脂肪肝的发病机制_范建高

6 免疫反应[ 4] ¹ 新抗原的表 达: L PO 诱 致膜蛋 白变 异, 乙醛 与异 常肝 蛋
白和酶共价结合形成醛加合物; M allory 小体具抗原 性; HLA- Ñ 在肝细胞、内皮细胞、枯否 细胞和 Ito 细胞表 达; HLA- Ò 在肝 窦 内皮细胞、小动脉和中央静脉内皮表达等. º 淋巴细胞 表型: 脂 肪肝肝组织 内淋 巴细 胞数 量 明显 减少, CD4/ CD8, CD56/ CD8 和CD25/ CD2均见升高. 嗜酒者和 AH 的周围 血淋巴 细胞常 表 现 CD8 减少, CD4 和CD4/ CD8增 高, 但也 有 CD4 和 CD8 均 减 少者, 乙醇对体外淋巴细胞兴奋呈抑制作用. » 体液抗 体: 非 酒 精性肝病抗新 抗原 的抗 体 主要 是 IgM 类, 而 酒 精性 则主 要 是 Ig A 类. 无论是酒精性还是非酒精性, 均可见 窦周 I gA 沉着, 但 酒精性肝病 ( A LD ) 呈 特征 性 沿 肝窦 连 续型 IgA 沉 积; 脂 肪 肝 时, 血清 IgA 升高仅见于 AL D, 但肝 硬变不 论其 病因如 何, IgA 均见升高. ¼细胞因子相关性损害: 淋巴细胞和其他细 胞( 包 括 肝细胞) 之间 的联络 需各 种非依 赖性 附加因 子, 其 中最 重要 又 最具特征的为细胞间粘附 分子- 1( ICAM- 1; CD54) , 大多数 T 细 胞反应需通过 ICAM- 1 与存在于白细胞的淋巴细胞 功能伴同的 抗原 1( LF A- 1) 相 互作 用. A LD 的 脂肪 肝肝 细胞 未见 ICAM- 1 表达增加, 血清可溶性 ICAM- 1 大致正 常, 但 AH 的 ICA M- 1 表 达增加与肝细胞损害及炎 症程度 明显相 关. ICA M-1 的表达 增 加与 I FN-C, T NF , IL- 1, IL- 6 及 I L- 8 等促 炎症细胞因 子的向 上
9 缺氧和肝微循环障碍
长期严重的脂肪 肝可 因肝内 代 谢严 重紊 乱或 者脂 变的 肝
细胞压迫肝窦, 引起肝 细胞 缺血 坏死, 从 而诱 发肝 纤维 化肝 硬
变. 酒精性和非酒精性脂肪 肝发生 肝硬变 的进程 和概率 不同,
可能与两者引起肝微循环障碍 及缺氧的 程度不 同有关, 肝脏 血
循环和氧耗改变在脂肪肝发展为肝硬 变进程中起重要作用[ 10] .
1 脂肪代谢异常 下列因素可破 坏脂 肪组 织脂肪 细胞 与肝 细 胞之 间脂 肪代
谢的动力循环平衡, 引起脂肪 肝[ 1, 2] : ¹ 游离脂 肪酸( FFA ) 输送 入肝增多, 可来自饮食、高脂血症及脂 肪组织 动员增 加; º 肝合 成 FFA 增加或由碳水化合 物( CHO) 合 成甘油 三酯 ( T G) ; » 脂 肪酸在肝线粒体 B 氧 化减 少; ¼极低 密度脂 蛋白 ( VL DL ) 合成 和分泌减少, 致 T G 转运障碍.
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ISSN 1007- 9319 CN 14- 1218/ R 世界华人消化杂志 1999 年 1 月 第 7 卷 第 1 期
调节有关, 这种调节可能通过 改变蛋白 激酶 C 活性 介导. 酒精 性脂肪肝患者血浆中 T N FA, IL6 水平明显高于正常及慢性肝病 患者. 作者等对 CCl4 、高脂饮 食和( 或) 酒 精性大鼠 慢性肝 损伤 模型肝组织中 ICAM- 1 表达的研究显示, CCl4、高脂饮食 加酒精 所致肝纤维化可能是通过 ICAM- 1 表达增加而引起的炎症及免 疫反应有关[ 11] . 在大鼠酒精性肝损伤中, 枯 否细胞来源 的细胞 因子 T N FA, IL 2, IL 6, T GFB 水 平升高, 而 给予枯否 细胞功 能抑 制剂或抗 T N F 抗体 可减轻 肝损 伤的 发生, 提 示 细胞 因子 参与 酒精性脂肪肝的肝细 胞损 害. EGF 可促 进高 脂 饮食 诱发 的实 验动物血 T G 升 高并 贮积 肝内, FG F 具有 诱致 血管 新生 、炎症 反应及促使早期脂肪细胞分化为成熟 的脂肪 细胞等 作用, 也参 与 EG F 刺激肝肿大及脂肪肝的形 成[ 12] .
