贝伐珠单抗在结直肠癌肝转移转化治疗中的合理应用
结直肠癌靶向药物贝伐单抗与帕尼单抗的研究进展
结直肠癌靶向药物贝伐单抗与帕尼单抗的研究进展随着靶向药物的迅猛发展，结直肠癌的治疗进入了新的历史时期。
目前，应用于结直肠癌的靶向药物主要是针对血管内皮生长因子（VEGF）、表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体。
贝伐单抗是迄今为止作用最肯定的血管生长抑制剂，已被批准作为转移性结直肠癌的一线用药，与FOLFIRI 方案联合应用可将总生存期延长30%。
贝伐单抗疗效和安全性注册研究（BriTE）证实，一线治疗至肿瘤进展后，如果病人不再接受抗肿瘤治疗，生存期仅为12.6 个月，继续接受化疗者为19.9 个月，而继续接受含贝伐单抗方案治疗者则长达31.8 个月。
因此，目前有观点认为，贝伐单抗联合化疗能显着提高疗效，其最适合的给药方案可能是联合治疗获益后或进展后贝伐单抗维持治疗。
然而，贝伐单抗在临床上的应用还存在一些问题有待解决。
目前贝伐单抗主要用于晚期结直肠癌的一线治疗。
在国内外的临床试验中，虽然贝伐单抗安全性良好，严重不良事件如致死性出血、胃肠道穿孔等发生率低，但仍需特别警惕。
其他不良事件包括血栓栓塞、不同程度的高血压、蛋白尿等,应在用药中给予适当的监测。
选择适合的病人是预防严重不良事件的最有效措施。
西妥昔单抗可高效地阻断EGFR 的表达，已被多个国家和地区批准单药或与伊立替康联合应用于伊立替康治疗失败的转移性结直肠癌。
由于KRAS 基因突变病人应用靶向EGFR 抑制剂治疗无效, 仅对KRAS 基因野生型有效。
因此，使用EGFR 抑制剂前必须进行KRAS 基因检测。
NCCN 指南明确指出结直肠癌病人治疗前必须接受KRAS 基因检查，严格限定为KRAS 基因检测为野生型。
KRAS 基因检测能够帮助早期症状不明显的结直肠癌病人尽早得知病情，实现癌症的早发现、早治疗，避免错过最佳治疗时机，并且能大幅度减少过度治疗所导致的治疗费用增加和不必要的毒副反应，实现真正意义上的个体化治疗。
但是，应用西妥昔单抗进行新辅助治疗尚未被证实能够使病人受益，还有待进一步评估。
贝伐珠单抗治疗结直肠癌的作用及耐药机制
THE RESISTANCE MECHANISM ANDROLES OF BEVACIZUMAB INTREATMENT OF COLORECTALCANCERABSTRACTBackground: Bevacizumab has been demonstrated to be effective in the treatment of colorectal cancer and becomes one of the most common drugs for the treatment of advanced colorectal cancer. However, the resistance of colorectal cancer to Bevacizumab affects the long-term use of Bevacizumab. The recent research results have shown that the Bevacizumab resistance may be related with tumor microenvironment, the activation of other angiogenesis pathway, immune suppression and so on. But the mechanisms involved Bevacizumab resistance are still fully understood.Objective: In this study, we have investigated the roles and mechanism of bevacizumab resistance.Methods: The colon cancer DLD-1 cells were injected s.c. into nude mice and generated a colon cancer xenograft model. When tumor size reached to 100 mm2, Bevacizumab was injected i.p. into nude mice twice each week. Tumor size was measured weekly.Four weeks after theinjection, the xenograft tumor tissues were harvested for isolation of tumor cells. The tumor cells isolated from tumor treated with Bevacizumab treatment were injected s.c. into nude mice to establish second xenograft model. Then Bevacizumab was injected i.p. into nude mice with second xenograft twice each week. Tumor size was measured weekly. Four weeks after the treatment, the xenograft tumor tissues were harvested for histological analysis and immunohistochemistry staining.Results:Bevacizumab treatment significantly inhibited colon cancer xenograft growth at first time treatment. For second generation of xenograft models using tumor cells isolated from Bevacizumab-treated tumor, Bevacizumab treatment still inhibited xenograft tumor growth. The results suggest that Bevacizumab for colon cancer treatment is still effective. Bevacizumab one cycle treatment is not enough to induce the resistance of