詹思延-上市后药品安全性研究
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
(1)精确度更高； 精确度更高 (2)了解药物对特殊的人群组的作用； (3)研究并发疾病和合并用药的影响； (4)比较并评价新药是否更优于其它常用药物。
药物经济学评价：
在对药物疗效、安全性、药物利用综合分析 的基础上，考虑药物利用的经济学情况，是 药物合理应用的重要一环。 经济学评价的内容涉及收集药物利用的经济 学数据，从成本收益方面对药物进行评价， 可以做成本—效益分析、成本—效果分析、 成本—效用分析或最小成本分析。
一些灾祸的年度死亡风险 （Strom)
灾祸 心脏病（美国，1985 年） 跳伞运动 癌症（美国，1985 年） 吸烟（35 岁） 悬挂滑翔（英国） 赛车（美国） 动力艇比赛 脑血管病（美国，1985 年） 深潜（美国） 深潜（英国） 流感 乘车的旅客（美国） 自杀（美国，1985 年） 他杀（美国，1985 年） 洞穴探险 口服避孕药使用者（年龄 25－34 岁） 步行者 骑自行车 龙卷风（美国） 闪电（美国） 年死亡率（每 10 万暴露者） 261.4 190 170.5 167 150 100 80 51.0 42 22 20 16.7 11.2 7.5 4.5 4.3 3.8 1.1 0.2 0.05
Linked health care databases containing prescribing information (Dec 1, 2000, to Nov 30, 2008) about 4.2 million residents of British Columbia, Canada, were evaluated using sequence symmetry analysis to determine in adults 50 years or older whether new quinine prescriptions (initiations of cramp treatment) increase in the year following diuretic, statin, or LABA starts. The statistic of interest was the sequence ratio: the number of quinine starts in the year following index drug introduction compared with the number of quinine starts in the preceding year (adjusted for age and time trends in population prescribing).
处方序列分析 （prescription sequence analysis）
Nocturnal leg cramps and prescription use that precedes them: a sequence symmetry analysis
假设：某种药物A怀疑会引起不良事件, 而不良事件本身需接受药物B 治疗。 从计算机数据库中查到所有应用药物A的患者。
病 例 对 照 研 究
队 列 研 究
用于产生假设
用于检验假设
3
不同研究方法 在寻找医学证据体系中的价值辨析
发现安全性信号
•研究方法本身并无严格的高下之分，应根据临床问题选择最合适的设计类型。 •医学科研问题的探讨和解决，不可能一步到位，不同阶段采用不同的研究方法。 •证据水平不但与研究类型本身有关，也与研究的各个环节是否实施良好有关。
药物流行病学的研究内容
药物有效性评价：
药物利用研究：
对上市后药品的有效性进一步确定，采用疗 效比较研究（comparative p effectiveness research，CER）回答在“真实世界”中各 种预防、诊断、治疗药物的效果； 尤其对常见病、多发病的用药（如抗癌药、 心血管药、抗感染药、解热止痛药等）进行 重点研究，推动合理用药。
Pharmacology: 研究药物与人体相互作 用的规律和机理，主要任务是评价药物 在人体内的安全有效性。 Epidemiology: 研究疾病和健康在人群 中的分布及其影响因素的一门科学，药 物则是影响疾病和健康分布的重要因素 之一。
1
药物流行病学 pharmacoepidemiology
19 中华内科杂志2010年12月第49卷第 12期
病例报告
病例系列研究（Case Series）
药物上市后引起罕见的不 良反应，甚至药源性疾病 （ DID ）的初次报道多来 自医生的病例报告。 病例报告没有对照组，不 病例报告没有对照组 不 能进行因果关系的确定。 一旦对某种药物的怀疑被 公布，常引起医生和病人 的过度报告，导致偏性结 论。
是通过收集所有单一暴露因素的病例，再对其临床结局进行 评价的描述性研究方法。 这些病例通常来自同一所医院或接受相同治疗的患者。 药物上市后，通过病例系列可以定量研究某种不良反应/事 件的发生率；还可以发现某些特殊的不良反应。 但这种方法同样没有对照组，无法排除背景事件率的影响， 因果关系论证的力度较弱。
药物安全性评价：
对ADE/ADR发生率和相关风险因素进行调 查分析，为药品风险管理提供依据； 通过数据库挖掘和安全信号的检出和分析， 做到快速发现用药人群中出现的不良反应， 保证用药人群安全； 药品上市后监测方法规范化与实用化，尤 其是计算机的应用与用药人群数据库的建 立。
药物流行病学的研究内容
提纲 上市后药品安全性研究
北京大学公共卫生学院 流行病与卫生统计学系 詹思延
概述 研究方法 设计原则
上市前临床试验
看到的： •大部分药理作用 •A型不良反应,部分B型ADR •个体药代动力学指标 •单纯适应症的药效
上市前临床试验的局限性
观察对象样本量有限 观察时间短 病种单一 多数情况下排除老人、孕妇和儿童 罕见的不良反应、迟发反应和发生在某些特殊人群 的不良反应难以发现，需要开展
BMJ 2006;332:335-9.
