稀土及其配合物抗肿瘤活性的研究进展

稀土配合物抗肿瘤活性的研究进展

刘燕1，周轶平1，罗敏1，李玛琳2

(1．昆明医科大学，云南昆明 650500；2.云南中医学院，云南昆明 650500）

摘要:大量研究表明，稀土具有一定的抗肿瘤活性，稀土与配体形成配合物后其抗肿瘤活性强于配体。目前，国内外研究安全、有效、可控(可控是什么意思？是什么可控？)的稀土配合物的抗肿瘤药物已经成为热点，已研究出多种稀土配合物并对其进行抗肿瘤机制分析。本文将对已研究出的多种稀土配合物进行分类，并对其抗肿瘤机制进行归纳、总结。

关键词:稀土配合物；抗肿瘤；机制

The Advance in the Research on the Antitumor Activity of

Rare Earth Complexes

LiuYan1),ZhouYi-ping1),LuoMin1),LiMa-lin2)

(1) Kunming Medical University, Kunming Yunnan 650500;2) Yunnan University

of Traditional Chinese Medicine, Kunming Yunman650500) [Abstract] Studies have showed that the rare earths have some antitumor activities. The rare earth complexes exhibited stronger antitumor activity than their ligands. Researchers have developed a variety of rare earth complexes of low toxicity, high efficacy and control？. The in vitro and vivo antitumor activies and mechanisms of rare earth complexes have been studied. This paper summarize the synthesis of rare earth complexes and their antitumor mechanisms.

[Key words] Rare earth complex; Antitumor activity; Mechanism

收稿日期: --;修订日期: --

基金项目: 国家自然科学基金资助项目（H3105）

作者简介: 刘燕（1988-），女，在读硕士生；肿瘤药理方向

* 通讯联系人(E-mail:limalinb@)

1975年, Anyhilelri [1]报道了氨基酸稀土配合物的抗肿瘤作用，人们对稀土配合物抗肿瘤药物的研究日益增多。稀土是我国特有的优势资源，在自然界中广泛分布，包括元素周期表中镧系元素及其同族的钪、钇，共计17种。稀土有一定的抗肿瘤活性，并且稀土配合物的抗肿瘤活性要比稀土高，毒性有所降低[2]。文献报道[3]，在肿瘤患者组织中稀土含量高于正常组织。因此，稀土配合物资源的广泛、低毒和对肿瘤组织的较大亲和性使研究稀土配合物的抗肿瘤活性具深远的意义。

1 稀土配合物的应用与种类

稀土配合物主要应用于药物治疗和临床分子诊断。药物治疗方面：稀土与也具抑癌活性的配体结合成稀土配合物后，其抑癌作用往往是组分协同作用的结果且毒性有所降低。大量的实验结果表明，稀土配合物属于低毒性物质，比许多过渡金属化合物和有机合成药物的毒性低，且通过口服或外用未发现稀土配合物在体内积累[4]；临床分子诊断方面：Ying S指出[5]钆可通过近红外荧光和磁共振作为癌症的诊断依据。Mauro V指出[6]肽类钆配合物可作为磁共振中特异性肿瘤造影剂。目前，稀土配合物药物治疗方面的研究备受关注，本文将现已研究出的有抗肿瘤活性的稀土配合物分为四大类并总结其相关机制，分别为氨基酸Schiff 碱稀土配合物、喹诺酮类稀土配合物、吡啶和吡唑和嘧啶类稀土配合物、黄酮醇类稀土配合物。

2 氨基酸Schiff碱稀土配合物的抗肿瘤活性

Schiff碱是一类含有亚胺基（C=N）的化合物[7]。20世纪70年代曾报道含有Schiff碱双键的有机化合物具有一定的抗肿瘤活性，且与金属离子形成配合物后其抗肿瘤作用有所增强[8]。氨基酸作为生物体内合成蛋白质、激素、酶及抗体的原料，在体内的生物化学过程中起重要作用。若将氨基酸引入药物分子中，药物的脂溶性会增大[9]，从而药物对细胞的毒性得以缓解[10]。孔德源等[11, 12]合成了一系列邻香兰醛缩氨基酸Schiff碱稀土配合物。结果表明，配体的活性低于稀土配合物的活性，说明稀土在抗肿瘤活性中起到了重要作用。邻香兰醛缩甲硫氨酸Schiff碱配合物和甘氨基酸缩邻香兰醛Schiff碱稀土配合物对人急性早幼粒白血病细胞具有不同程度的增殖抑制作用且前者抗肿瘤活性小于后者。 Belal

H M等[13]通过荧光测定法和电子吸收光谱学法检测到稀土配合物易与小牛胸腺DNA结合而发挥抗肿瘤作用，有望成为新的DNA切割试剂和抗癌药物，展现出潜在的应用前景。倪瑾等[14]研究结果表明，Schiff碱稀土配合物能够提高肿瘤细胞对辐射的敏感性，这一特性对放化疗修饰剂的研究具有新的探索价值。

氨基酸Schiff碱稀土配合物抗癌机制：氨基酸Schiff碱类化合物具抗肿瘤活性，稀土与钙离子的半径相似，可能会代替癌细胞中的钙离子而使DNA的复制和合成受阻，从而使癌细胞死亡。氨基酸Schiff碱与稀土形成配合物后可能对DNA有选择性断裂作用[15]，增强癌细胞对辐射的敏感性，并且形成配合物后具协同作用，对癌细胞的抑制作用增强。研究发现[16]稀土钬与Schiff碱形成配合物后具有抗肿瘤作用，主要是因为钬与DNA良好的亲和力作用。B.Wang等[17]研究证明Schiff碱稀土配合物的抗肿瘤作用因其与DNA结合有关。

3 喹诺酮类稀土配合物的抗肿瘤活性

喹诺酮类药物是指含有4-喹诺酮类母核的合成抗菌药物。有文献将20 世纪90 年代后期至今生产的氟喹诺酮类称为第四代，如莫西沙星、吉米沙星、加替沙星等。第三代和第四代是当前临床上治疗细菌感染性疾患非常重要的药物。以喹诺酮类抗菌药物的作用机制为基础设计合成具有抗肿瘤作用的新型喹诺酮类化合物是近年来的热门研究[18]。

研究发现，浓度为1×10-6 mol/L钆的氧氟沙星配合物对人肝癌细胞BEL-7402的抑制率高达93.6%；浓度为1×10-6 mol/L钆的环丙沙星配合物对人肝癌细胞BEL-7402和人急性早幼粒白血病细胞HL-60均表现出明显的活性，其抑制率分别为89.4%和98.3%。而单独使用氧氟沙星和环丙沙星对人肝癌细胞BEL-7402和人急性早幼粒白血病细胞HL-60的增殖均没有抑制作用，但与稀土钆形成配合物后表现出抗癌活性[19]。研究人员发现，喹诺酮类药物中含有α-酮酸结构，可以与稀土形成配合物，以喹诺酮为配体合成稀土配合物不仅提高了抗肿瘤活性[20]，而且吸收紫外光后通过分子内能量转移可发出稀土的特异性荧光，而DNA又可以增强体系的荧光强度，因此可作为检测DNA的荧光探针[21]。

研究表明，抗肿瘤药物杀死癌细胞的机制与喹诺酮类药物杀死细菌的机制相似，即都能抑制拓扑异构酶Ⅱ和DNA，形成可裂解复合物，干扰DNA的复制，从而造成DNA损伤[22]。喹诺酮类抗菌药对革兰阴性菌的主要靶点为拓扑异构酶Ⅱ，