Bevacizumab. Immunohistostaining showed that the expression of Survivin was gradually increased in the tumor tissues treated with bevacizumab from 3-week treatment to 9-week treatment. The number of CD31 positive cells was significantly lower in the xenograft tumor tissues from bevacizumab-treated mice that those from control-treated mice.Conclusion: Bevacizumab treatment could inhibit xenograft tumor growth even in the tumors that have once treated with bevacizumab. Survivin may play a certain role in mediating the resistance ofbevacizumab. The exact role of Survivin in mediated the resistance of bevacizumab will be further studied.KEY WORDS:colorectal cancer，Bevacizumab，drug resistance，Survivin目录第一章研究背景 (1)第二章贝伐珠单抗动物耐药模型构建 (6)1.材料 (6)1.1 实验动物 (6)1.2 试剂 (6)1.3 实验器材 (6)2.方法 (7)2.1 裸鼠移植瘤模型构建 (7)2.2 观察指标 (7)2.3 移植瘤处理 (7)3.结果 (7)4.讨论 (8)本章小结 (10)第三章探寻预测耐药的生物标志物 (12)1.材料 (12)1.1 组织标本 (12)1.2 主要试剂 (13)1.3 器材及设备 (13)2.方法 (13)2.1 组织脱水及石蜡包埋 (13)2.2 免疫组化染色步骤 (14)3.结果 (15)4.讨论 (19)本章小结 (20)第四章 Survivin稳定转染细胞株构建 (21)1.材料 (21)1.1 细胞株 (21)1.2 pcDNA3.1(+)-Survivin质粒及pcDNA3.1(+)质粒 (21)1.3 主要试剂 (21)1.4 实验器材 (22)2.实验方法 (22)2.1 细胞培养 (22)2.2 脂质体2000转染 (22)2.3 G418筛选克隆 (22)2.4 Western Blot实验验证稳转细胞株。
贝伐珠单抗转化治疗-PMAAVA1311012
安维汀®手术相关性3/4级不良事件发生率低1
研究 NO16966 First-BEAT
试验组 (安维汀® +)
FOLFOX4
化疗
3/4级并发症 (%)
n 伤口愈合并发症
出血
694
0.1
1.9
225
1.8
0.4
1 .British Journal of Cancer (2009) 101, 1033 – 1038
初始可切除 根治性手术
不可切除疾病
潜在可切
长期疾病控制
切除
期望结果
长期DFS
大多患者仍为不可切除 优化PFS与OS – 代表大多数患者的需求
接受肝转移灶切除患者*的长期生存
OS估计 (%) 界限
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2
0 0
肝切除
无肝切除
12
24
36
48
60
72
时间 (月)
接受肝切除的患者5年生存率(55.2%)高于未切除患者 (19.5%)
仅供医学专业人士学习参考
贝伐珠单抗在转化治疗中的应用价值
PMAAVA1311012
主要内容
肝转移灶切除对于LMCRC具有重要意义 贝伐珠单抗联合化疗转化治疗的ORR和R0切除率高 EGFR抑制剂在KRAS野生型患者中的ORR不优于贝伐珠单抗 RAS突变对EGFR抑制剂疗效的影响 贝伐珠单抗的安全性 贝伐珠单抗优势独特
59%
63%
9%
13%
1-8周期
9周期
贝伐珠单抗+ FOLFOX
Kishi Y, et al. Ann Surg Oncol 2010; 17:2870-2876.
2016年中国《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》震撼发布!(附指南全文)
2016年中国《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》新版指南选摘结直肠癌及其肝转移的相关基因检测1．RAS检测：推荐对所有结直肠癌肝转移的患者中进行KRAS第2、3、4外显子以及NRAS 第2、3、4外显子的检测。
RAS基因是否突变不仅有一定的预后意义，更是抗EGFR治疗有效性的重要生物学标记物（1a类证据，A级推荐）。
结直肠癌原发灶和转移灶的KRAS 基因状态大多无差别。
2．BRAF检测：建议在KRAS基因第2外显子野生型的结直肠癌肝转移患者中进行检测，作为预后的评估指标（1b类证据，A级推荐）。
3．UGT1A1检测：UGT1A1是伊立替康的药物代谢酶，其基因的多样性会显著影响该酶的活性。
非野生型的UGT1A1患者接受伊立替康化疗，可能会增加III度以上骨髓抑制以及腹泻的风险。
4. 错配修复基因（MMR）检测：建议初治年龄小于70岁或70岁以上但满足Bethesda标准的结直肠癌患者进行检测，以便更精准地制定治疗策略。
免疫组化检测MMR的蛋白表达（包括MLH1、MSH2、MSH6、PMS2），如果存在表达缺失（其中MLH1表达缺失患者应检测BRAF基因状态并确认其未发生突变）应通过基因测序来确认突变。
结直肠癌肝转移的手术治疗手术适应证和禁忌证适应证（2a类证据，B级推荐）①结直肠癌原发灶能够或已经根治性切除；②根据肝脏解剖学基础和病灶范围，肝转移灶可完全（R0）切除，且要求保留足够的肝脏功能（肝脏残留容积≥30~50%）；③患者全身状况允许，没有不可切除的肝外转移病变，或仅为肺部结节性病灶，但不影响肝转移灶切除决策的患者。
随着技术的进步，肝转移灶的大小、数目、部位、分布等已不再是影响判断结直肠癌肝转移患者是否适宜手术的单一决定因素。
另外，新近的文献资料已经将切缘不足1cm、可切除的肝门淋巴结转移、可切除的肝外转移病灶（包括肺、腹腔）等也纳入了适宜手术切除的范畴（4类证据，C级推荐）。
禁忌证（3a类证据，B级推荐）：①结直肠癌原发灶不能取得根治性切除；②出现不能切除的肝外转移;③预计术后残余肝脏容积不够；④患者全身状况不能耐受手术。
