Ph+急性淋巴细胞白血病ABL激酶区突变患者的临床、分子遗传学特征和治疗选择(新)

ｄｕｒｉｎｇ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｓｔａｇｅ ｆｏｒ ＡＢＬ．ＫＤＭｓ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ，ｍｕｔａｔｉｏｎ ｗａｓ ｄｅｔｅｃｔｅｄ ｉｎ ４２ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｅｄｉａｎ ｔｉｍｅ ｏｆ ８ ｍｏｎｔｈｓ ｆｒｏｍ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｔｏ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ．Ｔｈｅ ｍｅｄｉａｎ ａｇｅ ｏｆ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｇｒｏｕｐ ｗａｓ ４０一 ｙｅａｒ—ｏｌｄ．ｏｌｄｅｒ ｔｈａｎ ｔｈａｔ ｏｆ ｎｏｎ．ｍｕｔａｔｉｏｎ ｇｒｏｕｐ（３２．５一ｙｅａｒ－ｏｌｄ）（Ｐ＝０．０２３）．Ｔｈｅ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ｃｏｍｐｌｅｘ
ｏｒ
ａｌｌｏ—ＨＳＣＴ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｅｒｅ ｇｉｖｅｎ ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｉｎ ｔｈｅ ｏｖｅｒａｌｌ
ｄａｓａｔｉｎｉｂ ａｔ ｔｈｅ ｔｉｍｅ ｏｆ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ，ａｎｄ ｔｈｅｒｅ ｗａｓ ｉｎ
ａｒｅ
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱｎｏ
ｓｕｒｖｉｖａｌ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ
Ｐｒｏｇｒａｍ（８６３
Ｐｒｏｇｒａｍ）（２０ １ ２ＡＡ０２Ａ５０５）：Ｊｉａｎｇｓｕ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ’Ｓ Ｋｅｙ
Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ
（ＺＸ２０ １ １ ０２）：Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｋｅｙ Ｓｕｂｊｅｃｔ Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ Ｐｒｏｊｅｃｔ
ｔ（９；２２）（ｑ３４；ｑ１ １）为急性淋巴细胞白血病
ｏｙＨｅｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｋｅｙ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
ｏｆＴｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ ｏｆＭｉｎｉｓｔｒｙ ｏｆＨｅａｌｔｈ，Ｓｕｚｈｏｕ
２１５００６，Ｃｈｉｎａ
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ．＂Ｗｕ Ｄｅｐｅｉ．Ｅｍａｉｌ：ｗｕｄｅｐｅｉ＠ｍｅｄｍａｉｌ．ｃｏｍ．ｃｎ
分子遗传学特征和生存情况，分析异基因造血干细胞移植（ａｌｌｏ．ＨＳＣＴ）联合酪氨酸激酶抑制剂（ＴＫＩ） 在突变患者中的应用价值：方法回顾性分析２０１０年２月至２０１４年８月检…ＡＢＬ激酶区突变Ｐｈ‘ ＡＬＬ患者初诊阶段的临床、分子遗传学特征及突变分布、预后，并比较ａｌｌｏ—ＨＳＣＴ联合不同类型ＴＫＩ的 疗效。结果８８例Ｐｈ‘ＡＬＬ患者于维持治疗阶段行ＡＢＬ激酶区突变监测，４２例患者检ｆｌ｛突变，中位突 变时间为８个月。突变组患者中位发病年龄为４０岁，较非突变组（３２．５岁）大（Ｐ＝０．０２３）；染色体复杂核 型发生率高于非突变组（Ｐ＝０．０４３），其中以累及７号、５号染色体以及＋Ｐｈ更常见。４２例突变患者共检 …１８个突变位点、２１种突变类型，Ｔ３１５Ｉ突变比例最高，其余依次为Ｅ２５５Ｋ／Ｖ、Ｙ２５３Ｈ／Ｆ、Ｅ４５９Ｋ？突变 患者诱导治疗完全缓解率与非突变组相比差异无统计学意义，但主要分子生物学反应率显著低于非突 变组（Ｐ＝０．０１５）。突变患者２年及５年总体生存（ＯＳ）率分别为４５．４％、３５．０％，明显低于非突变组患者 （６７．８％、６３．３％）（Ｐ＝－０．０４７）：存在Ｔ３１５Ｉ、Ｅ２５５Ｋ／Ｖ突变的患者中位ＯＳ时间分别为１９和１０个月，较其 他类型突变者短（Ｐ＝０．０２４）。４２例突变患者中１４例行ａｌｌｏ．ＨＳＣＴ并于移植前即检…突变，其中位ＯＳ时 间为２９个月，长于非移植（巩同化疗联合ＴＫＩ治疗）患者的１７个月（Ｐ＝０．０３４）。移植患者中１４例突变 检Ⅲ时更换使用尼洛替尼或达沙替尼治疗，但中位ＯＳ时间与未更换者差异无统计学意义（Ｐ＝－０．８６２）。 结论ＡＢＬ激酶区突变与初诊发病年龄较高以及高基因组不稳定性紧密相关。突变类型呈现多样性 和复杂性，其中以Ｔ３１５Ｉ和Ｅ２５５Ｋ／Ｖ突变更常见，且较其他类型突变者预后更差。ａｌｌｏ．ＨＳＣＴ能够改善 突变患者预后，但复发耐药阶段更换使用二代ＴＫＩ不能明显改善突变患者生存。
