他汀强化降脂的循证历程

他汀强化降脂的循证历程

杨士伟，周玉杰（首都医科大学附属北京安贞医院　心内科，北京 100029）

基金项目：国家自然科学基金（81100143）；北京市教委重点项目（KZ201110025031）；

首都临床特色应用研究重点项目（Z0005190042811）；北京市科技新星（Z121107002512053）通讯作者：周玉杰　Email：azzyj12@

1　他汀——自然界送给人类的完美礼物

1976年，日本三共制药公司的生物化学家Endo 经过6000多次科学实验，在真菌（penicillium citrinum ）培养液中偶然提取出了一种新的次生代谢产物——ML-236B ，能够抑制胆固醇合成过程中的限速酶3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A 还原酶（HMG-CoA ），从而使胆固醇的合成减少50%。ML-236B 后来被命名为康帕丁（compactin ）、美伐他汀（mevastatin ）。尽管三共制药并没有将其推向市场，但这丝毫掩盖不了Endo 成为“他汀之父”的历史地位，美伐他汀是第一个在自然界中发现的他汀（statins ）。1987年，美国默克公司通过将美伐他汀化学结构中某个特定碳原子羟基化研制出了第一个半人工合成的他汀——洛伐他汀（lovastatin ）。之后，普伐他汀（pravastatin ）、辛伐他汀（simvastatin ）、氟伐他汀（fluvastatin ）、阿托伐他汀（atorvastatin ）和瑞舒伐他汀（rosuvastatin ）等一系列他汀类药物相继问世，开创了降脂治疗及心血管预防的新时代，他汀的应用使心血管疾病的死亡率总体下降了20%～30%。因此，有科学家将这种神奇的药丸称为“超级他汀（super statins ）”、“降低胆固醇的青霉素（penicillin for cholesterol ）”，也被誉为自然界送给人类的完美礼物（a gift from nature ）。2　强化降脂的循证历程

从最早的Framingham 研究[1]揭示高胆固醇血症是冠心病的重要危险因素，到上世纪90年代以来的一系列大规模临床试验证明，积极进行降脂治

疗尤其是降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C ）能够有效改善患者的预后。大量的循证医学证据，确立了调脂治疗在冠心病治疗中的地位。2001年发表的ATP Ⅲ提出了根据患者危险分层进行调脂治疗的概念[2]，而2004年ATP Ⅲ补充报告中，进一步建议将高危患者的LDL-C 降低至2.6 mmol/L 以下，对于部分患者尤其是极高危患者，如急性冠脉综合征可降低至1.7 mmol/L 以下，从而明确提出了冠心病高危和极高危患者需要进行强化降脂治疗的概念[3]。强化降脂概念一经提出，即引起广泛关注，质疑之声时有耳闻。2011年欧洲心脏病学会（ESC ）血脂异常治疗指南进一步强调了强化降脂的概念，要求更多的患者将LDL-C 降低至1.7 mmol/L 以下或较基线值降低至少50%[4]。回顾强化降脂的循证历程，深刻地理解冠心病患者强化降脂的重要性和必要性。

2.1　HPS 研究　2002年发表的HPS 研究[5-11]是迄今为止规模最大的血脂干预研究。通过对20 536例冠心病及心血管病高危患者进行5年干预随访发现，LDL-C 水平高于135 mg/dl 、116～135 mg/dl 及低于116 mg/dl 三组患者的血管事件风险分别降低19%、26%和21%，表明对于血脂水平正常或较低，包括LDL-C ≤2.6 mmol/L （100 mg/dl ）的高危患者，应用辛伐他汀40 mg 调脂治疗仍能进一步获益。这一结论揭开了强化降脂治疗的序幕。2.2　MIRACL 研究　本研究是首次评价急性冠脉综合征（ACS ）患者应用他汀类药物减少早期再发性缺血事件的大规模、前瞻性、随机双盲对照性研究[12]。

3086例不稳定性心绞痛或非ST段抬高急性心肌梗死住院患者，于住院96小时内随机分为阿托伐他汀（80 mg/d）治疗组和安慰剂组，平均观察16周。结果显示，阿托伐他汀治疗组使LDL-C平均降至1.9 mmol/L，而且显著降低临床事件（死亡、非致死性心肌梗死、心肺复苏或再次发作心绞痛并需要住院治疗的主要联合终点）（P＝0.048）。研究首次证明急性冠脉综合征患者早期、快速、强效降脂治疗可显著减少心肌缺血事件的发生。由于采用的是临床“硬终点”评价，获益证据确凿。