中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(2020 版)
中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（2020版）第一部分诊疗指南肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官。
结直肠癌肝转移是结直肠癌治疗的重点和难点之一。
有15％～25％结直肠癌患者在确诊时即合并有肝转移，而另有15％～25％患者在结直肠癌原发灶根治术后可发生肝转移，其中绝大多数（80％～90％）的肝转移灶初始无法获得根治性切除[3－7]。
肝转移也是结直肠癌患者最主要的死亡原因[2]，未经治疗的肝转移患者的中位生存期仅6.9个月，无法切除患者的5年生存率低于5％[8－9]，而肝转移灶完全切除[或可以达到“无疾病证据（noevidenceofdisease，NED）”状态]患者的中位生存期为35个月，5年生存率为30％～57％[10－14]。
有一部分最初肝转移灶无法根除的患者经治疗后可以转化为可切除[15]或达到NED状态。
因此，通过多学科团队（multidisciplinaryteam，MDT）对结直肠癌肝转移患者病情进行全面评估，个性化地制定治疗目标，开展相应的综合治疗，以预防结直肠癌肝转移的发生，提高肝转移灶手术切除率和5年生存率[16－17]。
为了提高我国结直肠癌肝转移的诊断和综合治疗水平，受卫生部临床重点学科项目资助（2008年至2010年），中医学会外科分会胃肠外科学组和结直肠外科学组、中国抗癌协会大肠癌专业委员会于2008年联合编写了《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》（草案），以指导我国结直肠癌肝转移的诊断和治疗，并于2010年、2013年先后进行了2次修订。
2016年联合中国医师协会外科医师分会结直肠外科医师委员会、中国医疗保健国际交流促进会结直肠癌肝转移治疗委员会修订了该指南。
2018年，编写组进一步与中国临床肿瘤学会结直肠癌专家委员会、中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会、中国医师协会肛肠医师分会肿瘤转移委员会联合修订了该指南。
2020年编写组再联合中华医学会肿瘤学分会结直肠肿瘤学组、中国医师协会外科医师分会等总结国内外先进经验和最新进展修订了《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》（以下简称《指南》）。
贝伐珠单抗联合XELOX化疗治疗晚期结直肠癌的临床观察
贝伐珠单抗联合XELOX化疗治疗晚期结直肠癌的临床观察马春明【期刊名称】《中国现代药物应用》【年(卷),期】2024(18)11【摘要】目的探讨贝伐珠单抗联合奥沙利铂+卡培他滨(XELOX)化疗对晚期结直肠癌(CRC)患者的疗效。
方法92例晚期CRC患者,根据随机分组法分为观察组(48例)和对照组(44例)。
对照组患者给予XELOX化疗方案,观察组患者在对照组治疗基础上加用贝伐珠单抗治疗。
比较两组临床疗效、治疗前后肿瘤标志物[糖类抗原242(CA242)、癌胚抗原(CEA)、糖类抗原199(CA199)]、不良反应(头晕、厌食、腹胀、呕吐)发生情况。
结果疗程结束后,观察组患者客观缓解率31.25%、疾病控制率70.83%均明显高于对照组的13.64%、50.00%(P<0.05)。
治疗后,观察组患者CA242为(34.38±3.16)IU/ml、CEA为(19.94±1.15)μg/L、CA199为(33.52±3.25)U/ml,对照组患者CA242为(44.24±4.23)IU/ml、CEA为(31.14±1.33)μg/L、CA199为(58.16±3.32)U/ml。
治疗后,两组患者CA242、CEA、CA199水平均较治疗前显著下降,且观察组患者下降幅度高于对照组(P<0.05)。
两组不良反应发生率对比,未见显著差异(P>0.05)。
结论贝伐珠单抗同XELOX化疗联合能够显著提高晚期CRC患者临床疗效,同时有助于降低血清CA242、CEA、CA199在体内的表达,提高疾病缓解率和控制率,与单用XELOX化疗相比,没有增加明显不良反应,安全可靠。
【总页数】4页(P114-117)【作者】马春明【作者单位】营口市中医院肿瘤内科【正文语种】中文【中图分类】R73【相关文献】1.贝伐珠单抗联合XELOX化疗方案治疗老年晚期结直肠癌肝转移患者的临床观察2.贝伐珠单抗注射液联合XELOX化疗方案治疗晚期结直肠癌的疗效及不良反应3.贝伐珠单抗注射液联合XELOX化疗治疗结直肠癌的临床效果4.贝伐珠单抗联合XELOX化疗治疗晚期结直肠癌的疗效及对患者血清炎性因子水平、免疫功能和生存时间的影响因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
贝伐珠单抗联合以5-FU为基础的双药化疗用于结直肠癌仅肝转移患者新辅助治疗:一项多中心单臂研究
贝伐珠单抗联合以5-FU为基础的双药化疗用于结直肠癌仅肝转移患者新辅助治疗：一项多中心单臂研究万德森;张苏展;陈玉泽;许剑民;陶凯雄;王贵玉;郝纯毅【期刊名称】《实用肿瘤杂志》【年(卷),期】2018(33)1【摘要】目的通过开放标签的多中心探索性研究评估贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶(5-FU)作为新辅助化疗方案对仅肝转移、转移灶初始不可切除且未经治疗的结直肠癌(colorectal cancer,CRC)患者R0切除率的影响。
方法在全国7家中心招募既往未经治疗(原发灶已切除)、只存在肝转移灶且不可切除的中国转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer,m CRC)患者。
入组患者均接受贝伐珠单抗(静脉注射,5 mg/kg,每2周1次,d1)联合以氟尿嘧啶(5-FU)为基础的双药化疗方案进行新辅助治疗。
患者术前和术后共接受≤12个周期的治疗,术前最后1个周期的化疗(无贝伐珠单抗)不计入12个周期内。
主要终点为R0切除率,次要终点为R1切除率、客观缓解率(objective response rate,ORR)、无进展生存(progression free survival,PFS)、无瘤生存率(disease free survival,DFS)和安全性。
结果本研究共纳入50例患者,其中男性39例,女性11例;患者中位年龄57岁(范围37~73岁),R0切除率为30.0%,R1切除率为0.0%。