士堡血煎堂苤查２Ｑ！§生２旦筮３２鲞笠！期￡！ｉ！』丛！幽！出￡！！！！！！ｇ ２Ｑ！§，ｙ尘：３２，盟！．！
・１０５・
・论著・
Ｐｈ＋急性淋巴细胞白血病ＡＢＬ激酶区突变 患者的临床、分子遗传学特征和治疗选择
蔡文治 刘彬 徐杨 陈苏宁 孙爱宁 何军 沈宏杰 吴德沛 【摘要】
目的探讨Ｐｈ染色体阳性急性淋巴细胞白ＩｆＩＬ病（Ｐｈ’ＡＬＬ）ＡＢＬ激酶区突变患者的临床、
ｏｔｈｅｒ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ．Ａｍｏｎｇ ｔｈｅ ４２ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ．１ ４ ｕｎｄｅｒｗｅｎｔ ａｌｌｏ—ＨＳＣ Ｔ’ａｎｄ ｔｈｅ ｍｅｄｉａｎ ｓｕｒｖｉｖａｌ
ｗａｓ
２９ ｍｏｎｔｈｓ．１０ｎｇｅｒ ｔｈａｎ ｔｈａｔ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｒｅｃｅｉｖｅｄ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｌｏｎｅ（１ ７ ｍｏｎｔｈｓ）（Ｐ＝－０．０２４）．Ｆｏｕｒｔｅｅｎ
Ｃｈｅｎ Ｓｕｎｉｎｇ，Ｓｕｎ Ａｉｎｉｎｇ，Ｈｅ Ｊｕｎ．Ｓｈｅｎ Ｈｏｎｇｆｉｅ．Ｗｕ Ｄｅｐｅｉ．Ｊｉａｎｇｓｕ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ
ｏＪ’Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，劢Ｐ
Ｆｉｒｓｔ
Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆＳｏｏｃｈｏｗ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｃｅｎｔｅｒ
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ｌｅｓｓ ｆａｖｏｒａｂｌｅ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔｌｙ．ａｌｌｏ—ＨＳＣＴ ｉＳ ｔｈｅ ｏｎｌｙ ｍｅｔｈｏｄ
ｔｈａｔ ｈａｓ ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｅｌｏｎｇａｔｉｎｇ ｌｉｆｅ ｅｘｐｅｃｔａｎｃｙ，ｂｕｔ ｔｈｅ ｕｔｉｌｉｔｙ ｏｆ ｓｅｃｏｎｄ—ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ＴＫＩ ｄｕｒｉｎｇ ｒｅｌａｐｓｅ ｄｏｅｓ ｎｏｔ ｎｅｃｅｓｓａｒｉｌｙ ｈａｖｅ
ａｎ
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ｓｕｒｖｉｖａｌ
ｏｖｅｒ
ｉｍａｔｉｎｉｂ． ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ； ＡＢＬ ｋｉｎａｓｅ ｄｏｍａｉｎ ｍｕｔａｔｉｏｎ；
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】Ｌｅｕｋｅｍｉａ，ｌｙｍｐｈｏｉｄ；Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ
Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｓｔｅｍ ｅｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ；Ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｆｕｎｄ ｐｒｏｇｒａｍ：Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｇｒａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ（２０ １ ２０２０ ｌ ７）：Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｉｇｈ— ｔｅｃｈ Ｒ＆Ｄ
