分子影像学研究综述

分子影像学研究综述
2008-01-21 17:45
摘要
分子生物学是研究生物大分子之间相互关系和作用的一门学科，以遗传学、生物化学、细胞生物学为基础，从分子水平上对生物体的多种生命现象进行研究。

分子影像学(molecular imaging)是随着分子生物学的发展而逐渐出现并发展起来的，影像技术最早是分子生物学的研究方法之一，随着技术手段的逐渐完备和多样化，形成了自身的科学规律，进而成为分子生物学的一个分支学科。

分子影像学的定义是用影像技术在活体内进行细胞和分子水平的生物过程的描述和测量。

与经典影像诊断学不同，分子影像学是一个正在发展中的研究领域，远未达到成熟，现阶段主要研究内容是发展和测试新的工具，试剂在活体中进行特殊分子路径的成像方法。

本文主要综述了分子影像学成像技术、成像原理、成像条件和其意义应用等方面，最后做出了总结和展望。

关键字：分子影像学分子生物学生物医学
1引言
分子影像学是医学影像技术和分子生物学、化学、物理学、放射医学、核医学以及计算机科学相结合的一门新的学科。

1999年美国哈佛大学Weissleder[1]最早提出分子影(成)像学(molecular imaging MI)的概念，即应用影像学的方法对活体状态下的生物过程进行细胞和分子水平的定性和定量研究。

它主要是以体内特定分子为成像对比度源，利用现有的一些医学影像技术对人体内部生理或病理过程在分子水平上进行无损伤的、实时的成像。

它将遗传基因信息、生物化学与新的成像探针进行综合，由精密的成像技术来检测，再通过一系列的图像后处理技术，达到显示活体组织在分子和细胞水平上的生物学过程的目的。

2分子影像学成像技术
分子影像学成像必须借助成像设备，不同的设备之间存在着敏感性、分辨率等不同，可相互补充。

2.1光学成像
光学成像无射线辐射，对人体无害，可重复曝光。

这项技术对浅表软组织分辨高，可凭借软组织对光波的不同吸收与散射识别不同成分，并且可利用天然色团所特有的吸收获得功能信息。

光学成像方法较多，主要有弥散光学成像、多光子成像、活体显微成像、近红外线荧光成像及表面共聚焦成像等，是分子生物学基础研究最早、最常用的成像方法。

但光学成像技术穿透力有限，为数毫米到数厘米，目前仅用于小动物模型的研究。

2.2超声成像
超声也是无创成像方法，利用组织声阻抗的差别形成对比，使临床影像学的最常用的影像检查方法。

超声分子成像主要是指将微泡造影剂通过血管进入靶组
织，观察靶区在组织水平、细胞及亚细胞水平的成像，借以反映病变区组织在分子基础方面的变化。

靶向性造影剂是一种特殊类型的超声造影剂，是超声分子影像学发展的重要标志。

利用超声微泡造影剂介导可发现疾病早期在细胞和分子水平的变化，有利于人们更早、更准确地诊断疾病，通过此种方法也可以在患病早期进行基因治疗、药物治疗等。

2.3核医学
核医学的基本原理是将放射性同位素标记在人体所需的某种代谢产物上制成探针，将这种探针注入人体后观察一定时间内同位素在体内的分布、代谢、排泄情况，以了解人体内某种特定功能。

现阶段最常用的是正电子发射断层扫描(PET)技术，它在目前分子影像学研究中占据着极其重要的地位。

PET按照放射性分布的绝对量进行连续性扫描，根据动力学模型和图像数据，可对活体组织中的生理生化过程做出定量分析，如血流量、能量代谢、蛋白质合成、脂肪酸代谢、神经递质合成速度、受体密度及其与配体结合的选择性和动力学等。

由于PET
的空间分辨率较低，最近又出现了PET/CT技术，将PET的功能图像与CT的高分辨解剖图像相融合，得到定位更准确地功能成像，是分子影像技术的一项重要进步。

2.4磁共振(MR)成像
MR也是无创检查，它的优势在于高组织分辨率，同时可获得解剖及生理信息。

这些正是核医学、光学成像的弱点。

但是MR分子影像学也有其弱点，它的敏感性较低(微克分子水平)，与核医学成像技术的纳克分子水平相比，低几个数量级。

传统的MR是以组织的多种物理、生理特性作为成像对比的依据，分子水平的MR 成像是建立在上述传统成像技术基础上，以在MR图像上可显像的特殊分子作为成像标记物，对这些分子在体内进行定位。

2.5其他成像技术
除了上述几种常用的分子影像技术外，X线、CT等技术也从不同侧面涉及分子成像，但受技术本身的限制，在基础和临床研究中较少应用。

3分子影像学的原理和成像条件
分子影像学的本质是通过一系列先进的成像技术对分子探针与靶分子的相互作用进行显像。

活体内分子成像满足以下几个基本条件：
◇合适的分子影像探针
◇生物信号放大系统
◇敏感、快速和高分辨力的成像技术
分子影像探针指的是对某一特定生物分子(如蛋白质、DNA、RNA)具有特异性、靶向性并能够进行体内和(或)体外示踪的标记化合物分子，这些标记化合物分子能够在体内和(或)离体反映其靶生物分子的量和(或)功能。