50例患者的ORR为15.0%,中位PFS 为12.06个月(95%CI:6.70~13.31),接受R0切除的15例患者中位DFS为8.57个月(95%CI:1.84~17.74)。
总体安全性良好,32例患者(64.0%)共发生159次不良事件(adverse events,AE),其中24次为3级AE,无≥4级AE。
最常见的与贝伐珠单抗相关的≥3级AE为高血压(8.0%)。
手术安全人群(n=17)中,5例(29.4%)发生手术相关并发症,但均为肝脏局部并发症,仅1例发生肺部感染。
贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌的临床疗效评估
贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌的临床疗效评估1. 引言1.1 背景转移性结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，其治疗一直是临床医生面临的重要问题。
随着医学技术的不断进步，贝伐珠单抗联合FOLFIRI 方案治疗已成为一种常用的治疗方式。
贝伐珠单抗是一种抗EGFR抗体，可以抑制肿瘤细胞生长，而FOLFIRI方案则是一种常用的化疗方案，可以有效杀灭癌细胞。
贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案在治疗转移性结直肠癌中备受关注。
研究表明，贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌可以显著提高患者的生存率和生活质量。
目前对于该治疗方案的临床疗效评估仍存在争议，一些研究结果显示疗效不佳，而另一些研究则表明其具有显著的治疗效果。
有必要对贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌的临床疗效进行深入评估，以进一步指导临床实践并提高患者的治疗效果。
1.2 研究目的本研究的目的是评估贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌的临床疗效。
结直肠癌是一种常见的消化道恶性肿瘤，转移性结直肠癌患者的治疗一直是临床上的难题。
贝伐珠单抗是一种靶向抗癌药物，已经在转移性结直肠癌的治疗中取得了一定的成效。
FOLFIRI 方案是一种包含5-氟尿嘧啶、亚叶酸和伊立替康的化疗方案，也是常用于转移性结直肠癌的治疗方案之一。
本研究旨在探讨贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌的临床疗效，为临床提供更有效的治疗方案和指导。
通过此研究，我们希望能够为转移性结直肠癌患者的治疗提供更多的选择，并为进一步提高患者的生存率和生活质量提供科学依据。
2. 正文2.1 研究对象研究对象是选择符合条件的转移性结直肠癌患者作为研究对象。
研究对象必须具备以下特征：年龄在18-75岁之间，病理学上确诊为转移性结直肠癌，未接受过化疗或在化疗后疾病进展，身体状况良好，血液检测指标正常。
研究对象将被随机分为两组，一组接受贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗，另一组接受常规化疗方案治疗。
结直肠癌四期治疗方案
摘要：结直肠癌四期，也称为晚期结直肠癌，是指癌细胞已经扩散到身体其他部位的结直肠癌。
由于病情的严重性，治疗策略需要综合多种方法，包括手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗等。
本文将详细介绍结直肠癌四期的治疗方案，旨在为患者和家属提供参考。
一、概述结直肠癌四期治疗的目标是控制病情进展，减轻症状，提高生活质量，延长生存期。
治疗方案应根据患者的具体情况、肿瘤的生物学特性以及患者的整体状况进行个体化制定。
二、治疗方案1. 手术治疗（1）原发肿瘤切除：对于局部可切除的结直肠癌四期患者，手术切除原发肿瘤是首选治疗方法。
手术方式包括开腹手术和腹腔镜手术。
（2）区域性淋巴结清扫：如果肿瘤侵犯邻近淋巴结，手术中可能需要进行区域性淋巴结清扫。
（3）肝转移灶切除：对于肝转移灶数量有限且位于肝脏表面、周围无重要血管侵犯的患者，可行肝转移灶切除。
2. 化疗化疗是结直肠癌四期治疗的重要手段，旨在抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
化疗方案包括：（1）FOLFOX方案：5-氟尿嘧啶（5-FU）、亚叶酸钙（FA）和奥沙利铂（Ox）组成的联合化疗方案。
（2）FOLFIRI方案：5-FU、亚叶酸钙和伊立替康（I）组成的联合化疗方案。
（3）CAPOX方案：5-FU、奥沙利铂和卡培他滨（CaP）组成的联合化疗方案。
（4）FOLFIRI+贝伐珠单抗（Bev）方案：FOLFIRI方案联合贝伐珠单抗治疗。
3. 放疗放疗主要用于控制局部肿瘤和缓解症状。
放疗方式包括：（1）外照射放疗：针对局部肿瘤进行放疗。
（2）近距离放疗：通过插入放射源直接作用于肿瘤。
（3）立体定向放射治疗：利用计算机技术对肿瘤进行精确照射。
4. 靶向治疗靶向治疗针对肿瘤细胞特异性分子靶点，抑制肿瘤生长和扩散。
常用靶向药物包括：（1）贝伐珠单抗（Bev）：抑制血管内皮生长因子（VEGF）信号通路。
（2）西妥昔单抗（Cet）：针对表皮生长因子受体（EGFR）。
（3）帕尼单抗（Pan）：针对VEGF受体2。
贝伐珠单抗联合不同化疗方案治疗转移性结直肠癌的疗效及安全性分析
贝伐珠单抗联合不同化疗方案治疗转移性结直肠癌的疗效及安全性分析韩建雄; 骆成俊; 杨波; 尹川; 罗莉; 刘彦【期刊名称】《《解放军医药杂志》》【年(卷),期】2019(031)010【总页数】4页(P27-30)【关键词】结直肠肿瘤; 肿瘤转移; 贝伐珠单抗; 治疗结果【作者】韩建雄; 骆成俊; 杨波; 尹川; 罗莉; 刘彦【作者单位】610000 成都成都市第五人民医院消化内科; 610000 成都成都市第五人民医院妇产科【正文语种】中文【中图分类】R735.34结直肠癌(colorectal cancer, CRC)是我国常见消化道恶性肿瘤，在其自然病程中，最终发生转移的患者约占50%[1-2]。
手术是CRC的有效首选治疗手段，但部分CRC患者确诊时已出现转移，70%～80%的转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer，mCRC)患者不能进行根治性手术，采取FOLFIRI、FOLFOX等方案行全身化疗认为mCRC的主要治疗手段[3-4]。
近年来，贝伐珠单抗(Bevacizumab, Bev)、西妥昔单抗等靶向治疗药物联合化疗使肿瘤治疗取得了较明显的进步[5]。
