mpc与抗菌药物优化给药-新

MPC 与抗菌药物的优化给药 长沙市第三医院临床药学研究室 李昕

Contents

相关背景 1 MPC 的基本理论

2 小结

4

MPC 与抗菌药物的合理选择 3 第一部分 相关背景

基于MIC 的给药方案:

AUC/MIC 、T>MIC 、Cmax>MIC

抗菌药物体内治疗失败的原因：

相关背景

药物在体内浓度无法达到杀 死或抑制大部分细菌的浓度

氨基糖苷类、氟喹诺酮类一天给药1次

β内酰胺类一天多次给药，间隔时间尽可能相等 某些β内酰胺类持续静滴（24h 或3h 、4h 等） ……

Clin Infect Dis. 2007;44(3):357-63.

哌拉西林/他唑巴坦不同给药方案下抗铜绿感染的疗效

3.375g q8h 静滴4小时方案可获得理想的T>MIC

相关背景

3.375 q8h 4h 滴注（n=41) 3.375 q6h 30分钟滴注

（n=38)

P

14天死亡率

12.2% 31.6%

0.04 住院时间(d) 21(3～98)

38(6～131)

0.02

哌拉西林/他唑巴坦不同给药方案下抗铜绿感染的疗效

在APACHII 评分＞17的患者中，持续静滴组的14天死亡率及住

院时间均明显低于间歇静滴组

Clin Infect Dis. 2007 ;44(3):357-63.

相关背景

抗菌药物体内治疗失败的原因：

相关背景

药物虽然杀死或抑制了大部分细菌，但是有少部分筛选出的耐药菌得到富集生长，耐药质粒通过 水平或垂直传播

相关背景

没有抗菌药物的使用，就没有获得性多药耐药/泛耐药菌株的出现！

相关背景

1、只要足够时间和应用足够多都会出现耐药

2、耐药呈进行性:低水平、中水平到高水平

3、耐一种抗菌药物的细菌容易对其它药物耐药 一旦出现耐药，则下降和消失很慢

4、选择性压力是细菌对抗菌药物产生耐药的一个主要原因

细菌对抗菌药物产生耐药的基本规律

相关背景

鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌对碳青霉烯类药物的耐药率 与碳青霉烯类药物的用量显著相关

第二部分 MPC 基本理论

MPC 基本理论

感染部位的细菌数量：最多1010CFU ，不可能达到1014CFU 任何细菌均有可能发生自发性的遗传变异（如DNA 合成过程中自发的基因突变或耐药基因在细菌间的水平转移），其发生频率仅为10-7 ,即使是在细菌高度聚集的感染部位（细菌数量1010CFU ），也仅能发生一次突变。

细菌产生耐药，必须满足两个条件:耐药突变菌株产生并在菌群中得到选择性优势增菌（富集）

即使是在细菌高度聚集的感染部位，发生一次突变后突变株的量最大也仅为103CFU,只要该数量不再增加，可被机体自身免疫或高浓度药物清除，不足以致病，也不足以再次产生耐药突变

MPC 基本理论

MPC ：mutant prevention concentration 防细菌耐药突变浓度 接种1010CFU/mL 细菌于琼脂平板上，应用倍比稀释法

测定，在此数量级的细菌与抗菌药物培育72小时后不出现菌落生长的最低抗菌药物浓度称为暂定的防突变浓度 (MPCpr)。再以MPCpr 为基准，线性递减(20%)药物浓度，不出现细菌生长的平板所含的药物浓度为MPC 。

---Antimicro Agents Chemother,1999,43(7):1756-1758

是防止一次自发性耐药突变株进一步富集的药物浓度

------J Infect Dis, 2002, 185( 4) : 561-565

MPC 基本理论

随着琼脂平板中氟喹诺酮( FQ) 浓度增加, 平板中生存的结核分支杆菌和金黄色葡萄

球菌的菌株数量出现两次明显下降

第一次下降发生在MIC99

时, 归因于抑制了野生型药物敏感性细菌的生长

随着浓度增加, 菌落数逐渐减少并维持在相对稳定的水平

药物浓度进一步增加,菌落数出现第2 次明显下降, 直至浓度增高到某一限度时琼脂中没有菌落生长

平台期菌落DNA 核酸序列分析发

现氟喹诺酮耐药决定区gryA 和

parC 发生了基因突变 MPC 基本理论

抗菌药物浓度超过敏感菌MIC

抗菌药物浓度没有达到足以杀灭突变菌

大量蓝色敏感菌被杀死，剩下少量自发性耐药突变株 感染部位红色自发性耐药突变株进一步富集，超过104，达到107以上时还可发生二次突变

感染部位蓝色敏感菌数量达到107以上时，出现红色自发性耐药突变株

抗菌药物浓度达到足以杀灭自发性耐药突变株

感染部位细菌彻底清除，

MPC 基本理论

当左氧的浓度维持在MSW 時，细菌的MIC 值在72小时后出现 升高（耐药菌出现） ------J Infect Dis 2006; 194:1601–8.

MPC 基本理论

MPC 理论的特点

MPC 基本理论

MPC 是一个活性测定,MSW 是防止细菌耐药突变体被选择性富集扩增的一个浓度范围，MPC 理论适用于广泛的遗传耐药问题

MPC 与细菌耐药的具体机制无关，只和小部分耐药菌株是否被选择性富集有关。适用于突变积累过程的任何一步

MPC 与敏感菌的MIC 不一定相关, 与药物杀菌活性也不相关, 因为杀菌活性 不是抑制耐药突变菌株扩增的必要条件。该理论同时适用于杀菌剂和抑菌剂