清洁验证方案

目的：通过对颗粒剂生产设备清洁效果的验证，证实各设备按其清洁操作规程操作能够有效地除去残留物，达到预先规定的限度，从而达到对下批产品无影响。

适用范围：适用生产车间（一）生产设备的清洁方法和储存有效期的确定。

制定依据：依据《中国药典（2010年版）》、《药品生产质量管理规范（2010年修订）》、《药品生产验证指南（2003年版）》、设备相应清洁规程操作文件，制订本验证方案。

内容：

1. 验证组织及职责

验证组织见《验证总规划》，由清洁验证小组执行本验证方案。

职责

2. 概述

根据GMP要求，在每次更换品种、批号或生产工序完成后，要认真按清洁规程，对设备、容器、生产场地进行清洁，以避免造成不同批号或不同品种产品之间的污染和交叉污染，有效地保证药品质量。

设备清洁在制药生产中有特殊地位，生产设备的清洗是指从设备表面去除可见及不可见物质的过程。这些物质包括活性成分及其衍生物、辅料、清洁剂、环境污染物质、水冲洗残留物及设备运行过程中释放出的异物。为正确评估清洗程度的效果，需定期对直接接触药品的设备进行清洁验证。

3. 颗粒剂生产设备

颗粒剂生产设备清单

本次验证设备的主要材质为304不锈钢。

本次验证设备及与产品接触面积

4. 验证周期

为了验证清洁方法的稳定性和可靠性，三批生产后，分别进行清洁验证。

5. 清洁验证准备工作

进行生产设备清洁验证前，所有与清洁验证有关的仪器、设备应进行过校验或确认。仪表、计量器具等应校验合格，仪器、设备等应建立相应的操作、维护保养规程，对清洁验证的样品应建立相应的检验操作规程。本次清洁验证中所使用设备的确认情况及QC检验过程中所使用的仪器、设备、仪表、计量器具等确认或校验情况见附表。

设备清洁规程及文件编号

清洁介质及用品

清洁介质：饮用水、纯化水、压缩空气、75%乙醇

清洁用品：清洁布、一次性清洁布

清洁方式及取样部位

清洁方式：生产设备的清洁方式为手工清洁方式，由操作工持清洁工具，按预定的要求清洗设备，根据目测确定清洁的程序，直至清洁完成。清洁后，进行物理外观检查，在其最难清洁部位取样进行微生物残留检测、残留物限度检测。

设备关键部位清洁部位及取样方法

设备清洁的关键部位为设备的边角，即最容易为固体残留物、液体玷污的地方。

6. 验证项目及合格标准

物理外观检查

每个生产工序生产结束后，按每个设备清洁标准操作规程进行清洁，目测。取样：清洁结束后，在设备的关键部位用含乙醇的白洁净布擦拭取样.

检验方法：目视检查法。

可接受标准：目视检查设备表面应干净、无可见污物、无残留药粉，无可见污迹，擦拭后的白洁净布应无可见污迹及残留物痕迹，表面见本色。

微生物限度检查

取样：清洁结束后，在设备最难清洁部位等处接触碟取样或在设备管路最下方取最终冲洗水。在设备最难清洁部位等处用TOC棉签擦拭取样。

检验方法：菌落计数法。

可接受标准

接触碟取样：≤20CFU/25cm2。

擦拭取样：≤20CFU/TOC棉签（25cm2）。

最终冲洗水取样：≤25CFU/ml。

残留物限度检查

取样：清洁结束后，在设备最难清洁部位等处用TOC棉签擦拭取样；清洁结束后，用纯化水最终洗出液取样。

检验方法：TOC检查法。

目标化合物的选择

我公司颗粒剂生产线生产品种为复方一枝蒿颗粒、祖卡木颗粒、寒喘祖帕颗粒，复方一枝蒿提取物与祖卡木提取物经过醇沉，寒喘提取物不经过醇沉，浸膏粘性大，制粒过程中浸膏易沾附在捕集袋和设备容器仓上，为清洁难度最大的品种，所以参照产品为寒喘祖帕颗粒。 残留物限度标准

残留物限度检测标准制定的原则有二个：浓度限度（10mg/kg ，即10ppm ）和生物活性限度（最低日治疗剂量的1/1000），选择最严格的标准作为清洁验证合格标准。 残留物浓度限度

一般水溶性较好，易于清洁的，可取淋洗水样品进行测定，残留物限度为小于10ppm 。

用TOC 棉签取样的样品

以残留物最大浓度限度10×10-6（10ppm ）计算，则公式为：

）（）表面残留物限度（2cm /mg 10

SF B L ⨯=

式中：B 为生产最小批量； S 为产品之间共用设备表面积；

F 为安全因子（一般为10）

例：验证品种寒喘祖帕颗粒， B 为720kg ，S 为571280cm 2

计算结果：）（）表面残留物限度（2cm /mg 10

57128010

720⨯⨯=L

= 25cm 2

生物活性限度（最低日治疗剂量的1/1000）

最小日治疗剂量计算公式

MTDD = 每次给药片数×每片有效成分含量×每日最少给药次数

最低日治疗剂量（MTDD）的1/1000

单位面积残留物限度计算公式：

Ld=MTDD/1000×1000B/Uw×1/Dd×1/SA×1000（ug/cm2）

= MTDD×B/Uw×1/Dd×1/SA×1000（ug/cm2）

其中：MTDD （mg）为最低日剂量；

B（kg）为最小生产批量；

Uw（g）单个制剂质量；

Dd为每日最多使用制剂数；

SA （cm2）为设备内表面积

最终，单位面积残留物限度计算结果：

L d = MTDD×B/U w×1/D d×1/S A×1000（ug/cm2）

= 80mg×720kg/12g×1/2×1/571280cm2×1000

= cm2=275ug/25cm2

根据上述两个结果，选择结果最严格的一项

本次清洁验证残留物限度标准为浓度限度（10mg/kg，即10ppm），擦拭法残留物限度为25cm2。