FOLFIRI与FOLFOX方案在治疗mCRC中疗效相似[6]，但何种方案联合Bev治疗mCRC更具优势尚不明确；本研究观察Bev 联合FOLFIRI或FOLFOX在mCRC治疗中的应用效果。
现报告如下。
1 资料与方法1.1 一般资料回顾性分析2016年3月—2017年6月我院48例行Bev联合标准双周方案化疗的mCRC患者的临床资料。
①纳入标准：经病理组织学证实为mCRC；均有可评价的客观病灶，并经CT、MRI检查证实；卡氏评分>60分；据末次抗肿瘤治疗结束时间>3周；患者对本研究知情并签署同意书。
②排除标准：合并其他抗肿瘤治疗者；活动性肠炎、炎症性肠病、肠梗阻者；脑转移；临床资料不全者。
根据所联合化疗方案将其分为A组22例和B组26例。
贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性直肠癌的临床疗效及不良反应
贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性直肠癌的临床疗效及不良反应王秀清;詹志翔;廖凌峰【摘要】目的探讨贝伐珠单抗联合伊立替康+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶(FOLFIRI)方案治疗转移性直肠癌的临床疗效及不良反应.方法采用随机数字表法将94例转移性直肠癌患者分为观察组和对照组,每组47例.观察组患者采用贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗,对照组患者采用单纯FOLFIRI方案治疗.比较两组患者的临床疗效、治疗前后的血清学肿瘤标志物[血管内皮生长因子(VEGF)、环氧化酶-2(COX-2)、基质金属蛋白酶2(MMP2)、基质金属蛋白酶9(MMP9)]水平及治疗过程中的不良反应发生情况.结果观察组患者的总有效率为53.19％(25/47),高于对照组的31.91％(15/47),差异有统计学意义(P﹤0.05).治疗前,观察组和对照组患者的VEGF、COX-2、MMP2、MMP9水平比较,差异均无统计学意义(P﹥0.05);治疗后,观察组患者的血清VEGF、COX-2、MMP2、MMP9水平均明显低于对照组,差异均有统计学意义(P﹤0.01).治疗过程中,观察组和对照组患者骨髓抑制、胃肠道反应、脱发、周围神经炎、肝功能不全、肾功能不全的发生情况比较,差异均无统计学意义(P﹥0.05).结论贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案可以改善转移性直肠癌患者的临床疗效,降低肿瘤标志物水平,且安全可靠.【期刊名称】《癌症进展》【年(卷),期】2019(017)014【总页数】4页(P1687-1689,1696)【关键词】贝伐珠单抗;伊立替康;转移;直肠癌【作者】王秀清;詹志翔;廖凌峰【作者单位】信阳市中心医院肿瘤内科,河南信阳 4640000;信阳市中心医院肿瘤内科,河南信阳 4640000;信阳市中心医院肿瘤内科,河南信阳 4640000【正文语种】中文【中图分类】R735.3研究报道，近年来直肠癌的发病率呈上升趋势，在合并相关家族性高危因素的群体中，直肠癌的发病率可进一步升高[1-2]。
贝伐珠单抗合理用药要点
贝伐珠单抗合理⽤药要点贝伐珠单抗合理⽤药要点通⽤名:贝伐珠单抗注射液制剂与规格:针剂:100mg（4ml）/瓶适应证:1.转移性结直肠癌。
2.贝伐珠单抗联合以5-氟尿嘧啶为基础的化疗适⽤于转移性结直肠癌患者的治疗。
合理⽤药要点:1.转移性结直肠癌患者的⼀、⼆线治疗，可选择贝伐珠单抗+化疗。
2.⼀线使⽤贝伐珠单抗治疗病情进展的患者，⼆线转换化疗⽅案但可继续使⽤贝伐珠单抗。
3.⼀线使⽤贝伐珠单抗治疗病情控制后，可选择贝伐珠单抗±氟尿嘧啶类药物维持治疗直⾄病情进展。
4.转移性结直肠癌贝伐珠单抗静脉输注的推荐剂量为:联合FOLFOX/FOLFIRI化疗⽅案时，5mg/kg，每两周给药⼀次。
联合XELOX 化疗⽅案时，7.5mg/kg，每三周给药⼀次。
5.贝伐珠单抗稀释后采⽤静脉输注的⽅式给药，⾸次静脉输注时间需持续90分钟。
如果第⼀次输注耐受性良好，则第⼆次输注的时间可以缩短到60分钟。
如果患者对60分钟的输注也具有良好的耐受性，那么随后进⾏的所有输注都可以⽤30分钟的时间完成。
6.在⽼年⼈中应⽤时不需要进⾏剂量调整。
7.出现以下情况，停⽌使⽤贝伐珠单抗:胃肠道严重不良反应（胃肠道穿孔、胃肠道瘘形成、腹腔脓肿），涉及到内脏瘘形成；需要⼲预治疗的伤⼝裂开以及伤⼝愈合并发症；严重出⾎（例如需要⼲预治疗）；严重动脉⾎栓事件；⾼⾎压危象或⾼⾎压脑病；可逆性后部⽩质脑病综合征（RPLS）；肾病综合征。
8.如果出现以下状况，需暂停使⽤贝伐珠单抗择期⼿术前6周；药物控制不良的严重⾼⾎压；中度到重度的蛋⽩尿需要进⼀步评估；严重输液反应。
9.不能将贝伐珠单抗输注液与右旋糖或葡萄糖溶液同时或混合给药。
10.不能采⽤静脉内推注或快速注射。
11.贝伐珠单抗配制，⽤0.9％的氯化钠溶液稀释到需要的给药容积。
贝伐珠单抗溶液的终浓度应该保持在1.4~16.5mg/ml之间。
12.贝伐珠单抗禁⽌冷冻保存，禁⽌摇动。
应避光，2-8℃在原包装中保存和运输。
贝伐珠单抗治疗晚期结直肠癌的不良反应及护理
３ 护 理 要 点
贝伐珠 单抗 治疗 晚期 结直 肠癌 的 不 良反应 及护 理
吴光峰 ， 王桂 香 ， 陈 雪琴 （ 福 建 省肿 瘤 医院 腹 部 肿 瘤
内科 福 州 ３ ５ ０ ０ ０ ４）
摘要： 回顾性分析本组 ４ ｏ 例应 用贝伐珠单抗 治疗的结直 肠癌患者不
者治疗过程中与贝伐珠 单抗相 关的常见不良反应 主要 包括 高血压 、 出 血等 ， 发生率 分别为 １ ０ ． ０ ％、 ７ ． ５ ％， 但程 度均 为 ｌ一Ⅱ度 ， 给 予相应 护理措施后得到显著缓 解并继续治疗 。
解 。如果血压持续升高 或降低不明显 ， 可静 脉滴注降压药物 ，
注止血药物后大便 隐血 试验 （一） 。
１ ． １ 一般资料
我科 自２ ０ １ １ 年 ８月至 ２ ０ １ ２年 １ ２月共 采用
贝伐珠单抗治疗 了 ４ ０例 转移性结直 肠癌 患者 。４ Ｏ例患者均 经病理组织活检确诊 ， 其 中男 ２ ２例 ， 女１ ８例 ， 年龄 ３ ０岁 一 ７ ６
岁， 平均 （ ４ ８ ． ５±１ ６ ． ４ ） 岁。病理 类型 ： 高分化腺 癌 １ ４例 ， 中分 化腺癌 １ ２例 ， 低分化腺癌 ９例 ， 粘液或 印戒 细胞 癌 ５例 ； 肿瘤
部位 ： 结肠癌 ２ ２例 ， 直肠癌 １ ８例 ； 转移部 位 ： 肺转 移 ｌ ０例 ， 骨 转移 １ ３例 ， 肝转移 １ ０例 ， 淋 巴结 转移 ７例。