Statin-associated muscle-related adverse effects: a case series of 354 patients. (Cham S, et al. Pharmacotherapy. 2010 Jun;30(6):541-53.
生态学研究
RESULTS: Adjusted sequence ratios (95% CIs) for the 3 drug classes were 1.47 (1.33-1.63) for diuretics, 2.12 (1.61-2.78) for potassium sparing, 1.48 (1.29-1.68) for thiazidelike, 1.20 (1.00-1.44 ) for loop. 1.16 (1.04-1.29) for statins, 2.42 (2.02-2.89) for LABAs. 2.17 (1.56-3.02) for LABAs alone 2.55 (2.06-3.12) for LABAs-corticosteroids. CONCLUSIONS: Cramp treatment was substantially more likely in the year following introduction of LABAs, potassium-sparing diuretics, or thiazidelike diuretics, and 60.3% of quinine users (individuals experiencing cramp) received at least 1 of these medications during a 13-year period. In contrast, statin and loop diuretic associations were small. Physicians should be mindful that the use of these medications may worsen symptoms in patients •Garrison SR, et al. Arch Intern Med. 2012 Jan 23;172(2):120-6. experiencing nocturnal leg cramps.
药物流行病学的研究内容
“药物流行病学就是应用流行病学的知识、方法和推理研 究药物在人群中的效应（疗效和不良反应）及其利用”（ Porta和Hartzema，1987）； “药物流行病学是研究人群中与药物有关的事件的分布及 其决定因素，以进行有效的药物治疗”（Last 1988）； “药物流行病学应用流行病学的原理和方法，研究人群中 药物的利用及其效应，通过发展和评估风险管理策略，优 化药品、疫苗、医疗器械的效益风险比，达到提高医疗保 健质量的目的”（Hartzema，Tilson，Chan，2008）。
3. 总体贡献
(1)确保用药安全 (2)履行伦理和法律的义务
进行药物流行病学研究的理由（Strom)
3 法律层面 未雨绸缪，应对将来可能发生的产品责任诉讼 4 临床层面 (1) 验证假设 A 验证与药物结构相关的问题 B 验证源于上市前或临床前人体数据有关的问题 C 验证源于自发报告的有关问题 D 为了更好地确定不良反应发生的频率 (2) 产生假设---依赖于: A 是否为新的化合物 B 该类别的安全谱 C 在同类别中该药物的相对安全性 D 处方组成 E 所治疗的疾病,包括: (a)持续时间 (b)患病率 (c)严重性 (d)是否有其它治疗方法
•Garrison SR, et al. Arch Intern Med. 2012 Jan 23;172(2):120-6.
4
Nocturnal leg cramps and prescription use that precedes them: a sequence symmetry analysis
看不到的： •人群使用 •人群疗效 •生命质量 •合并症,并发症 •药物经济学 •新适应症 •新ADR,尤其C型 •合并用药 •长期使用的效果及ADR.
上市后风险评估 药物上市后监测和药物流行病学研究
组织机构的诞生标志学科的形成
药物流行病学 pharmacoepidemiology
1968年WHO制订了一项由10个国家参加的国 际药品不良反应监测试验计划，并于1970年 正式成立WHO药品不良反应监测中心。 由于研究的视角从临床拓展到广大的用药人 群，药物流行病学这门应用科学于20世纪80 年代应运而生。 国际药物流行病学学会（The International Society of Pharmacoepidemiology，ISPE）于 1989年正式成立。 我国也于1995年成立了中国药学会药物流行 病学分会。
常用研究方法
原始研究
研究方法
二次研究
对于药物安全性 的判断是个人和/ 或社会对某种风 险可接受性的价 值判断
观察性研究
实验研究 Meta-分析 系统综述 非系统综述 评论 指南 决策分析 经济学分析 随机对照试验 非随机对照试 验
描述性研究
分析性研究
横断面研究 病例报告，病例系 列 生态学研究 监测
BACKGROUND:
The use of diuretics, statins, and inhaled long-acting β2-agonists (LABAs) is linked to muscle cramps but largely by anecdotal evidence. This study sought population-level data to better evaluate these associations.
