肺纤维化中转录因子激活及其信号转导途径

信号转导通路有关。 等〔 〕用新破碎的晶体硅
能提高大鼠肺上皮细胞内
的
结合力以及其反式
激活作用，
信号分子
、 、 激酶的磷酸化
参与了
的激活过程。矽尘对不同类型细胞的
信号通路和
均可能有活化作用，研究发现小鼠 细
胞在矽尘作用下，细胞内活性氧 产生增加，超氧化物歧
化酶（ ）能提高
活性以及
、 激酶磷酸化水
平，说明硅沉着病（原称矽肺）发生中 是经由
可诱导 支 气 管 上 皮 细 胞 内 C 激 活，致 使
分
泌。后者是参与肺炎症／肺纤维化的重要细胞因子。
由此可见， 、 、 、 、 、 可能是肺纤
维化中激活 C 的重要信号分子，但其更精细的信号转 导机制有待进一步阐明。
是由 和 家族成员组成的序列特异性转录
临床与实验病理学杂志
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因子，它们形成同源或异源二聚体与
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C 是目前研究最多的转录因子，其亚单位 、 、 、 、 聚合形成同源或异源二聚体。在静息细胞，
C 与抑制剂 C（ C 和 C ）结合，定位于胞质中。当
细胞受到刺激，C 磷酸化，遍在蛋白化，后被 蛋白酶小
体（
）降解。 C 与 C 的解离暴露了 ／
的核定位信号， C 从细胞质转位于细胞核，与 C 反
应性基因的C 位点结合并调节 C 反应性基因的转录。
收稿日期：
修回日期：
基金项目：国家自然科学基金资助课题（
）
作者单位：中南大学湘雅医学院病理学教研室，长沙
作者简介：胡永斌，男， 岁，硕士。 ：（ ）
曾庆富，男， 岁，博士，教授，博士生导师。
：
@
"通讯作者
调肺泡巨 噬 细 胞 炎 性 分 子 基 因 表 达 如
、
等〔 〕。
等〔 ~ 〕对矽尘如何激活巨噬细胞 C 的信号转导途
（ ），是一类参与炎症、细胞生长、细胞凋亡等病理生物学
过程的重 要 转 录 因 子，对
、
、（
）、
（
）、 、
、
等基因具有强烈
转录活化作用。低氧肺中
表 达 上 调，促 进 组 织 因 子
表达增加，从而导致肺内纤维蛋白原沉积〔 〕。我们的研究
表明，大鼠实验性硅沉着病早期病变组织中的肺巨噬细胞、
上皮细胞、间质细胞及其它肺炎症细胞
径是极其复杂的，涉及多种核转录因子及多信号转导途径。
··
临床与实验病理学杂志
而各种 转 录 因 子 间、各 信 号 转 导 途 径 的 信 号 分 子 间 存 在
，形成复杂的信号网络系统，参与调控肺炎症／肺纤
维化相关基因表达。深入研究参与肺纤维化各信号转导通
路的改变、特别是关键信号分子间的
，在更深层次
上研究其发病的分子机制，探索通过干预信号通路发展治疗
肺纤维化的新策略是当今肺纤维化研究的重要课题。
参考文献
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细胞产生一氧化氮（ ）， 可提高 C 与
的结合力，这与 蛋白介导的信号通路有关。矽尘作
用于肺泡巨噬细胞、人单核细胞系可致 内流增加，
作为第二信使可激活 C ，调控有关前炎症分子的基因表 达〔 〕。由此可见，矽尘诱导的巨噬细胞 C 活化是由多 种信号转导途径介导。
在
致小鼠肺纤维化模型中，肺组织匀浆 C 亚
C、 （
）、 （ ）、 （
）等，这些活化的转录因子调控一系列炎性反应相关因子的
基因表达，形成瀑布效应。因此，转录因子在肺炎症／肺纤维
化发生机制的信号级联中起非常重要的枢纽作用。但不同
的细胞外信号激活转录因子的机制各不相同。笔者对几种
重要的转录因子在肺纤维化中表达、激活及其信号转导途径
的研究进展作一概述。
途
径激 活
的〔 〕。 矽 尘 增 加 大 鼠 成 纤 维 细 胞
、
〔 〕和未转化ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ肺泡 型上皮细胞系（ ） 磷酸
化水平，而且可被抗氧化剂所抑制〔 〕。石棉激活转基因小
鼠支气管肺 组 织 中
亦是通过活化
、 实现
的。另外，玻璃纤维能诱导原代的肺泡巨噬细胞内 、
磷酸化，后者活化转录因子 ，激活的 与
基因启动子位点结合调控
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肺纤维化中转录因子激活及其信号转导途径
作者： 作者单位： 刊名：
）抑制剂对 C 活 化 则 没 有 明 显 的 抑 制 效 应；
等〔 〕认为蛋白酪氨酸激酶（ ）和活性氧
可能在矽尘
激活 C 的信号通路上发挥重要的作用。进一步研究发
现，矽尘可诱导
细胞内 C 酪氨酸磷酸化而导
致 C 活化，抗氧化剂可能是通过阻断 C 酪氨酸磷酸化
过程发 挥 抑 制 C 活 化 的 作 用。此 外，矽 尘 还 可 诱 导
活性以及
表 达 水 平，其 机 制 为
通过激活