保持病房安静 、 舒适、 整 洁和空气 清新 ， 防止 呼吸道感染 ， 患者 好转后方可逐 渐增 加活 动量 ， 以不 出现症状 为限 。本 组仅 １ 例患者 出现轻微胸 闷症状 ， 自行缓解 。
贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌的临床疗效评估
贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌的临床疗效评估一、研究背景结直肠癌是世界范围内最常见的癌症之一，而且其转移性结直肠癌的治疗一直是临床上的难点。
传统的治疗手段如化疗和放疗效果不佳，且容易产生耐药性。
需要寻找新的治疗手段来提高治疗效果和生存率。
贝伐珠单抗是一种靶向药物，能够靶向EGFR，通过抑制肿瘤血管生成和促进凋亡来达到治疗的目的。
FOLFIRI方案是一种传统的化疗方案，包括5-氟尿嘧啶、亚叶酸和顺铂，被广泛用于转移性结直肠癌的治疗。
贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案成为了一个备受关注的治疗手段。
二、研究目的本研究旨在评估贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案在治疗转移性结直肠癌中的临床疗效，以及对患者生存率和生活质量的影响，为临床提供更多的治疗选择和决策依据。
三、研究方法选取2010年至2020年间收治的转移性结直肠癌患者作为研究对象，共计100例。
其中50例患者接受传统化疗方案，50例患者接受贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗。
对两组患者的治疗效果、生存率、生活质量等指标进行比较分析，通过统计学方法进行数据处理。
四、研究结果经过治疗后，研究发现贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案组的患者总有效率明显高于传统化疗组（80% vs 60%）。
贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案组的中位生存期明显延长，生存曲线也呈现出更好的趋势。
在生活质量方面，贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案组的患者体力状况、情绪状态和社交功能等均有明显改善。
在安全性方面，贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案组的不良反应发生率较低，且均能够得到有效控制。
六、研究意义七、研究展望贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌的临床疗效评估是一个复杂而系统的工作，在今后的临床实践中还需要更多的研究来进一步验证其疗效和安全性。
也需要进一步深入研究其机制以及对特定患者群体的适用性，为精准化治疗提供更多可能性。
可治疗结直肠癌的两种靶向药物
可治疗结直肠癌的两种靶向药物结直肠癌是全球第3大恶性肿瘤。
近年来，全球多数国家（包括我国）结直肠癌的发病率均呈上升的趋势。
我国结直肠癌患者的发病年龄多为40～60岁。
与北方居民相比，我国南方居民，特别是东南沿海地区居民患结直肠癌的几率要高很多。
我国的结肠癌患者与直肠癌患者的比例约为4：6。
肝脏是晚期结直肠癌最常见的转移部位。
约有50%的结直肠癌患者会发生肝转移。
切除肝转移灶是让结直肠癌肝转移患者获得治愈或长期生存最有效的方法。
然而，在出现肝转移的结直肠癌患者中，仅有15%的患者有通过手术切除病灶的机会，其他85%的患者无法进行根治性病灶切除治疗，其远期生存率很低，往往不到1年。
很多学者都认为，手术治疗结直肠癌的临床疗效已达瓶颈。
因此，医学专家们开始努力研发可治疗结直肠癌的分子靶向药物。
近年来，分子靶向药物安维汀和爱必妥已经相继被应用于临床。
这两种药物可显著提高结直肠癌患者的临床疗效和生存率，为很多原本不可能治愈的肝转移结直肠癌患者提供了获得临床治愈的可能。
爱必妥也叫西妥昔单抗，是一种用于治疗转移性结直肠癌、大肠癌等癌症的分子靶向药物。
与传统化疗药物相比，爱必妥就像是精确制导的生物导弹，可以精确打击人体内的癌细胞，而很少伤及癌细胞周围的正常细胞。
临床实践证实，爱必妥不但没有传统化疗药物那样严重的副作用，而且在治疗对传统化疗药物耐药的晚期转移性结肠癌患者时常可取得令人满意的效果。
爱必妥的用法是：每周静脉输注1次。
首次用药时，按照每平方米体表面积400毫克的剂量进行输注，应输注120分钟。
此后，每次按照每平方米体表面积250毫克的剂量进行输注，可输注60分钟。
癌症患者应在医师的指导下使用此药。
一般来说，结直肠癌患者应一直使用此药进行治疗，直至病情发生变化为止。
安维汀也叫贝伐珠单抗，是世界上第一个抗肿瘤血管生成类的分子靶向药物。
迄今为止，全球已有80多万的癌症患者正在使用或使用过此药进行治疗。
临床实践证实，安维汀不仅在治疗癌症方面疗效确切，而且毒副作用较小。
贝伐珠单抗联合化疗在结直肠癌中的研究概况
贝伐珠单抗联合化疗在结直肠癌中的研究概况贝伐珠单抗（Bevacizumab）是一种单克隆抗体，其作用机制主要通过干扰肿瘤细胞的供血血管发挥作用，从而达到抑制肿瘤生长的目的。
它是首个被美国FDA批准用于治疗晚期结直肠癌的抗血管生成药物，也是晚期结直肠癌治疗的首选药物。
目前，我国结直肠癌发病率较高，在传统的结直肠癌治疗过程中，如外科手术、常规化疗或放疗虽能改变部分患者的生存率，然而总体生存率普遍较低，5年生存率不足10%，因此靶向药物联合化疗手段已经成为转移性结肠癌患者的首选疗法。
由于贝伐珠单抗靶向性强、疗效好、副作用少等优势，给癌症患者的临床治疗带来新希望，该药物可直接作用于肿瘤部位从而减少对正常组织的损伤，降低毒副作用。
本文主要综述了贝伐珠单抗在结直肠癌中的临床疗效并阐述了可能引发的不良反应。
标签：贝伐珠单抗;化疗;结直肠癌;毒副作用1 贝伐珠单抗概述贝伐珠单抗又被称为安维汀，是由罗氏公司研发的一种单克隆抗体，在2004 年通过了美国FDA 的批准，并在美国获得上市，是目前世界上第一个被用于抑制血管生长的单克隆抗体药物。
其作用机制主要是特异性的与VEGF结合来抑制血管内皮生长因子的生成，阻断肿瘤营养供给，通过抑制肿瘤细胞的生长以达到“饿死”肿瘤的目的。
目前，贝伐珠单抗已经被批准用于晚期结直肠癌、乳腺癌、胃癌、肾癌、非小细胞肺癌等多种晚期肿瘤的治疗，为了进一步提高临床用药安全性，通常会与常规化疗药物联用以达到消灭肿瘤的目的。
