关于注射用盐酸多西环素的分析

关于注射用盐酸多西环素（0.1g）质量问题的工艺分析对注射用盐酸多西环素（0.1g）17个批次的配液、冻干、检验及稳定性考察实验数据，对药品变色问题进行分析，我个人提出以下意见提供参考：

1、配液温度，有15个批次为25℃，有2个批次为20℃（090101、090201）。

说明了配液过程温度有随意性。

2、pH值车间检测在2.12至2.42之间，化验室检测在2.2至2.6之间（090602批为1.9），

成品pH值在2.2至2.5之间。

3、产品收率：

90%以上的有3批（090101：95.85%，090501：91.3%，090502：94.3%）

80%至90%有4批（090102：89.48%，090302：81.63%，090303：88.57%，090601：88.7%，） 70%至80%有2批（090201：76.05%，090705：74.76%）

60%至70%有5批（090301：68.4%，090604：67.28%，090702：67.55%，090703：64.35%，

090704：65.92%）

60%以下有3批（090602：17.8%,090603:42.95%,090701: 40.0%）

4、冻干曲线及时间

4.1制品温度曲线（17个批次来看，090301、090302、090303、090501、090502批第一次升

华温度在-20℃左右；其余批次控制在-17℃左右）。

4.2隔板温度曲线（17个批次来看，090301、090302、090303、090501、090502批第一次升

华温度在-17℃左右；其余批次控制在-5-0℃左右）。隔板温度还在调整当中。

4.3冻干时间最长相差42h（最短：090101，59h,最长：090502，101h）

从2、3、4及样品分析，每批药品颜色深浅相差来看，是否与冻干时间、温度控制、配液时间、pH值有关、盐酸多西环素易被氧化。

5、从目前产品稳定性考察结果（090301、090302、090303）

经过对药品进行加速实验，检验结果表明，药品已经出现严重变色，药品含量下降，有关物质在增加（美他环素）；经对长期实验药品检验，发现有部分药品变色，其含量（变色部分）下降，有关物质在增加（美他环素），未变色部分药品检测正常。

5、市场反馈退货原因：主要是药品变色与药品水分超标（珠海市嘉美康医药有限公司反馈）。

6、从产品结构：

6.1盐酸多西环素化学名称：6-甲基-4-（二甲氨基）-3，5，10，12，12a-五羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a6，11，12a-八氢-2-并四苯甲酰胺盐酸盐半乙醇半水合物。

盐酸多西环素化学结构式：

21H 2O 21,,C 2H 5OH HCl ,

32

OH O

O

3

分子式：C 22H 24N 2O 8·HCl ·1/2C 2H 5OH ·1/2H 2O

6.2盐酸美他环素化学名称：[4S-(4α,4a α,5α,5a α,12a α)]-6- 亚甲基-4-(二甲氨基)-3,5,10,12,12a-五羟基-1,11-二氧代-2-并四苯甲酰胺盐酸盐。

分子式：C 22H 22N 2O 8·HCl

6.3、维生素C 分子式：C 6H 8O 6,该物质具有较强的还原性，加热或在溶液中容易氧化分解，在碱性条件下更容易被氧化，遇水、热、光、氧等就会被破坏。该分子结构式中含有-羟基键. 从以上原辅料进行分析，均含有-羟基键，易被破坏，而盐酸美他环素的结构和盐酸多西环素很相似，在药品的稳定性考察中，盐酸多西环素含量降低，而美他环素含量在增加。建议对维生素C 的 含量进行分析比较，是否有降低的现象。

7、综合以上情况，090502批基本符合各方面要求，建议在090502批基础上做适当调整。根据药品特性建议如下：

7.1配液采用避光操作，尽量低温配液（15-20℃）；

7.2药液pH 值调整至2.1—2.3

7.3灌装时灌装间温度尽量控制在范围内（灌装间温度高于制品升华温度）。

7.4、冻干：

预冻：隔板温度在-45℃，待制品温度到-40℃时开始计时，保持3.5小时，抽真空。真空度控制在10Pa以下；

第一次升华：预冻结束，进行第一次升华，将隔板温度用3小时升至-7℃，并在此温度保持至制品冰晶消失，约46小时；

第二次升华：冰晶消失后，用时2小时将隔板温度升至0℃，待制品温度接近时保持1小时。

第三次升华：将隔板从0℃用时2小时升至33℃，待制品到30℃时保持12小时，试压合格后进行充氮保护，压塞，破真空出箱。