复方缬沙坦_苯磺酸氨氯地平片的制备和体外溶出测定_靳静

人体生物利用度约 30% ， 达到血浆高峰浓度时间是
［3 ］ 2 h， 清 除 半 衰 期 7 h 。 血 浆 蛋 白 结 合 率 85% ～
99% ， 人的稳态分布容积约为 17 L， 以原形排泄， 其 中胆汁排泄 70% ， 肾脏排泄 30%
［4 ］
。该药还具有长
效、 高效、 低毒等特点， 为临床高血压的治疗提供了
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方
1 处方和工艺单因素筛选 参考相同品种专利
法
［7 － 11 ］
中公开的制备工艺与
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3 3． 1
处方优化 中心复合设计
中补充等量同温新鲜溶出介质 ） 。 样液经 0． 45 μm 微孔滤膜过滤， 取 5 mL 续滤液于 10 mL 量瓶中， 稀 20 μL 进样， 释至刻度， 摇匀， 作为供试液， 按外标法 计算氨氯地平和缬沙坦的累积溶出百分率 。 4． 2 4． 2． 1 分析方法的建立 色谱条件 依据缬沙坦氨氯地平片 （ Ⅰ ） 进 用十八烷基硅烷键 口药品注册标准 （ JX20080182 ） ，
究采用湿法制粒压片工艺制备与倍博特 具有相似 溶出行为的复方缬沙坦苯磺酸氨氯地平片 。
材
料
ZRS － 8G 智能溶出仪 （ 天津市天大天发科技有 限公司） ； TDP 单冲压片机 （ 上海天祥健台制药机械 有限公司） ； YPD － 300D 片剂硬度仪（ 上海黄海药检 仪器有限公司 ） ； LC － 20AT 高效液相色谱仪 （ 日本 岛津公司） ； MA35 水分测定仪 （ 赛多利斯科学仪器 有限公司） ； FT － 2000AE 脆碎度仪 （ 天津市天大天 发科技有限公司 ） ； BY300A 小型包衣锅 （ 上海黄海 药检仪器厂） 。 苯磺酸 氨 氯 地 平 原 料 （ 福 州 辰 星 药 业 有 限 公 司， 批号： 20100614 ） ； 缬沙坦原料 （ 福州辰星药业有 限公司， 批号： 20100523 ） ； 苯磺酸氨氯地平对照品 （ 中国食品药品检定研究院， 200903 ， 批号： 100374HPLC 含量为 99． 4% ） ； 缬沙坦对照品 （ 中国食品药 200902 ， HPLC 含量为 品检定研究院， 批号： 10065198． 9% ） 。羧甲基淀粉钠（ CMSNa， 安徽山河药用辅 料有限公司） ； 预胶化淀粉 （ 安徽山河药用辅料有限 K30 ，International Specialty 公 司 ） ； 聚 维 酮 （ PVPProducts Inc． ） ； 微粉硅胶 （ 安徽山河药用辅料有限 公司） ； 硬脂酸镁（ 安徽山河药用辅料有限公司 ） ； 包 衣粉（ 欧巴代 295B620003 ， 上海卡乐康包衣技术 有限公 司 ） ； 乙 腈 （ 色 谱 纯， 山东禹王实业有限公 司） ； 甲醇（ 色谱纯江苏汉邦科技有限公司 ） ； 其余试 剂均为市售分析纯； 纯化水（ 实验室自制） 。
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［5 ］ 一种 新 药 。 苯 磺 酸 氨 氯 地 平 （ amlodipine besylate） 属于钙通道阻滞剂 （ CCB ） ， 主要是通过阻滞心
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处方组成， 固定缬沙坦和苯磺酸氨氯地平主药量分 别为片重的 47． 9% 和 4． 16% ， 进行湿法制粒压片处 方与工艺的初步筛选。 1． 1 填充剂的筛选 分别以片重 32． 4% 的微晶纤维素 （ CC101 ） 、 预 胶化淀粉、 乳糖为填充剂， 考察填充剂对 2 种药物溶 。 出的影响 1． 2 崩解剂的筛选 分别以 12% 的交联聚维酮 （ PVPP ） 、 羧甲基纤 HPC ） 、 维素钠（ CCNa ） 、 低取代羟丙基 （ L羧甲基淀
Preparation and dissolution of compound valsartan and amlodipine besylate tablets
JIN Jing1 ， CAO Feng1 ， PING Qineng1 ， ZHANG Can2 （ 1 Department of Pharmaceutical， 2 Center of New Drug Research，China Pharmaceutical University，Nanjing 210009 ，China） ［ Abstract］ Objective： To prepare compound valsartan and amlodipine besylate tablets with similar dissolution to marketed products． Methods： The compound tablets were prepared with wet granulation followed by compression． The formulations were screened by the single factor test，and then optimized through the center composite design． By evaluating the dissolution behavior in different dissolution media ［ hydrochloric acid （ pH 1． 2 ） ，acetic acid buffer solution （ pH 4． 5 ） ，phosphate buffer solution （ pH 6． 8 ） containing 0． 