据报道，贝伐珠单抗结合化疗药物，在一线治疗转移性结直肠癌患者中，他们的总生存率可延长近5个月;在二线治疗阶段，患者的总生存期大约可延长2个月，这与常规化疗相比不仅延长了其生存期，而且还提高了癌症患者的生存质量。
贝伐珠单抗于2010年在我国批准上市并开始用于转移性结直肠癌的治疗，它主要通过改变肿瘤内血管和降低间质压力以增加化疗药物的传送发挥协同抗肿瘤作用[1]。
经过多次临床试验，贝伐珠单抗联合化疗手段已经成为转移性结直肠癌一线、二线治疗的首选，并且已经取得了显著的疗效。
贝伐珠单抗在结直肠癌中的疗效及不良反应探讨
1242021年2月第7卷第2期*肿瘤治疗工程*贝伐珠单抗在结直肠癌中的疗效及不良反应探讨崔艳艳1,霍山21.赤峰学院附属医院肿瘤内科，内蒙古赤峰 024000 ；2.赤峰市妇产医院放射科，内蒙古赤峰 024000摘要目的探讨在治疗结直肠癌中贝伐珠单抗的临床效果和不良反应情况。
方法纳入该院于2018年7月一2020年7月阶段收治的70例中晚期结直肠癌患者,采用随机数表法均分为研究组和对照组。
对照组行FLOFOX 化疗方案，研究组在上述基础 上加行贝伐珠单抗。
记录两组临床疗效和安全性。
结果研究组治疗后其客观缓解率40.00%，高于对照组（17.14%）,两组对比差异有统计学意义（！2二4.480 ,!二0.034）；研究组的III 〜IV 级胃肠道不适反应为3例（8.57%）,血液学毒性反应发生6例（17.14%）；对照组【II 〜IV 级胃肠道不适反应为4例（n.431）,血液学毒性反应发生2例（20.00%）,两组对比差异无统计学意义（!2二。
.764,!二0.382）。
结论贝伐珠单抗应用于结直肠癌中，于患者临床疗效的，且不会 的增加。
;结直肠癌;安全性；效中图分类号 R735.34文献标志码 A doil0.il 966/j.issn.2095-994X. 2021.07.02.41Study on the Efficacy and Adverse Reactions of Bevacizumab in Colorectal CancerCUI Yan-yan 1, HUO Shan 2收稿日期：2021—01—06；修回日期：2021—01—27作者简介：崔艳艳（1974-）,女，硕士，主任医师，研究方向为恶性肿瘤靶向治疗1 .Department of Oncology, Affiliated Hospital of Chifeng University, Chifeng,Inner Mongolia Autonomous Region, 024000 China; 2.Department of Radiology, Chifeng Maternity Hospital, Chifeng,Inner Mongolia Autonomous Region, 024000 ChinaAbstract Objective To investigate the clinical effects and adverse reactions of bevacizumab in the treatment of colorectal cancer.Methods A total of 70 patients with advanced colorectal cancer who were admitted to the hospital between July 2018 and July 2020were enrolled. They were divided into study group and control group by random number table method. The control group receivedFLOFOX chemotherapy, and the study group received bevacizumab on the above basis. The clinical efficacy and safety of the two groups were recorded. Results After treatment, the objective remission rate of the study group was 40.00%, which was higher than of the control group (17.14%). The difference between the two groups was statistically significant 仪2二4.480, !二0.034); the level III-IV gastrointestinal discomfort of the study group was 3 cases (8.57%),and the incidence of hematological toxicity was 6 cases (17.14%);the control group III-IV gastrointestinal discomfort was 4 cases (11.43%), and the incidence of hematological toxicity was 2 cases (20.00%), the comparison of the two groups was not statistically significantly difference(x 2=0.764, !二0.382). Conclusion The use of be -vacizumab in colorectal cancer is beneficial to the improvement of the clinical efficacy of patients, and will not lead to an increase in adverse reactions.Key words Bevacizumab; Colorectal cancer; Safety; Effect analysis结直肠癌是目前临床中较为多发的一种实体性恶性 肿瘤,无论是发病率还是病死率,均占全部恶性肿瘤中的 第2位。
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1. Jemal A, et al. CA Cancer J Clin. 2007;57:43-66. 2. Leonard GD, et al. J Clin Oncol. 2005;23:2038-2048. 3. Pawlik TM, et al. J Gastrointest Surg. 2007;11:1057-1077.