3 环境因素 饮食、营养状态、食物 污染 及 HBV 和 HCV 感染 等因 素与
脂肪肝及其并发脂肪性 肝炎、肝硬 变有 关[ 4, 5] . 约 30% 的 丙型 肝炎有大滴型肝脂变, 脂 变程 度与 丙型 肝炎 组织 学进 展无 关, 即使 HCV 混合 HBV 感染, 肝 脂肪变 性也无 明显差 别. Carreau et al 认为, HCV 与乙醇对 AL D 的 发展仅 是添加而 不是相 乘促 进关系. 1986 年 L ieber- Decarli 建 立含 乙醇( 占 热卡 36% ) 流质 饮食诱致鼠脂肪肝模型后, 已证明 营养成 分的质及 其组成 比例 有辅助致病 作用, 低蛋白、鱼 油和 富含亚 油酸 的 玉米 油均 易诱 致脂肪肝伴炎症和纤维化. CHO 可明显 增加乙醇 代谢速率, 而 蛋白质和脂 肪缺乏此作 用, 鼠 慢性喂 饲乙 醇加不 同量 CHO, 见 血乙醇水平和 脂 肪肝 程 度 在低 CHO 组最 高, 高 CHO 组却 相 反[ 6] .
4 遗传因素 无论是酒精性 或非 酒精 性, 都 存在 一定 的遗 传发 病因 素.
肥胖和糖尿病的脂肪肝大多为可逆性, 但 如并发基 底膜胶 原沉 着及微血 管 病 变 则例 外, 遗 传 因素 参 与 后 者 的 致 病, 常 见 于 HLA- DR4、B8 和 B15 表型者. AL D 是多基 因遗传性 疾病, 乙醇 脱氢酶( ADH) 、细胞 色素 P4502E1( CY P2E1) 或称 微粒 体乙 醇 氧化系( M EOS) 、醛脱氢酶( AL DH) 均 有遗传 多态性, 当存 在高 活性 A DH 同功酶、高活性 CY P2E1 或低活性 AL DH 时, 可致乙
8 游离脂肪酸的作用 肝脏脂肪氧化磷酸化和脂肪酸的B 氧化受损在脂肪性肝疾
患的形成过程中起着关键作用. 脂肪氧化代 谢主要在线粒体内 进行, 由于线粒 体 DN A( mDNA ) 缺乏 组蛋 白及非 组蛋 白保 护, 缺乏修复功能, 易受细 胞内氧 自由基 等侵袭 , 导 致 mDN A 的碱 基对缺失突变, 从 而影响 肝细 胞脂肪 代谢 和能 量转 换, 诱 发肝 损伤[ 15] . 临床上 , 脂肪性肝炎时血 液和肝细 胞内 FFA 常增 多, 而 FFA 有很强的细胞毒 性, 可 通过加 强 T N F 等细胞 因子 的毒 性, 引起生物膜损伤, 导致线粒体肿胀 和变性 及通透 性增加, 肝 细胞变性、坏死和炎性 细胞浸 润. 作 者通过 体外细 胞培养 研究 发现, 油酸、亚 油 酸 可 促进 肝 细 胞 和 成 纤 维 细 胞增 殖 及 合 成 ECM [ 16] . 因此, 肝细胞 脂肪氧 化功 能下降 和 F FA 增 多与 脂肪 性肝炎和肝纤维化有关.
在嗜 酒者低
于非 嗜
酒者,
A
Байду номын сангаас
DH
2 2
基因纯合子或杂合子者不善饮,
大量 酗酒者多见 于
ADH
1 2
基
因
杂
合 子,
肝
硬变 者
A
DH
1 2
/
ADH
2 2
杂
合子
明显 较
ADH 12/
A
DH
1 2
纯 合子 为 低.
此 外, 肝 硬 变 也见 HL AB8 , BW 40,
B13 , A2 , DR3 和 DR2 检出率增加[ 5- 7] .