Ｍｕｔａｔｉｏｎ
ｇｒｏｕｐ
ｆｅａｔｕｒｅｄ
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ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｉｎ ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ（ＣＲ）ｒａｔｅ
ｉｎ ｃｏｎｔｒａｓｔ ｔｏ
ｎｏｎ—
ｍｕｔａｔｉｏｎ ｇｒｏｕｐ．ｂｕｔ ｗａｓ ｒｅｍａｒｋａｂｌｙ ｌｏｗｅｒ ｉｎ
ｍａｊｏｒ
ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ（ＭＭＲ）ｒａｔｅ ｔｈａｎ ｎｏｎ－ｍｕｔａｔｉｏｎ
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３—２７２７．２０１６．０２．００４ 作者单位：２１５００６苏州大学附属第一医院、汀苏省血液研究所，卫生部血栓与止血重点实验室，血液学协同创新巾心 通信作者：吴德沛，Ｅｍａｉｌ：ｗｕｄｅｐｅｉ＠ｍｅｄｍａｉｌ．ｃｏｍ．ｃｎ
万方数据
虫堡鱼遮生盘盍２Ｑ！§生２旦筮３１鲞筮２期￡ｂｉ！』Ｈ！幽！趔，Ｅ些世ａｇ ２Ｑ！§：ｙ！！．３２：丛Ｑ：２
ｇｒｏｕｐ．Ｔｈｅ ２ ｙｅａｒ ａｎｄ ５ ｙｅａｒ ｏｖｅｒａｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｒａｔｅ ｏｆ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｇｒｏｕｐ ｗａｓ ４５．４％ａｎｄ ３５．０％ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ， ｍｕｃｈ ｓｈｏｒｔｅｒ ｔｈａｎ ｔｈａｔ ｏｆ ｎｏｎ—ｍｕｔａｔｉｏｎ ｇｒｏｕｐ（６７．８％ａｎｄ ６３．３％）．（Ｐ＝－Ｏ．０４７）．Ｔｈｅ ｍｅｄｉａｎ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｔ３ １ ５Ｉ ａｎｄ Ｅ２５５Ｋ／Ｖ ｗａｓ １ ９ ａｎｄ ｌ ０ ｍｏｎｔｈｓ．ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｓｈｏｒｔｅｒ ｔｈａｎ ｔｈａｔ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ
Ｐｈ＋ＡＬＬ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｍｕｔａｔｉｏｎ ｔｙｐｅｓ ｓｈｏｗｅｄ ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ ａｎｄ ｃｏｍｐｌｅｘｉｔｙ，
ｗｈｉｃｈ ｒｅｍａｒｋａｂｌｙ ａｆｆｅｃｔｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ’ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ．Ｔ３ １ ５１ ａｎｄ Ｅ２５５Ｋ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ａｃｃｏｕｎｔ ｆｏｒ ｍｏｒｅ ｔｈａｎ ｈａｌｆ ｏｆ ａｌｌ ｃａｓｅｓ．ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】
ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ
Ｔｏ
ｃｌａｒｉｆｙ
ｔｈｅ
ｃｌｉｎｉｃａｌ，ｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃａｌ ａｎｄ
ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ
ａｎｄ
ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｏｆ Ｐｈ＋ＡＬＬ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＡＢＬ ｋｉｎａｓｅ ｄｏｍａｉｎ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ（ＡＢＬ—ＫＤＭｓ）．ａｎｄ ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ｔｈｅ ｖａｌｕｅ ｏｆ ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（ａｌｌｏ．ＨＳＣＴ）ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ
ｃｏｎｔｒａｓｔ
ｔｏ
ｐａｔｉｅｎｔｓ
ｔｏ
ｗｈｏ ｃｏｎｔｉｎｕｅ ｔｈｅ
ｔｏ
ｔａｋｅ ｉｍａｔｉｎｉｂ． ｈｉｇｈ ｇｅｎｏｍｉｃ
Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ
ＡＢＬ ｋｉｎａｓｅ ｄｏｍａｉｎ ｎｅｗｌｙ ｄｉａｇｎｏｓｅｄ
ｃｌｏｓｅｌｙ ｒｅｌａｔｅｄ
ｏｌｄｅｒ ａｇｅ ａｎｄ
ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ
ａｎｄ
Ｉａｂｏｒａｔｏｒｙ
ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ
ａｎｄ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
ｏｐｔｉｏｎ
ｆｏｒ
Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ
ｐｏｓｉｔｉｖｅ
ａｃｕｔｅ
ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＡＢＬ ｋｉｎａｓｅ ｄｏｍａｉｎ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ
Ｃａｉ Ｗｅｎｚｈｉ．Ｌｉｕ Ｂｉｎ．Ｘｕ Ｙａｎｇ，
【关键词】
酶抑制剂
白血病，淋巴样；
费城染色体；ＡＢＬ激酶区突变；造血干细胞移植；酪氨酸激
基金项目：卫生公益性行业科研专项（２０１２０２０１７）；国家高技术研究发展计划（８６３计划）课题 （２０１２ＡＡ０２Ａ５０５）；江苏省科教兴卫Ｔ程一临床医学中心（ＺＸ２０１１０２）；国家临床重点专科建设项目
Ｃｌｉｎｉｃａｌ
ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ＴＫＩ）ｉｎ ｔｈｅｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ
Ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ．
ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｇｅｎｅｔｉｃ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ，ｍｕｔａｔｉｏｎ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｎｅｗｌｙ ｄｉａｇｎｏｓｅｄ Ｐｈ＋ＡＬＬ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ
ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｙ ｏｆ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｇｒｏｕｐ ｗａｓ ｈｉｇｈｅｒ ｔｈａｎ ｔｈａｔ ｏｆ ｎｏｎ．ｍｕｔａｔｉｏｎ ｇｒｏｕｐ【Ｐ＝－０．０４３），ｗｉｔｈ ａｌｔｅｒｎａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ７．５ ａｎｄ＋Ｐｈ ｍｏｒｅ ｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙ ｏｂｓｅｒｖｅｄ．Ｔｈｅｒｅ ｗｅｒｅ ２ １ ｔｙｐｅｓ ｏｆ ｍｕｔａｔｉｏｎ ａｔ １ ８ ｌｏｃａｔｉｏｎｓ ｄｅｔｅｃｔｅｄ．ｗｉｔｈ Ｔ３ ｌ ５Ｉ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｒａｎｋｉｎｇ ｔｈｅ ｔｏｐ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｂｙ Ｅ２５５Ｋ／Ｖ，Ｙ２５３Ｈ／Ｆ ａｎｄ Ｅ４５９Ｋ．
ＡＢＬ—ＫＤＭｓ ｆｒｏｍ Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０ ｌ ０
ｔｏ
Ａｕｇｕｓｔ ２０ １ ４ ｗｅｒｅ ｐｅｒｆｏｒｍｅｄ．ａｎｄ ｔｈｅ ｅｍｃａｃｙ ｏｆ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｏｆ ８８ Ｐｈ＋ＡＬＬ ｐａｔｉｅｎｔｓ
ｒｅｇｉｍｅｎ ｏｆ ａｌｌｏ．ＨＳＣＴ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ＴＫＩｓ ｗａｓ ｃｏｍｐａｒｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ
例，其中４２例突变检测阳性的患者纳入研究组，余 ４６例突变阴性患者作为对照组。所有患者ＥＣＯＧ 评分小于２分，心、肺等脏器功能良好，能够耐受常