genetics、Nature Communications、Nature Neuroscience、Nature Reviews Immunology、Gastroenterology等SCI刊物发表的论著多次正面引用。

Primrose 综合征是一种罕见的先天性遗传缺陷综合征，患者的临床表现主要包括外耳骨化、骨骼发育异常、智力障碍、自闭症、特征性异常面容等多系统的症状，且多伴有糖尿病、耳聋、进行性肌萎缩等病变，这些表型与ZBTB20 基因全身性敲除小鼠模型所具有的表型相似，高度提示Primrose 综合征与ZBTB20 基因突变相关。

2014 年，来自欧洲的研究团队在
本项目组关于ZBTB20系列报道（PNAS,2008,105:10859; Mol Cell Biol, 2009,29:2804; PNAS, 2010, 107: 6510; Gastroenterology, 2012, 142: 1571）的基础上，发现ZBTB20基因突变是Primrose 综合征的直接致病机制（Nat Genet, 2014,46:815）。

8.知识产权证明目录
9.代表性论文目录：
1.Xie Z, Zhang H, Tsai W, Zhang Y, Du Y, Zhong J, Szpirer C, Zhu M, Cao X,Barton MC,
Grusby MJ, Zhang WJ. Zinc finger protein ZBTB20 is a key repressor of alpha-fetoprotein gene transcription in liver. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Aug5;105(31):10859-64.
2.Sutherland AP, Zhang H, Zhang Y, Michaud M, Xie Z, Patti ME, Grusby MJ, Zhang WJ.
Zinc finger protein Zbtb20 is essential for postnatal survival and glucose homeostasis. Mol Cell Biol. 2009 May;29(10):2804-15.
3.Xie Z, Ma X, Ji W, Zhou G, Lu Y, Xiang Z, Wang YX, Zhang L, Hu Y, Ding YQ, Zhang
WJ. Zbtb20 is essential for the specification of CA1 field identity in the developing hippocampus. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Apr 6;107(14):6510-5.
4.Zhang Y, Xie Z, Zhou G, Zhang H, Lu J, Zhang WJ. Fructose-1,6-
bisphosphatase regulates glucose-stimulated insulin secretion ofmouse pancreatic beta-cells.
Endocrinology. 2010 Oct;151(10):4688-95.
5.Zhang Y, Xie Z, Zhou L, Li L, Zhang H, Zhou G, Ma X, Herrera PL, Liu Z, Grusby MJ,
Zhang WJ. The zinc finger protein ZBTB20 regulates transcription of fructose-1,6-bisphosphatase 1 and β cell function in mice. Gastroenterology. 2012 Jun;142(7):1571-1580.e6.
6.Ren A, Zhang H, Xie Z, Ma X, Ji W, He DZ, Yuan W, Ding YQ, Zhang XH, Zhang WJ.
Regulation of hippocampus-dependent memory by the zinc finger protein Zbtb20 in mature CA1 neurons. J Physiol. 2012 Oct 1;590(19):4917-32.
7.Liu X, Zhang P, Bao Y, Han Y, Wang Y, Zhang Q, Zhan Z, Meng J, Li Y, Li N, Zhang WJ,
Cao X. Zinc finger protein ZBTB20 promotes Toll-like receptor-triggered innate immune responses by repressing IκBαgene transcription. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Jul 2;110(27):11097-102.
8.Ren AJ, Wang K, Zhang H, Liu A, Ma X, Liang Q, Cao D, Wood JN, He DZ, Ding YQ,
Yuan WJ, Xie Z, Zhang WJ. ZBTB20 regulates nociception and pain sensation by modulating TRP channel expression in nociceptive sensory neurons. Nat Commun. 2014
Nov 5;5:4984
9.Zhou G, Jiang X, Zhang H, Lu Y, Liu A, Ma X, Yang G, Yang R, Shen H, Zheng J, Hu Y,
Yang X, Zhang WJ, Xie Z. Zbtb20 regulates the terminal differentiation of hypertrophic chondrocytes via repression of Sox9. Development. 2015 Jan 15;142(2):385-93.
10.Zhang H, Cao D, Zhou L, Zhang Y, Guo X, Li H, Chen Y, Spear BT, Wu JW, Xie Z, Zhang
WJ. ZBTB20 is a sequence-specific transcriptional repressor of alpha-fetoprotein gene. Sci Rep. 2015 Jul 15;5:11979.
11.Cao D, Ma X, Cai J, Luan J, Liu AJ, Yang R, Cao Y, Zhu X, Zhang H, Chen YX, Shi Y, Shi
GX, Zou D, Cao X, Grusby MJ, Xie Z, Zhang WJ. ZBTB20 is required for anterior pituitary development and lactotrope specification. Nat Commun. 2016 Apr 15;7:11121.
12.Li L, Gao L, Wang K, Ma X, Chang X, Shi JH, Zhang Y, Yin K, Liu Z, Shi Y, Xie Z, Zhang
WJ. Knockin of Cre Gene at Ins2 Locus Reveals No Cre Activity in Mouse Hypothalamic Neurons. Sci Rep. 2016 Feb 2;6:20438.
13.Qu Z, Zhang H, Huang M, Shi G, Liu Z, Xie P, Li H, Wang W, Xu G, Zhang Y, Yang L,
Huang G, Takahashi JS, Zhang WJ, Xu Y. Loss of ZBTB20 impairs circadian output and leads to unimodal behavioral rhythms. Elife. 2016 Sep 22;5. pii: e17171
10.完成人情况，包括姓名、排名、职称、行政职务、工作单位、完成单位，对本项目的贡献
11.完成单位情况，包括单位名称、排名，对本项目的贡献
中国人民解放军第二军医大学为该项目的主要依托单位。

依托单位大力扶持该项目组所在的学科的平台建设，除了提供校内仪器共享平台外，先后投入了数百万经费，为该项目组开展研究配备了多种硬件设备：包括建设容量达到1500 个IVC 小鼠笼位的专用SPF 动物房（通过上海市实验动物管理委员会认证）；配备了遥测体温的Columbus小鼠能量代谢监测系统（2008 年购置，是当时国内引进的第二台代谢笼）；添置了小鼠无创心血管功能监测仪等动物实验平台、分析基因表达调控的分子生物学平台和分析形态结构的免疫组化平台等所需先进的仪器设备。

此外，依托单位还在人才培养和学科建设上大力投入。

协助该项目组成功申请到了国家杰青、973课题、863课题、国自然重点项目、面上项目和国际合作项目等基金十余项，保证课题经费的合理使用，认真组织课题的中期汇报和总结。

培养该项目组负责人章卫平教授成功入选国家“万人计划”科技创新领军人才、新世纪国家百千万人才工程国家级人选、科技部中青年科技创新领军人才、全军高层次科技创新拔尖人才等。

还先后输送了十多名硕博士研究生，保障了该项目组科研工作的顺利开展。

此外，还为该项目组开展对外合作交流、承办学术会议提供了坚实的后勤保障。