METHODS METHODS:
在所有用药物A的患者中, 再识别出使用药物A过程中所有用了药物B 的患者并对其计数。 如果药物A不会引起需药物B治疗的不良事件的假设无效时， 使用药 物B人数应和与总观察期相关的药物A的使用期成正比。 扩展方法：处方序列对称分析（prescription sequence symmetry analysis）
是否开展研究还取决于对风险的耐受性
影 响 风 险 可 接 受 性 的 因 素
1.不良反应的特点 （1）严重性 （2）可逆性 （3）发生频率 （4） “谈虎色变“ （5）速发还是迟发 （6）在所有人群中发生还是仅发生于敏感人群 （7）已知还是未知 2.药物暴露的特征 （1）必要的还是选择性的 （2）用是否比不用好 （3）有否其它方法 （4）自愿承受风险 （5）药物是想要用的还是误用的 3.评估者的感受
2
主要用途（2）
2. 获得上市前研究不可能得到的新信息
(1)发现罕见的或迟发的不良反应，并用流行病 学的方法和推理加以验证； (2)了解人群中药物利用的情况； (3)卫生经济学评价。
进行药物流行病学研究的理由 （Strom)
1 管理层面 (1)政策的要求 (2)为了使药物更早批准上市 (3)回应行政管理机构提出的问题 (4)协助药品在其它地方获准上市 2 销售层面 销售 面 (1)提供药物安全性的证据以促进药品销售的扩展 (2)增加药品名称的认知度 “播种试验”？ (3)协助药物的重新定位 A 不同的转归:如生活质量和经济学等方面 B 不同的患者类型:如老年人 C 新的适应症 D 使药品说明书的限制更少 (4)使药品免于不良反应的诉讼
WHO将药物利用定义为“药物的上市、销售、 处方及使用情况，特别强调其产生的医疗、 社会和经济效果”。 药物利用研究不仅包括研究影响开药、配药、 药物管理以及用药过程的医疗和非医疗方面 的问题，还包括研究各个层次的卫生保健系 统中药物利用的效果。
药物流行病学的研究内容
主ຫໍສະໝຸດ Baidu用途（1）
1. 补充上市前研究中未获得的信息——量化 已知ADR发生率或是有效效益的频率
药物经济学评价：
在对药物疗效、安全性、药物利用综合分析 的基础上，考虑药物利用的经济学情况，是 药物合理应用的重要一环。 经济学评价的内容涉及收集药物利用的经济 学数据，从成本收益方面对药物进行评价， 可以做成本—效益分析、成本—效果分析、 成本—效用分析或最小成本分析。
一些灾祸的年度死亡风险 （Strom)
灾祸 心脏病（美国，1985 年） 跳伞运动 癌症（美国，1985 年） 吸烟（35 岁） 悬挂滑翔（英国） 赛车（美国） 动力艇比赛 脑血管病（美国，1985 年） 深潜（美国） 深潜（英国） 流感 乘车的旅客（美国） 自杀（美国，1985 年） 他杀（美国，1985 年） 洞穴探险 口服避孕药使用者（年龄 25－34 岁） 步行者 骑自行车 龙卷风（美国） 闪电（美国） 年死亡率（每 10 万暴露者） 261.4 190 170.5 167 150 100 80 51.0 42 22 20 16.7 11.2 7.5 4.5 4.3 3.8 1.1 0.2 0.05
Linked health care databases containing prescribing information (Dec 1, 2000, to Nov 30, 2008) about 4.2 million residents of British Columbia, Canada, were evaluated using sequence symmetry analysis to determine in adults 50 years or older whether new quinine prescriptions (initiations of cramp treatment) increase in the year following diuretic, statin, or LABA starts. The statistic of interest was the sequence ratio: the number of quinine starts in the year following index drug introduction compared with the number of quinine starts in the preceding year (adjusted for age and time trends in population prescribing).