／
，诱导
激活并发生核转位，使 基
因表达上调。有研究表明，纤维化组织中 活性是升高
的， 抑制剂可抑制实验性肺纤维化进展。
此外，与
同属锌指家族的转录因子 （
）是胶原转录调控的重要因子。
等〔 〕用 射
线诱导大鼠的肺纤维化模型，发现接受射线照射后肺组织中
结合活性明显升高，纤维化部位的肺成纤维细胞
蛋白表达呈强阳性。
# 转录因子之间相互作用
各种转录因子调控肺炎症／肺纤维化相关基因表达，并
不是孤立的，它们相互作用，相互影响。不同类型的转录因
子可与同一基因的启动子相结合，协同或排斥竞争发挥其反
式激活作用。例如：在
启动子区，
可与
亚
单位协同作用，而 在 胶 原 酶 启 动 子 区
又能与 协同
作用。
作 为 调 节 细 胞 外 基 质 的 重 要 酶 类，已 证 实
现已发现能激活 C 的因素很多，包括各种应激性刺激、
细菌粘多糖、病毒、氧自由基和多种细胞因子、生长因子等，
但其机制却不相同；另一方面， C 至少参与了 多种基 因的转录激活，如与细胞粘附、炎症细胞趋化、细胞外基质的
降解、细胞分化、细胞凋亡、免疫刺激等相关基因。
研究表明，人类多种肺炎性疾病如特发性肺间质纤维化
特定序列上，调
节其基因表达。
活性 氧
在 肺 纤 维 化 发 生 中 扮 演 重 要 角 色。当
作用于大鼠成纤维细胞时，可激活细胞内
，与此
同时激活的
、
水平也相应升高〔 〕。说明
是
通过活化
信号通路介导成纤维细胞功能的。肺
纤维化病变中细胞外基质过量沉积与局部高活性的
有关， 可抑制
诱导的胶原沉积，这与
激
活的
基因表达〔 〕。
此外，肺纤维 化 中 激 活
还有其他信号分子参与。
如肺损伤和肺炎症时血管外纤维蛋白原可加剧炎症反应，促
发肺纤维化。而纤维蛋白原与人单核细胞系（ 细胞）的
整合素受体结合能提高 、 （
）、
等转录因子
结合力。
可见整合素这一信号分子也可能介导了肺纤维化中多种转
录因子激活过程。
! 信号转导和转录激活因子
靶序列结合，行使
生物学功能。研究发现，多种细胞外信号如生长因子、细胞
因子、 细胞激活子、神经递质、紫外线等，可通过 ／ ／
（
／
）／ （ ， ／ ，
）／ 信号级联反应途径，诱导
和 蛋白形成稳
定的异源二聚体和（或）导致 、 磷酸化，从而激活
，调控下游基因转录。
研究发现，多种致肺纤维化因子均可激活 ，且与
与 竞争性结合 ／ ，从而抑制 活
性有 关〔 〕。在 其 他 器 官 的 纤 维 化 疾 病 中 也 发 现 了
途径活化的证据，如晚期糖基化末端产物（ ）通过
途径诱导正常大鼠肾成纤维细胞
产
生胶原，这可能与糖尿病肾病纤维化的发生有关。
" 其它转录因子
目前发现
蛋白至少参与对 种以上靶基因的
调控，在 许 多 基 因 启 动 子 上 均 有 其 识 别 位 点 元 件
信号转导和转录激活因子（ ）是近年来发现的一类
新的转录因子，与
功能密切相关的另一类信号分子为
（
），后者属于胞内的酪氨酸蛋白激酶家族，包
括 、 、 、 。 家族和
共同构成
信号转导通路。许多细胞因子与其相应受体结
合可激活 ，活化的 使细胞因子受体胞内域磷酸化，
这一磷酸化事件又触发
中的 基团磷酸化，
随之二聚化并移入胞核内，结合到特定
达， （
）抑 制 剂
能抑制上述效应〔 〕。
／ 小鼠吸入石棉纤维
~ 后，纤维化受损部位肺上皮细胞中磷酸化
大大
增加，表明
（
）信号分子
可能与石棉肺纤维化中 C 激活有关〔 〕。
人类特发性间质肺纤维化（ ）患者肺组织中支气管和
肺泡上皮细胞表面 （属于
）表达增加，局部浸润的
淋巴细胞表面 表达量也相应上调。
等指出，
英文刊名： 年，卷(期)： 被引用次数：
胡永斌， 曾庆富 中南大学湘雅医学院病理学教研室,长沙,410078
临床与实验病理学杂志 CHINESE JOURNAL OF CLINICAL AND EXPERIMENTAL PATHOLOGY 2002,18(5) 9次
参考文献(24条) 1.Sacks M;Gordon J;Bylander J Silica-induced pulmonary inflammation in rats:activation of NF-кB and its suppression by dexamethasone[外文期刊] 1998 2.Rojanasakul Y;Ye J;Chen F Dependence of NF-kappa B activation and free radical generation on silica-induced TNF-alpha production in macrophages[外文期刊] 1999(1/2) 3.Kang JL;Pack IS;Lee HS Enhancemant of nuclear factor-кB activation and protein tyrosine phosphorylation by a