药品上市后安全性研究方法学进展
合集下载
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
9 10
http://mini-sentinel.org/
上市后监测方法 主动监测
大数据时代（Big data） 迷你哨点计划 （Mini Sentinel Initiative）
药物安全性研究应用实例：
血管紧张素受体阻断药与腹腔疾病 戒烟药与心脏疾病 口服降糖药与过敏反应 治疗帕金森病药物与心血管栓塞或中风 直接凝血酶抑制药/华法林和出血 非典型抗精神病药物与过敏反应
可以作为协变量调整 可以作为匹配的因素 也可以用于分层
28
研究设计和分析方法—PPS
Use of Propensity Score Technique to Account for ExposureRelated Covariates: An Example and Lesson
0.07 0.07
Distributed Network
13
14
通用数据模型在OMOP数据分析中的作用
数据源 1 数据源 2 数据源 3
研究设计和分析方法
信号识别与数据挖掘（signal detection & data mining）
比值失衡测量法 (Measures of Disproportionality) 预测模型法(Predictive Modeling) 聚类分析法(Clustering or Database Segmentation) 处方序列分析（prescription sequence analysis） MaxSPRT等方法
8
上市后监测方法 主动监测
大数据时代（Big data）
哨点计划 （Sentinel Initiative）
FDA发起并支持的高效、可持续的监测系统 利用多种来源的电子医疗数据库进行药物和医疗器械产品 的主动安全监测 多方面合作：大学、研究机构、保险公司等20个单位 30亿个处方记录、24亿个就医记录、4000万个急性住院记录、 1300万人化验数据等
4
罕见的不良反应、迟 发反应和发生在某些特殊 人群的不良反应难以发现
需要开展上市后风险评估
上市后监测方法 被动监测
常见的自发报告系统 WHO 国际药品监察中心 美国 Medwatch 加拿大 CADRMP 英国 黄卡 澳大利亚 蓝卡 中国 ADR 监测 优点 1）可以快速进行追踪； 2）费用低； 3）覆盖范围广； 4）研究工作的持续时间没 有限制； 5）不影响医生的处方习惯 或日常临床工作 缺点 1) 漏报，报告带有随意 性，而且内容不完善，较 难确定因果关系； 2) 没有分母，无法估计 不良反应的发生率； 3) 没有对照组； 4) 存在报告偏倚。
Cumulative Incidence
Statin Non-Initiators
0.04
0.03
0.03
Statin Initiators
0.02
0.02
Statin Non-Initiators
0.01
0.01
0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Months of Follow-Up
0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Months of Follow-Up
29
Seeger JD, et al. Am J Cardiol 2003;92:1447-1451
30
Seeger JD, et al. Am J Cardiol 2003;92:1447-1451
5
上市后监测方法 主动监测
专题调查:
传统流行病学方法 • 队列研究 • 病例对照研究 • 病例系列 • 生态学研究
欲发现1,2,3例ADR需观察病例数 (95%把握度) ADR发 生率 1/100 1/1,000 1/2,000 1/10,000 需观察的病例数 1例 300 3,000 6,000 30,000 2例 480 4,800 9,600 48,000 3例 650 6,500 13,000 65,000
研究设计和分析方法
倾向评分（PPS）
Rosenbaum和Rubin(1984)年首次提出的，其主要目的是均 衡各对比组间各个特征变量的可比性。 倾向评分：是指在一定协变量条件下，一个观察对象可能 接受某种处理（或暴露）因素的可能性。 倾向评分是协变量的一个综合指标，但是不能校正未知的 协变量。
21
22
研究设计和分析方法—信号检验
巢式病例对照研究
23
4
研究设计和分析方法—信号检验
