新药设计

内源性活性物质：一般把存在于人体内部，起着调节机体维持生命正常作用的物质称为内源性活性物质

受体：一般认为，受体是存在于细胞膜表面或细胞内，能识别和专一性的与特异性配基相结合并产生特定生物学效应的大分子物质

配基：是能与受体产生特异性结合的生物活性分子，包括体内生物活性物质（如激素、神经递质、细胞因子和信息分子）以及外源性的生物活性物质如药物

细胞通讯：是指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程

信号转导：是指外界信号（如光、电、化学分子）与细胞表面受体作用，通过一整套特定的机制，将胞外信号转换为胞内信号，最终调节特定基因的表达，引起细胞应答反应的一系列过程第二信使学说：胞外化学物质（第一信使）不能进入细胞，它作用于细胞表面受体，而导致产生胞内第二信使，从而激发一系列生化反应，最后产生一定的生理效应，第二信使的降解是使其信号作用终止。第一信使与受体作用后在细胞内最早产生的信号分子称为第二信使

双信使系统：以磷脂酰肌醇代谢为基础的信号通路中胞外信号被膜受体接受后，同时产生两个胞内信使，分别激动两个信号传递系统（即IP3-Ca2+和DG-PKC途径），实现细胞对外界信号的应答，因此把这一信号系统又称之为双信使系统

类肽：一类能够模拟肽分子与受体或酶相互作用，可激活或阻止某种内源性活性肽的生物学作用的肽的类似物或非肽

构象限定：即对处于平衡状态的多种构象中的一种加以固定，从而突出某一构象结构，消除其他构象，从而提高对受体的亲和力

多肽疫苗：也称为亚单位疫苗、基因工程疫苗，它是利用现代基因工程的手段，通过克隆病毒的一段序列到表达质粒中，使其在体外系统中进行表达，纯化出病毒抗原作为疫苗

基因疫苗：也称为DNA疫苗，是将外源基因克隆在表达质粒上，直接注入到动物体内，使其外源基因在活体内表达抗原并诱导机体产生免疫应答，产生抗体从而激活免疫力

反义核酸：能够与DNA或信使RNA发生特异性结合，分别阻断核酸的转录或翻译功能，阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质的生物合成。这种可以与DNA或信使RNA结合的互补链称作反义寡核酸链

PNA：以肽链骨架代替磷酸核糖骨架的DNA类似物，其骨架为电中性

RNA干扰：是指在进化过程中高度保守的，由双链RNA诱发的，同源mRNA高效特异性降解的现象

酶的转换数：当酶被底物充分饱和时，单位时间内每个酶分子催化底物转变为产物的分子数前药：人们有意识的将本来有生物活性但存在某些不足的药物分子，经化学结构修饰，连接一个或数个修饰性载体基团，使之成为体外无生物活性的化合物，即前体前药，简称前药

孪药：两个相同或不同的药物经共价键连接，拼合成新的分子，称为孪药

生物电子等排体：生物电子等排不仅应具有相同总数外层电子，还应在分子大小、形状、构象、电子分布、脂水分布系数、pKa、化学反应性和氢键形成能力等方面存在相似性

化学信息学：利用计算机及其网络技术，对化学信息进行表述、管理、分析、模拟和传播，实现化学信息的提取、转化与共享，揭示化学信息的内在实质与内在联系的学科

1、药物发展的历史阶段：

直接采用天然动植物阶段（古代—18世纪末）

随机筛选阶段（19世纪—20世纪30年代）

定向发展阶段（20世纪30年代—20世纪60年代）

药物设计阶段（20世纪60年代至今）

2、新药研究的简明过程：

⑴基础研究：采用现代分析技术，以结构特征为枢纽进行生命科学的基础研究，发现疾病治疗的多种靶点，确定靶点的成药性以及相关的新化学实体

⑵可行性分析：考查基础研究成果的可靠性、有效性以及适应市场价格能力称为可行性分析

⑶项目研究：也称临床前研究，是指对候选药物进行包括药学、药理学、毒理学3方面的试验，目的是发现可进行临床研究的研究中新药

⑷非临床开发：根据项目研究判断候选药物能否作为研究中新药，并向药品管理法定部门申请临床研究的总体评价，其目的是尽早淘汰不适合的候选药物

⑸临床研究：通常经过4期，才能完成对研究中新药的评估

⑹注册申请：经临床试验确证有效的研究中新药，需进入注册申请阶段，获得国家法定机构批准后才能上市

3、生物大分子的特征与共性：

结构方面:①生物大分子均由多种单体组成的共聚物；②生物大分子均具有多层次结构；③生物大分子的结构均具有可变性

功能方面：①生物大分子功能作用的专一性；②各生物大分子功能之间的配合与协调

4、药物的跨膜转运机理及各自特点：

⑴被动运输：通过简单扩散或者协助扩散实现物质有高浓度向低浓度的跨膜转运。特点是，物质顺浓度梯度的跨膜转运，不需要细胞提供代谢能量，其转运的能力来自于物质的浓度梯度，包括简单扩散与协助扩散

⑵主动运输：是由载体蛋白介导的物质逆浓度梯度或电化学梯度由浓度低的一侧向高的一侧进行跨膜转运的方式。其特点有：①需要消耗能量；②具有饱和性，不能通过提高携带物浓度增加转运速度；③具有特异性；④与被转运物的脂水分配系数和介质的PH无关

⑶胞饮作用：通过细胞膜的凹陷将细胞外的物质吸收入细胞内的一种吸收方式。过程是：首先细胞膜吸附贴近细胞的物质，然后细胞膜凹陷，继而细胞膜断裂成胞饮囊，再由胞内的水解酶将小囊消化吸收

5、用于体内分子调控的信号分子类型：

⑴生物大分子的结构信号：蛋白质、多糖、核酸的结构信号决定于大分子三维结构的亚基结构顺序信息之中

⑵物理信号：电、光、磁可以在生物体内器官、组织细胞之间或其信号分子的作用

⑶化学信号：可分为两类，细胞间通信的信号分子和细胞内通信的信号分子

6、受体的特点：

⑴有限结合能力；⑵适度的亲和力；⑶配基的专一性；⑷靶组织的专一性；⑸亲和力与生物活性相关；⑹需有内源性配基

7、药物与受体之间的相互作用力

药物首先与受体通过非键相互作用相互识别，随后二者之间以共价键或者非键作用生成相应的不太稳定的中间复合物，继而进一步产生相应的生物活性。其中，非键相互作用包括离子键、偶极键、氢键、疏水作用和范德华力等可逆作用方式

8、影响药物吸收的因素

⑴药物的理化性质：包括药物的溶解度、脂水分配系数和药物的高解离度等

⑵给药途径：在组织不破损不发炎的情况下，吸收快慢顺序为：肺泡﹥肌内或皮下注射﹥粘膜﹥皮肤给药

⑶药物浓度、吸收面积以及局部血流速度：一般来说，药物浓度大，吸收面积广，局部血流快，可使吸收加快

9、细胞通讯的方式