处方序列分析 （prescription sequence analysis）
Nocturnal leg cramps and prescription use that precedes them: a sequence symmetry analysis
假设：某种药物A怀疑会引起不良事件, 而不良事件本身需接受药物B 治疗。 从计算机数据库中查到所有应用药物A的患者。
病 例 对 照 研 究
队 列 研 究
用于产生假设
用于检验假设
3
不同研究方法 在寻找医学证据体系中的价值辨析
发现安全性信号
•研究方法本身并无严格的高下之分，应根据临床问题选择最合适的设计类型。 •医学科研问题的探讨和解决，不可能一步到位，不同阶段采用不同的研究方法。 •证据水平不但与研究类型本身有关，也与研究的各个环节是否实施良好有关。
药物流行病学的研究内容
药物有效性评价：
药物利用研究：
对上市后药品的有效性进一步确定，采用疗 效比较研究（comparative p effectiveness research，CER）回答在“真实世界”中各 种预防、诊断、治疗药物的效果； 尤其对常见病、多发病的用药（如抗癌药、 心血管药、抗感染药、解热止痛药等）进行 重点研究，推动合理用药。
Pharmacology: 研究药物与人体相互作 用的规律和机理，主要任务是评价药物 在人体内的安全有效性。 Epidemiology: 研究疾病和健康在人群 中的分布及其影响因素的一门科学，药 物则是影响疾病和健康分布的重要因素 之一。
1
药物流行病学 pharmacoepidemiology
19 中华内科杂志2010年12月第49卷第 12期
病例报告
病例系列研究（Case Series）
药物上市后引起罕见的不 良反应，甚至药源性疾病 （ DID ）的初次报道多来 自医生的病例报告。 病例报告没有对照组，不 病例报告没有对照组 不 能进行因果关系的确定。 一旦对某种药物的怀疑被 公布，常引起医生和病人 的过度报告，导致偏性结 论。
是通过收集所有单一暴露因素的病例，再对其临床结局进行 评价的描述性研究方法。 这些病例通常来自同一所医院或接受相同治疗的患者。 药物上市后，通过病例系列可以定量研究某种不良反应/事 件的发生率；还可以发现某些特殊的不良反应。 但这种方法同样没有对照组，无法排除背景事件率的影响， 因果关系论证的力度较弱。
药物安全性评价：
对ADE/ADR发生率和相关风险因素进行调 查分析，为药品风险管理提供依据； 通过数据库挖掘和安全信号的检出和分析， 做到快速发现用药人群中出现的不良反应， 保证用药人群安全； 药品上市后监测方法规范化与实用化，尤 其是计算机的应用与用药人群数据库的建 立。
药物流行病学的研究内容
提纲 上市后药品安全性研究
北京大学公共卫生学院 流行病与卫生统计学系 詹思延
概述 研究方法 设计原则
上市前临床试验
看到的： •大部分药理作用 •A型不良反应,部分B型ADR •个体药代动力学指标 •单纯适应症的药效
上市前临床试验的局限性
观察对象样本量有限 观察时间短 病种单一 多数情况下排除老人、孕妇和儿童 罕见的不良反应、迟发反应和发生在某些特殊人群 的不良反应难以发现，需要开展
BMJ 2006;332:335-9.
Statin-associated muscle-related adverse effects: a case series of 354 patients. (Cham S, et al. Pharmacotherapy. 2010 Jun;30(6):541-53.
生态学研究
RESULTS: Adjusted sequence ratios (95% CIs) for the 3 drug classes were 1.47 (1.33-1.63) for diuretics, 2.12 (1.61-2.78) for potassium sparing, 1.48 (1.29-1.68) for thiazidelike, 1.20 (1.00-1.44 ) for loop. 1.16 (1.04-1.29) for statins, 2.42 (2.02-2.89) for LABAs. 2.17 (1.56-3.02) for LABAs alone 2.55 (2.06-3.12) for LABAs-corticosteroids. CONCLUSIONS: Cramp treatment was substantially more likely in the year following introduction of LABAs, potassium-sparing diuretics, or thiazidelike diuretics, and 60.3% of quinine users (individuals experiencing cramp) received at least 1 of these medications during a 13-year period. In contrast, statin and loop diuretic associations were small. Physicians should be mindful that the use of these medications may worsen symptoms in patients •Garrison SR, et al. Arch Intern Med. 2012 Jan 23;172(2):120-6. experiencing nocturnal leg cramps.