2.3　PROVE IT-TIMI 22研究　本试验共入选4162例ACS患者，随机分入常规降脂组（普伐他汀40 mg/d）或强化降脂治疗组（阿托伐他汀80 mg/d），平均随访24个月[13]。结果显示，与标准剂量普伐他汀组相比，强化降脂治疗组的LDL-C降低至1.61 mmol/L（62 mg/dl），死亡和主要心血管事件（心肌梗死、需要再住院治疗的不稳定心绞痛、血运重建及脑卒中）的绝对风险降低

3.9%而相对风险降低16%（P＜0.005），并且持续两年。研究结果另外一个重要方面是，在接受了经皮冠脉介入治疗及大量使用二级预防药物后，强化降脂治疗在早期（＜30天）即可获益。该研究的结论是，对于ACS患者，强化降脂治疗在早期及晚期减少重大心血管事件方面均优于常规治疗。

2.4　A-Z试验（A to Z study）　比较了ACS早期启动强化降脂方案与延迟保守降脂方案的疗效和安全性[14]。4497例ACS患者随机分入辛伐他汀强化治疗组与保守治疗组，进行随访2年。结果显示，早期强化组与延迟一般组相比，复合终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死、急性冠脉综合征、脑卒中）的发生率为14.4%对16.7%（P＝0.14），心血管死亡为4.1%对5.4%（P＝0.05）；治疗前4个月两组无差别，而4个月后早期强化组优于一般组（P ＝0.02）。虽然结果未达到预期终点目标，但早期启动积极降脂方案趋向于有益。

2.5　IDEAL研究　该研究旨在评价阿托伐他汀强化降脂治疗与辛伐他汀标准治疗相比改善高危患者临床结局的效果[15]。对其中999例随机分组前2个月内发生过心肌梗死的ACS患者进行亚组分析

发现：强化治疗组主要终点事件（冠心病死亡，急性心肌梗死或心脏骤停）有下降的趋势（P＝0.07），未达到统计学差异；而非致命性心肌梗死发生率显著降低（6.0%对7.2%，P＝0.02）；强化治疗组二级终点事件的发生率显著低于常规组（533对608，相对危险减少13%，P＝0.02）。IDEAL-ACS亚组分析提示：ACS患者应进行长期强化他汀治疗；LDL-C降得越低越好，强化治疗安全可靠。

3　强化降脂稳定和逆转动脉粥样硬化斑块的循证医学证据

3.1　REVERSAL研究　该研究首次应用血管内超声方法测定冠状动脉粥样硬化斑块总体积变化，评价强化降脂治疗对斑块消退的作用[16]。654例冠心病患者用阿托伐他汀80 mg/d强化降脂治疗，以普伐他汀40 mg/d常规降脂作为阳性对照。强化调脂组对LDL-C的降低作用显著优于常规调脂组（46%对25%），对C反应蛋白（CRP）的降低作用也更显著（36%对5%）。强化调脂组冠脉粥样斑块总体积减少0.4%，常规调脂组斑块总体积增加2.7%，两组间有显著差异（P＝0.02）。该研究表明，强化调脂治疗对动脉粥样硬化斑块进展具有显著的延缓作用，这一试验结果为强化降脂治疗能够阻断动脉硬化的进展提供了最直接的证据。

3.2　ASTEROID研究　该研究采用血管内超声评价瑞舒伐他汀对冠状动脉粥样硬化斑块作用的试验，纳入507例行冠状动脉造影的患者，结果显示，强化治疗使主要疗效参数——动脉粥样斑块体积变化百分比的中位值平均降低了0.79%（P ＜0.001），64%患者显示动脉粥样硬化斑块有消退。对于基线时病变严重的10 mm节段的患者，动脉粥样斑块总体积的变化中位值百分比下降了9.1%（P＜0.001），78%患者显示出其动脉粥样硬化斑块有消退，从而证实了强化降脂能够逆转冠状动脉粥样硬化斑块[17]。

3.3　METEOR研究　本研究是一项为期24个月的随机、安慰剂对照研究，该研究在美国和欧洲8个国家展开，共入选了984例冠心病低危患者以及动脉粥样硬化亚临床症状患者，评价应用瑞舒伐他汀强化降脂对颈动脉粥样硬化斑块进展的影响[18]。