超声造影剂的研发及应用_南方医科大学南方医院

超声左室造影及心肌血流灌注显像
肝肾组织的血流灌注显像
总体思路和历程
◆ 90年代初, 国际超声造影剂只有美国的Albunex (白蛋白空气微泡), 国内市场是空白, 研究具有自主 知识产权的国产超声造影剂很有必要
◆ 评价组织血流灌注有重要的临床应用价值, 但缺乏 简便的手段
◆ 1990年开始, 南方医院心内科和药剂科协作, 开始 启动两代超声造影剂的漫长研发历程
结论：QFX是一种新型的性能优异的造影剂
Thomas Jeffereson University，USA William ST ，AIUM 2003
创新点
创新点（一）
在国内首先成功研制了超声造影剂产品— 全氟丙烷人血白蛋白微球注射剂 获国家生物制品I类新药证书 外周静脉注射 可实现心肌显影 足够长半衰期 稳定性好
获国家重点科技攻关项目资助
超声显影剂-FCT188白蛋白微球的研究 国家重点科技项目（攻关）计划（96-901-05-88）
获国内同行专家的呼吁
第二届全国超声造影学术 会议（2002年）的专家自 发联合签名致卫生部，反 映国内超声医学界期待“ 全氟丙烷人血白蛋白微球 注射剂”早日上市的迫切 期望
主要技术内容
超声造影剂名称
通用名：全氟丙烷人血白蛋白微球注射剂 研发代号：FCT-188、全氟显（QFX）
药学研究
处方：人血白蛋白、葡萄糖、氯化钠、全氟丙烷气体
原辅料 配液
加热至60℃ 预热
全氟丙烷气体 热聚合
微球混悬液
分装
冷冻干燥
成品
微球光镜、电镜照片
1000倍光学显微镜
5000倍 固体扫描电镜
社会效益
◆ 产品具自主知识产权，填补了国内空白，满足 临床和科研的需求
◆ 主办了3次有关对比超声的国家级研讨会，推动 了声学造影事业在国内的发展
对学科发展的作用
◆ 开拓了超声造影研究器官血流灌注功能的新领域， 提供了临床诊断和研究的新手段、新窗口
◆ 为建立超声分子成像微泡打下基础，同时为药剂学 靶向给药提供新型载体平台技术
超声造影VI比值与放射微球MBF相关
r = 0.914
放射微球测定的MBF储备与MCE测定的A×β值比较
A• Reserve
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
7.5 5
2.5 0 0
Dipyridamole
Dobutamine
Y=0.75x+0.07 (r=0.85, p<0.0001) Y=0.73x+0.07 (r=0.84, p<0.0001)
获资助金额：576万元
出版专著、发表论文情况
❖主编出版专著： 《对比超声学》
人民卫生出版社，2006 主编 刘伊丽 副主编 查道刚 宾建平
❖核心期刊发表论文：230 篇
相关知识产权情况
国家一类新药证书(2006)
国家发明专利证书(2002)
中国专利优秀奖证书(2003)
社会经济效益
经济效益
3
6
9
MBF Reserve
药效学研究--超声左室造影
超声左室造影及心肌血流灌注显像
肾血流灌注显像
正常肾灌注
肾灌注缺损
肝脏占位性病变的诊断
临床试验情况
单位：北京协和医院、武汉同济医院、广东省人民医院、 解放军301总医院、上海中山医院、山东大学齐鲁医院、 北京朝阳医院
例数：483例 结果：单次静脉注射全氟丙烷人血白蛋白微球造影剂进行
微球平均直径2.5~4.0µm 微球浓度0.8~2.2×109个/ml
超声造影剂质量标准
1.微球浓度及粒径
2.pH值 3.白蛋白纯度 4.多聚体含量 5.水分 6.钠离子和钾离子测定 7.全氟丙烷含量测定
8.无菌试验 9.热原质试验 10.异常毒性试验 11.HCV抗体测定 12.HIV(1+2)抗体测定 13.HBsAg测定
总体思路和历程
什么溶液? 什么气体? 什么仪器? 什么参数? 什么超声? 组方、工艺、质量标准都没有现成的资料和信息 一代代研究人员全力拼搏
1999年，第一代造影剂，5%白蛋白空气微泡造影剂 “东冠”，获国家二类新药证书，同期进行转让
从微泡的稳定性思考，同期启动第二代造影剂 —— 全氟丙烷人血白蛋白微泡造影的研究历程
主要完成人对项目的主要贡献
杨 莉：药学部主管药师，微泡制备工艺研究等 王新亚：药学部主管药师，微泡质量标准研究等 查道刚：心内科副教授、副主任医师，声学造影
方法学及临床研究等 胡敏燕: 药学部主任药师，临床研究等
谢 谢!