药物流行病学的研究内容
“药物流行病学就是应用流行病学的知识、方法和推理研 究药物在人群中的效应（疗效和不良反应）及其利用”（ Porta和Hartzema，1987）； “药物流行病学是研究人群中与药物有关的事件的分布及 其决定因素，以进行有效的药物治疗”（Last 1988）； “药物流行病学应用流行病学的原理和方法，研究人群中 药物的利用及其效应，通过发展和评估风险管理策略，优 化药品、疫苗、医疗器械的效益风险比，达到提高医疗保 健质量的目的”（Hartzema，Tilson，Chan，2008）。
3. 总体贡献
(1)确保用药安全 (2)履行伦理和法律的义务
进行药物流行病学研究的理由（Strom)
3 法律层面 未雨绸缪，应对将来可能发生的产品责任诉讼 4 临床层面 (1) 验证假设 A 验证与药物结构相关的问题 B 验证源于上市前或临床前人体数据有关的问题 C 验证源于自发报告的有关问题 D 为了更好地确定不良反应发生的频率 (2) 产生假设---依赖于: A 是否为新的化合物 B 该类别的安全谱 C 在同类别中该药物的相对安全性 D 处方组成 E 所治疗的疾病,包括: (a)持续时间 (b)患病率 (c)严重性 (d)是否有其它治疗方法
•Garrison SR, et al. Arch Intern Med. 2012 Jan 23;172(2):120-6.
4
Nocturnal leg cramps and prescription use that precedes them: a sequence symmetry analysis
看不到的： •人群使用 •人群疗效 •生命质量 •合并症,并发症 •药物经济学 •新适应症 •新ADR,尤其C型 •合并用药 •长期使用的效果及ADR.
上市后风险评估 药物上市后监测和药物流行病学研究
组织机构的诞生标志学科的形成
药物流行病学 pharmacoepidemiology
1968年WHO制订了一项由10个国家参加的国 际药品不良反应监测试验计划，并于1970年 正式成立WHO药品不良反应监测中心。 由于研究的视角从临床拓展到广大的用药人 群，药物流行病学这门应用科学于20世纪80 年代应运而生。 国际药物流行病学学会（The International Society of Pharmacoepidemiology，ISPE）于 1989年正式成立。 我国也于1995年成立了中国药学会药物流行 病学分会。
常用研究方法
原始研究
研究方法
二次研究
对于药物安全性 的判断是个人和/ 或社会对某种风 险可接受性的价 值判断
观察性研究
实验研究 Meta-分析 系统综述 非系统综述 评论 指南 决策分析 经济学分析 随机对照试验 非随机对照试 验
描述性研究
分析性研究
横断面研究 病例报告，病例系 列 生态学研究 监测
BACKGROUND:
The use of diuretics, statins, and inhaled long-acting β2-agonists (LABAs) is linked to muscle cramps but largely by anecdotal evidence. This study sought population-level data to better evaluate these associations.
METHODS METHODS:
在所有用药物A的患者中, 再识别出使用药物A过程中所有用了药物B 的患者并对其计数。 如果药物A不会引起需药物B治疗的不良事件的假设无效时， 使用药 物B人数应和与总观察期相关的药物A的使用期成正比。 扩展方法：处方序列对称分析（prescription sequence symmetry analysis）
是否开展研究还取决于对风险的耐受性
影 响 风 险 可 接 受 性 的 因 素
1.不良反应的特点 （1）严重性 （2）可逆性 （3）发生频率 （4） “谈虎色变“ （5）速发还是迟发 （6）在所有人群中发生还是仅发生于敏感人群 （7）已知还是未知 2.药物暴露的特征 （1）必要的还是选择性的 （2）用是否比不用好 （3）有否其它方法 （4）自愿承受风险 （5）药物是想要用的还是误用的 3.评估者的感受
2
主要用途（2）
2. 获得上市前研究不可能得到的新信息
(1)发现罕见的或迟发的不良反应，并用流行病 学的方法和推理加以验证； (2)了解人群中药物利用的情况； (3)卫生经济学评价。
进行药物流行病学研究的理由 （Strom)
1 管理层面 (1)政策的要求 (2)为了使药物更早批准上市 (3)回应行政管理机构提出的问题 (4)协助药品在其它地方获准上市 2 销售层面 销售 面 (1)提供药物安全性的证据以促进药品销售的扩展 (2)增加药品名称的认知度 “播种试验”？ (3)协助药物的重新定位 A 不同的转归:如生活质量和经济学等方面 B 不同的患者类型:如老年人 C 新的适应症 D 使药品说明书的限制更少 (4)使药品免于不良反应的诉讼
WHO将药物利用定义为“药物的上市、销售、 处方及使用情况，特别强调其产生的医疗、 社会和经济效果”。 药物利用研究不仅包括研究影响开药、配药、 药物管理以及用药过程的医疗和非医疗方面 的问题，还包括研究各个层次的卫生保健系 统中药物利用的效果。
药物流行病学的研究内容
主ຫໍສະໝຸດ Baidu用途（1）
1. 补充上市前研究中未获得的信息——量化 已知ADR发生率或是有效效益的频率