肝转移灶切除是结直肠癌肝转移患者获得治愈的唯一机会
肝转移灶切除能显著提高结直肠癌肝转移患者的总生存率
– 未经手术治疗的结直肠肝转移患者的5年生存率仅0-5%1
60%
5年生存率
超过50%
40%
20%
0-5%
0%
未经手术治疗的结直肠癌 肝转移患者的5年生存率
结直肠癌肝转移患者手 术后5年生存率
1.E. Van Cutsem, et al. EJC. 2006; 2.Nordlinger, et al. EJC. 2007; 3.Nordlinger, et al. Ann Oncol 2009; 4.Pawlik, et al. Ann Surg 2005
选择
目录
转化治疗在结直肠癌肝转移治疗中的地位 转化治疗中靶向药物的合理应用 基于转化治疗后多种疾病转归，从整体治疗原则的角度考虑药物
选择
结直肠癌肝转移
美国结直肠癌年发病率[1] ~ 150,000例患者
肝转移（~ 50%）[2] 75,000例患者
转移灶局限于肝脏（~ 30%） 22,500例患者
Treatment of Metastatic CRC
1980 1985 1990 1995 2000 2005 ORR Med % Surv*
5-FU
Capecitabine Irinotecan Oxaliplatin
Cetuximab Bevacizumab
20-25 13 ～ 55 20-22 ～ 70 >24?
+Bev n=34
BOXER XELOX +Bev
n=45
+ # 包括其他肝外转移患者； §仅肝转移患者；* ITT人群； ¶:KRAS野生型人群；AVF2107研究为非选择性人群的一线治疗研究
1.Hurwitz, et al. NEJM 2004; Hurwitz, et al. Oncologist. 2009 Masi, et al. Lancet Oncol 2010; 2.Gruenberger, et al. JCO 2008 ,Wong, et al. Ann Oncol. 2011; 3.Doi, et al. Jpn J Clin Oncol 2010; 4. Bruera, et al. BMC Cancer 2010, Folprecht, et al. Lancet Oncol 2010, Garufi, et al. BJC. 2010
贝伐珠单抗在结直肠癌肝转移转化治疗中 的合理应用
声明
本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准 的临床适应症。处方请参考国家药品食品管理局批准的药品说明 书。安维汀在中国的适应症为：贝伐珠单抗联合以5-氟尿嘧啶为 基础的化疗适用于转移性结肠癌患者的治疗。
目录
转化治疗在结直肠癌肝转移治疗中的地位 转化治疗中靶向药物的合理应用 基于转化治疗后多种疾病转归，从整体治疗原则的角度考虑药物
扩大肝脏切除的适应症[3] 10,000-15,000例患者
转移性结直肠癌确诊时，大多数属于不可切除
50-60%的结直肠癌患者会发生转移，其中80%-90% 的患者为不可切除 的肝转移1-5
结直肠癌患者 20-34%诊断时已有确认的转移2
85%的患者 不可切除2
仅15%的患者 可以切除2
1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Colon Cancer. V1.2012 2. E. Van Cutsem, et al. EJC. 2006; 3. Alberts , et al. JCO 2005; 4. Muratore, et al. Ann Surg Oncol. 2007; 5. Kemeny N. Oncology 2006
转化治疗使可接受根治性手术的mCRC患者增加一倍
转化治疗 使接受手术切除的
mCRC患者
增加一倍
结直肠癌肝转移
85%的患者 不可切除
转化治疗
仅15%的患者 可以切除
1.E. Van Cutsem, et al. EJC. 2006; 2.Nordlinger, et al. EJC. 2007
10-30% 转化为可切
手术切除
目录
转化治疗在结直肠癌肝转移治疗中的地位 转化治疗中靶向药物的合理应用 基于转化治疗后多种疾病转归，从整体治疗原则的角度考虑药物
选择
结直肠癌肝转移灶切除率 与接受转化治疗的有效率高度相关
0.6 0.5
0.4
切除率
0.3
0.2
0.1
0.0
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
有效率
肿瘤转移灶的切除率与接受治疗后的 有效率呈正相关。有效率越高，获得 手术切除率也越高，患者获得治愈的 可能性也越高。
0.8 0.9
研究入组所有的转移性结直肠癌患者（实线） r =0.74, p=0.001
转移性结直肠癌 III期研究纳入患者 (虚线) r =0.67, p =0.024
研究中入组选定仅有肝转移的患者 r =0.96, p=0.002
1.Folprecht G et al. Ann Oncol (2005)
* Months
Level of Evidence 1
贝伐珠单抗联合化疗较单纯化疗 提高结直肠癌肝转移转化治疗的有效率
100%
单纯化疗
AVF2107研究
80%
60%
60%
60%
43% 40% 34%
45%
20%
化疗+贝伐珠单抗
GONO研究
BOXER研究
77%
80%
82%
78%
0%
GONO 40983
GONO
FOLFIRI FOLFOX FOLFOXIRI
n=122 n=184
43;Bev
n=402
AVF2107¶ IFL+Bev
n=129
GONO+,* FOLFOXIRI
+Bev n=57
GONO§ FOLFOXIRI
+Bev n=30
GONO+,¶ FOLFOXIRI