tyrosinephosphatase inhibitor,pervanadate,involves reactive oxygen species in silica-stimulated macrophages[外文期刊] 2000 4.Kang JL;Pack IS;Hong SM Silica induces nuclear factor-кB activation through tyrosine phosphorylation of IкB-αin RAW 264.7 macrophages[外文期刊] 2000(1) 5.Kang JL;Go YH;Hur KC Silica-induced nuclear factor-kappa B activation:involvement of reactive oxygen species and protein tyrosine kinase activation[外文期刊] 2000 6.Kang JL;Lee K;Castranova V Nitric oxide up-regulated DNA-binding activity of nuclear factor-кB in macrophages stimulated with silica and inflammatory stimulants[外文期刊] 2000(1/2) 7.Stone v;Tuinman M;Vamvakopoulos JE Increased calcium influx in a monocytic cell line on exposure to ultrafine carbon black[外文期刊] 2000 8.Zhang XY;Shimura S;Masuda T Antisense oligonucleotides to NF-kB improve survival in bleomycininduced pneumopathy pf the mouse 2000 9.Gurujeyalakshmi G;Wang Y;Giri SN Taurine and niacin block lung injury and fibrosis by downregulating bleomycin-induced activation of transcription nuclear factor-kappa B in mice 2000 10.Dai J;Churg A Relationship of fiber surface iron and active oxygen species to expression of procollagen,PDGF-A,and TGF-beta(1) in tracheal explants exposed to amosite asbestos 2001(01) 11.Robledo RF;Buder Hoffmann SA;Cumminsa AB Increased phosphorylated extracellular signal-regulated kinase immunoreactivity associated with proliferative and morphologic lung alterations after chrysotile asbestos inhalation in mice[外文期刊] 2000 12.Ding M;Shi X;Dong Z Freshly fractured crystalline silica induces activator protein-1 activation through ERKs and p38 MAPK[外文期刊] 1999(43) 13.Ding M;Shi X;Lu YJ Induction of activator protein-1 through reactive oxygen species by crystalline silica in JB6 cells[外文期刊] 2001 14.Cho YJ;Seo MS;Kim JK Silica-induced generation of reactive oxygen species in rat 2 fibroblast:role in activation of mitogen-activated protein kinase[外文期刊] 1999 15.Shukla A;Timblin CR;Hubbard AK Silica-induced activation of c-Jun-NH2-terminal amino kinases,protracted expression of the activator protein-1 proto-oncogene,fra-1,and S-phase