主要完成人对项目的贡献
陈志良：药学教授，主任药师, 课题共同第一负责人 负责课题整体设计，组织药学研究，包括产品处方及工艺 研究、质量标准研究、药代动力学及药理毒理研究
刘伊丽：心血管内科教授，主任医师, 课题共同第一负责人 课题始建人, 负责课题整体设计，组织建立超声造影的方法 学及超声造影的基础与临床研究
具自主知识产权，填补了国内空白
创新点（二）
在国内首先建立经静脉心肌声学造影 及定性、定量分析方法
中国超声医学杂志, 2004:644-647. 中国超声医学杂志, 2004:408-410.
中国超声医学杂志, 2001:14-16. 中国超声医学杂志, 2001:85-88. 中国超声医学杂志, 2000:241-244. 中华超声影像学杂志, 2000:52-54. 第一军医大学学报, 1999:405-407.
取得创新性认识发表系列论文
主要技术经济指标
本项目获科研基金资助情况
国家重点科技项目（攻关）计划 国家自然科学基金资助项目 广东省重大科技计划项目 军队九五、十五医学重点课题 广州市科技攻关项目 广东省科技攻关项目 其他项目
1项 （22万） 5项 （82万） 1项（200万） 2项 （50万） 2项 （70万） 2项 （90万） 4项 （62万）
全氟丙烷人血白蛋白微球注射剂 技术转让费
人民币3000万元 此外每生产1支收益5元 （按年产200万支，则提成达1000万/年）
市场前景及潜在效益
超声造影是一个待开发的市场, 通过研发人员、超声工作 者及临床医生协作可使市场逐步扩展
进入国内市场的SonoVue 价格约700元/支，我国有3万多 家医疗机构，按1/5医院应用本产品，2支/天/医院，如每支 400元，年产值17亿以上。
超声造影，左室显影的总有效率为100%，左室内膜 边界节段显示平均增强率为98.7% 结论：全氟丙烷人血白蛋白微球注射剂经静脉注射后，增 强左心室内膜的分辨效果显著，对心功能的评价有 重要应用价值。该造影剂不良反应小，耐受性好， 适合在临床上应用
国外同行评价
NONLINEAR IMAGING WITH A NEW CONTRAST Conclusions: QFX is a robust ultrasound contrast agent for regular and excitation-enhanced harmonic and subharmonic imaging modalities.
创新点（三）
建立了造影剂微球的质控方法与标准， 有效地保证了产品的安全性和有效性 上述研究可为国内同行开发同类产品提供有效借鉴
创新点（四）
应用左心声学造影技术, 从心肌微循环水平 对冠心病·心肌缺血进行系列基础和临床研究
心肌顿抑 心肌冬眠 心肌缺血预适应 无复流现象 心肌缺血再灌注损伤 存活心肌
超声造影剂的研发及应用
南方医科大学南方医院
2007.11
立项背景及总体思路
影像学发展
医学影像技术的发展是20世纪医学研究 取得重大成就的领域之一
应用各种造影剂对比显像又是这些影像 技术发展的核心内容
CMRI
CTA
超声造影
超声系统
1-10 微泡可通过肺血管床进入左心系统， 抵达全身组织微循环, 超声显影增强, 评估组织血流