1% Tween 80 ］ ，the similarity between marketed products and test tablets was evaluated by similarity factors （ f 2 ） ． Results： All the dissolution similarity factors （ f 2 ） of amlodipine besylate and valsartan were larger than 50 between the optimized compound tablet and marketed products in different dissolution media． Conclusion： The dissolution characteristics of selfmade tablets are similar with that of marketed products in vitro． ［ Key words］ valsartan； amlodipine besylate； compound tablet； wet granulation； dissolution 缬沙坦 （ valsartan ） 是一种新的抗高血压药物，
黏合剂， 考察黏合剂种类对 2 种药物溶出的影响； 在 考察黏合剂用量对 2 种药物 确定了黏合剂种类后， 溶出的影响。 1． 4 润滑剂和助流剂的筛选 考察加与不加 0． 9% 微粉硅胶对 2 种药物溶出 考察 的影响。以 0． 9% ～ 2． 7% 硬脂酸镁为润滑剂， 外加、 内外加 ） 对 2 种药物溶 不同加入方式 （ 内加、 出的影响。 1． 5 烘干时间和温度对水分的影响 采用 不 同 的 黏 合 剂 得 到 的 颗 粒 分 别 放 置 于 40 ℃ 和 60 ℃ 下烘干， 40 ℃ 于 2 ， 4， 6， 19 h 以及 60 ℃ 4， 5 h 取样 2 g， 于 2， 利用水分测定仪， 考察 2 种温度 使颗粒水分低于 3% 需要的时间。 2 复方片制备工艺 将苯磺酸氨氯地平与等量的崩解剂混合； 将助 再与剩余量崩解剂混合； 流剂与等量的缬沙坦混合， 将上述两者混合后， 采用等量递加与剩余量缬沙坦、 20 目筛制粒， 填充剂过 80 目筛混合 3 遍， 制软材， 60 ℃ 烘干 2 ～ 4 h， 18 目筛整粒， 与处方量润滑剂混 合均匀， 压片， 即得素片。 将卡乐康欧巴代 （ 黄色 ） 薄膜包衣材料 8 g 在 －1 5 min ） 缓慢加 高速分散器的作用下（ 5 000 r·min ， 入到 100 mL 水中直至分散均匀 （ 固含量 8% ） ， 过 200 目 筛， 放 入 搅 拌 子 置 于 磁 力 搅 拌 器 上 搅 拌 45 min， 采用小型包衣锅进行包衣 （ 片床温度控制 在 －1 40 ℃ ， 包衣锅的转速为 30 r·min ， 包衣液流速为 0. 5 mL · min － 1 ） ， 包衣增重控制在 3% ， 包衣结束后 即得自制品。 在包衣锅内 40 ℃ 陈化 30 min，
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·实验研究·
复方缬沙坦 / 苯磺酸氨氯地平片的制备和体外溶出测定
1 1 1 2 靳 静 ， 操 锋 ， 平其能 ， 张 灿 （ 中国药科大学 1 药剂学教研室， 2 新药研究中心， 南京 210009 ）
［ 摘要］ 目的： 研制与上市品具有相似体外溶出的复方缬沙坦 / 苯磺酸氨氯地平片。 方法： 采用湿法制 粒压片工艺制备自制品， 通过单因素试验初步筛选处方， 中心复合设计优化处方。 比较不同 pH 溶出介质 （ pH 1． 2 盐酸、 pH 4． 5 乙酸缓冲液和 0． 1% 聚山梨酯 80pH 6． 8 磷酸缓冲液） 中自制品与市售复方片的溶出 行为， 通过相似因子 f 2 计算， 评价 2 种药物体外溶出的相似性。结果： 与市售片比较， 以优化处方制备的复 方片中缬沙坦和苯磺酸氨氯地平在不同 pH 值溶出介质中的溶出度相似因子 f 2 均 ＞ 50 。 结论： 自制的复方 片与市售片体外溶出行为相似。 ［ 关键词］ 缬沙坦； 苯磺酸氨氯地平； 复方片； 湿法制粒； 溶出 ［ 中图分类号］ R943． 4 ； R972． 4 ［ 文献标志码］ A ［ 文章编号］ 1003 － 3734 （ 2012 ） 15 － 1806 － 07
［8 ］ ， 海南锦瑞公司申请的直接压片 以及浙江 ［9 ］ 华海公司申请的干法制粒工艺 均获授权。 本研 ［7 ］
Na） 为崩解剂， 粉钠（ CMS全部内加， 考察崩解剂对 2 种药物溶出的影响。 1． 3 黏合剂的筛选 3% PVPK30 水溶液、 3% 分别以 10% 淀粉浆、 K30 的 70% 醇溶液适量为 HPMC E5 以及 3% PVP-
［1 ］ 属于血管紧张素 II 受体拮抗剂 （ ARB ） 。 通过对
肾素血管紧张素醛固酮系统（ RAS 系统 ） 特异性阻
［ 作者简介］ E靳 静， 女， 硕 士 研 究 生。 联 系 电 话： 13770885844 ，
断来实现控制血压的效果
［2 ］
。 研究显示， 缬沙坦的
mail： waterkevin3@ 126． com。 ［ 通讯作者］ 张灿， 女， 教授， 博士生导师， 主要从事创新药物、 新型 Email： 生物材 料 与 靶 向 载 体 研 究。 联 系 电 话： （ 025 ） 83271171 ， zhangcan@ cpu． edu． cn。 ［ 通讯作者］ 平其能， 男， 教授， 主要从事药物新剂型与新技术研究 。 Email： pingqn2004@ yahoo． com． cn。 联系电话： （ 025 ） 83271092 ，
肌和血管平滑肌细胞外的钙离子通道， 发挥抗高血 ［6 ］ 压及抗心绞痛作用 。 两者的复方片剂 （ Exforge， 倍博特 ） 是全球第 一个 ARB / CCB 单 片 复 方 制 剂， 由瑞士诺华公司 （ Novartis Pharma Schweiz AG ） 研 发。2007 年 6 月 Exforge 获美国 FDA 批准上市， 2009 年 9 月被 SFDA 批准在中国上市。倍博特 的制备工艺是干法制粒 诺华公司在中国申请的相关制备方法专利已 压片， 公开