分子探针大致可分为肽类分子探针、用化学分子合成法合成的小分子探针、核酸类探针和“智能”分子探针(smart molecular probe)等4种。

成像效果好的分子影像探针需符合许多要求[2]：
i分子探针对其靶生物分子具有高度特异性和亲合力。

ii分子探针能够反映活体内靶生物分子的含量。

iii分子探针对细胞表面和细胞内的相同的靶生物分子的结合不存在倾向性差异。

iv分子探针具有一定的通透性，能顺利达到目的地。

v分子探针不会引起机体明显的免疫反应或其他不良反应。

vi分子探针在活体内相对稳定。

vii分子探针在血循环中有适当的清除期以满足既能与靶生物分子充分结合又
不会有高的血“本底”。

分子探针是活体内分子影像成功的先决条件之一，虽然目前已经开发了许多分子探针，但其始终是分子影像发展的难点之一。

4分子影像学的意义
分子影像学与传统影像诊断学不同，分子影像学着眼于探测构成疾病基础的分子异常，而不是对由这些分子改变所构成的最终结果进行成像，最突出的特点是用影像的手段非侵入性地对活体内参与生理和病理过程的分子进行定性或定量可视化观察。

分子影像学研究的意义在于：
◇在诊断方面，通过对肿瘤发生过程中的关键标记分子进行成像，可在活体内直接观察到疾病起因、发生、发展等一系列的病理生理变化和特征，而不仅仅显示疾病终末期的解剖改变。

◇在治疗方面，观察药物作用过程中，一些关键的标记分子有没有改变，即可推论这种治疗有无效用。

◇在药物开发方面，通过设计特异性探针，直接在体内显示药物治疗靶点的分子改变，通过建立高通量的影像学分析系统，可大大加快药物的筛选和开发。

◇在基因功能分析以及基因治疗的研究方面，通过设计一系列特异性探针，建立高通量的基因功能体内分析系统，可实时显示该基因在体内表达的丰度、作用过程，也可在体内观察目的基因表达效率，直接评价疗效。

5分子影像学的应用
目前为止，分子影像学主要应用在基础研究领域，受到学科本身发展水平和法律法规的限制，临床前试验和临床实验很少开展。

即使如此，分子影像学仍显示了很好的应用前景。

5.1疾病早期诊断
目前临床对疾病的影像学诊断是大体病理改变为基础的，远远晚于在分子、细胞、组织水平的病变。

用分子影像学可对分子水平的病变进行检测，而不单单是疾病终末期得解剖改变。

5.2疗效观察
肿瘤性病变的保守治疗通过常规影像方法评价治疗一段时间后肿瘤体积的缩减观察疗效。

而用分子影像学方法在治疗极早期就可以反映出治疗的效果。

5.3药物研究
利用分子影像学技术，将受测试药品用探针标记，再将这些标记过的药物取微克量注入到动物体内，就可以监测药物在动物体内的运动情况，从而判断该药物是否能够准确到达靶区。

利用分子影像技术，可以只需更小和更安全剂量的药物就可以证明药物是否成功地与细胞表面的靶标性蛋白受体相互作用，从而可以大大缩短动物试验的时间，减少参与试验的动物数量。

6小结与展望
分子影像学技术将基因表达、生物信号传递等复杂的过程变成直观的图像，使人们能够更好地在分子水平上理解疾病的发生机制及特征，能够发现疾病早期的分子异常及病理改变过程，从而达到真正的早期诊断；同时，因用于治疗的分子探针的不断开发，许多疾病有望在分子水平得到治疗，做到真正的“有的放矢”；而且，分子影像能够在最短的时间内得到治疗的反馈信息，对于治疗效果的监测亦十分有意义。

分子影像学也可以在活体内早期、连续观察药物或基因(生物)治疗的机制和效果，应用于药物筛选和新药的开发等。

虽然分子影像学技术有待改进和开发，特别是成像仪器和分子影像探针的进一步开发，但是分子影像学已经在疾病的早期诊断、基因显像、药物筛选、疗效评估、血管生成及细胞凋亡等领域取得了令人振奋的成果。

7参考文献
[1]Weissleder R.Molecular imaging: exploring the next frontier.
Radiology,1999,212(3):609-614
[2]Saji H.Development of radiopharm aceuticals for molecular imaging. International congress series,2004,1264:139-147
[3]Blasberg R G, Tjuvajev J G. Molecular-genetic imaging: current and future perspective[J]. J Clin Invest, 2003,111(11):1620-1629
[4]Danthi SN, Pandit SD, Li K C, A primer on molecular biology for imagers: molecular imaging probes. A cad Radiol, 2004, 11(9):1047-1054
[5]Stahl A,Wieder H, Wester H J, et al.PET/CT molecular imaging in abdominal oncology. Abdom imagining 2004,29(3):388-397
[6]魏光全刘玉清宦怡. 重视与加强分子影像学研究[J].中华反射学杂志2006, Vol40.No 1: 6-7
[7]中国科学院自动化研究所医学影像研究室
/lab_scientificresearch_structure.html。