5 氧应激及脂质过氧化损伤 促氧化物增多和抗氧化物减 少的氧 应激, 可致来 自分子 氧
的游离基或反应性氧( ROS) 产生 增加, ROS 与 多价不 饱和脂 肪 酸起脂质过氧化反应 生成过 氧化 脂质( L PO) . 乙醇、缺 血再 灌 注、胆郁、铁、铜及许多伴有 ROS 代 谢物的 药物等, 均可 通过 氧 应激作为重要的 发病 机制. ROS 可 通过 传递 电子 直接 氧化 细 胞大分子物质, 造成脂质、蛋白质、CHO 及核酸等 氧化或再氧 化 损害, 破坏细胞功能及完 整性. LPO 不 仅使 内源性 ROS 增加、 毒性增强, 且可抑制抗 氧化 系, 增加 对外 源性 过氧 化物 毒害 的 敏感性. 再生肝的脂肪肝中, LP O 可反映其 T G 蓄积改变. LPO 可诱致中性白细胞对脂质的趋 化产生炎 性浸润, 还可 激活枯 否 细胞和 Ito 细胞促进肝纤维化[ 8] . 作 者通过高 脂饮食 和( 或) 酒 精、CCl4 性大鼠肝 损伤 模型研 究发 现, 肝 内脂 肪本 身与 贮脂 细 胞激活及肝胶原蛋白含量之间 并无相关 性, 但 其可通 过增强 酒 精、CCl4 等对肝脏的脂质过氧化反应, 促进肝 纤维化的发 生[ 9] . N anji 和 Bonkovsky et al 的实验研究均提示, 脂质过 氧化反应可 能是脂肪肝诱发脂肪性肝炎和肝纤维 化的重要机制[ 10] .
7 肝筛改变 肝窦内皮细胞层呈筛孔状结构( 即肝 筛) , 其对 脂质代 谢具
有选择性, 以维持 肝脏结 构的 正常; 肝筛 结构 和 功能 的变 化可 引起脂质 代谢障 碍导致 脂肪肝、肝纤 维化和 肝硬变[ 10] . Fraser et al 研 究发现, 在酒精、CCl4 等导致肝损伤之前, 常先有 内皮细 胞窗孔变多 变大, 结果导 致从 肠道而 来的 大分 子的 脂质 , 如富 含 T G 的乳糜微粒( CM ) 及其大的残核, 不经 外周处理直接进入 Disse 间隙与窦周肝细胞、Ito 细胞等大 量接触, 肝细胞可 能由此 从血液中摄取大量 T G, 导 致肝 细胞 脂肪 变; 同 时, T G, VL DL , O X- VL DL , 特别是后者可刺激窦周细胞 合成 ECM , 引起 内皮细 胞基底膜形成及其窗孔变小变少, 导致肝 窦周细胞 脂质交 换及 代谢障 碍, 视黄 醇代 谢异 常和 I to 细 胞激 活转 化, 肝 纤维 化形 成[ 13] . 大鼠酒精性、CCl4 性脂肪肝肝内 T G 与饮食中脂 肪酸组 成的相似性高于脂肪细胞; 以及作 者通过 体外细胞 培养研 究发 现, CM , V LDL 和 O X- VL DL 可刺激人肝细 胞、成纤维 细胞株以 及大鼠肝细 胞、Ito 细胞 细胞外基 质( ECM ) 的 mRN A 表达 及翻 译, 均支持这一假说[ 14] . 因此, 肝 筛改变 可能 是脂肪 肝和 肝纤 维化发生机制中的共同环节.
1 上海市第一人民医院消化科 2 上海市消化疾病研究所 通讯作者 范建高 收稿日期 1998-07-30
上海市
200080
醛产生率增加而氧化率减退.
亚洲人
A
DH
1 2
/
ADH
1 2
基因型频率
在嗜酒者明显高于正常人, 而 A DH12/
A
DH
2 2
频率在 肝硬变者 明
显高于非肝硬变者;
ADH
2 2
等位 基因的 频率
I SSN 1007- 9319 CN 14- 1218/ R 世界华人消化杂志 W CJ D, 1999; 7( 1) : 75- 76
) 75 )
脂肪肝的发病机制
ù 范建高1 曾民德2 王国良1
S ubj e c t h e a din g s fatty liver/ etiology; fatty liver/ pathology; fatty liver/ physiopathology; liver cirrhosis 主题词 脂肪肝/ 病 因学; 脂肪 肝/ 病理 学; 脂肪 肝/ 病理 生理 学; 肝硬化 中国图书资料分类号 R 5751 5
2 激素影响 雌激素、皮质醇、生 长激 素、胰高 糖素、胰 岛 素及 胰岛 素样
生长因子等 , 可能 通 过改 变 能量 代 谢 来源, 促使 CHO 转成 脂 肪、增加 F FA 产生、抑制脂肪 酸氧化、减少 膜磷 脂组成、增 加对 致病因素敏感性等诱发脂 肪肝形 成. 已 证明, 激素 及其伴 同的 营养状态的改变, 可使肝脂肪生成 酶基因 表达显著 高于脂 肪组 织, 这是组织特异性反应决定的[ 1, 3] .