病例交叉设计
1991年由Maclure M 提出。可用于研 究短暂暴露对罕见 急性疾病发生的作 用。
研究设计和分析方法—信号检验
病例交叉设计举例：抗生素使用与口服避孕失败
25
26
(Toh S, et al. Contraception, 2011,83(5): 418–425)
研究设计和分析方法—信号挖掘
处方序列对称分析（PPSA）
通过评价某种特定药物在服用前和服用后事件分布的对称 性，来评价药物与事件是否存在关联 处方序列数据库 提取出研究的队列人群 （联合处方了指示药和标签药的个体）
“causal”组 （先处方指示药， 后处方标签药）
20
“non-causal”组 （先处方标签药， 后处方指示药）
荷兰 英国
• 比例报告比(PRR)=
(41/55)/(754/ 592 712)=586 Chi-Square(1df)=22 740 ,P＝0.0000
• 信息成分（information component,IC） 贝叶斯判别可信区间递进 神经网络模型（BCPNN）--WHO • 相对比值比(Relative Rate, RR) --FDA
研究设计和分析方法—PPS
109% Risk Increase (RR= 2.09, 1.58-2.76)
0.06
0.06
31% Risk Reduction (RR= 0.69, 0.52-0.93)
0.05 Cumulative Incidence
Βιβλιοθήκη Baidu
0.05
Statin Initiators
0.04
上市后监测方法:从被动到主动
被动监测（passive surveillance）
基于自发报告的ADR监测
主动监测（active surveillance）
重点药物/医院监测 处方-事件监测 专题调查 安全警戒计划 (Mini) Sentinel Initiative OMOP（Observational Medical Outcomes Partnership ）
5
1
生产企业药品重点监测工作指南
4.研究设计 研究设计应根据重点监测的目标、药品使用特点和不 良反应发生特点来确定。常用的流行病学研究设 计均可作为重点监测的研究手段，推荐采用观 察性研究，如病例系列、队列研究、病例对照研究等 ，也可以在整体的设计中嵌入一些子研究作为其组成 部分。按照研究数据的收集方法，可采用前瞻性研究 或回顾性研究，药品重点监测推荐采用前瞻性研究， 但为尽可能全面的收集数据，也可将前瞻性研究和回 顾性研究相结合。文献研究可作为重点监测手段的必 要补充，但不应作为主要的研究方法。
药品上市后安全性研究中心
汇报提纲
上市后监测方法
从被动走向主动
药品上市后安全性研究方法学进展
詹思延
2014.3.15
研究设计和分析方法
针对药品安全研究的特殊性,设计方法不断创新 针对观察性研究的混杂问题,统计分析技术不断发展
面临的挑战
2
上市前临床试验
局限性
• • • • 观察对象样本量有限 观察时间短 病种单一 多数情况下排除老人、 孕妇和儿童
19
研究设计和分析方法—信号挖掘
处方序列分析
研究设计和分析方法
信号检验
队列研究（Cohort study） 病例对照研究(Case-control study) • 巢式病例对照（Nested case-control） • 病例-时间-对照（Case-time-control） • 病例交叉（Case-crossover） 实验研究（RCT）
转换成OMOP 通用数据模型
分析方法
OMOP 分析结果
15
16
比值失衡测量法
可疑事件 可疑药物 所有其他药物 A C B D
信号的挖掘
眼葡萄膜炎与利福布丁
眼葡萄膜炎 利福布丁 所有其他药物 41 754 所有其他事件 14 591 958
信号的挖掘 合计 55 592 712
所有其他事件
• 报告比值比(reporting odds ratio, ROR)=AD/BC • 比例报告比(proportional reporting ratio, PRR)=[A/(A+C)]/[B/(B+D)]
• 报告比值比(ROR)=
(41*591958)/(754*14)=2299 Chi-Square(1df)=22187,P＝0.0000
PRR或ROR >10 提示高度相关
数据来源：UK Yellow Card database
3
研究设计和分析方法—信号挖掘
处方序列分析（PSA）
基于现有的、完备的处方记录数据库 某些药物的不良反应本身是其他药物使用的指征 基本思想：在大量处方记录数据库中，药物使用及先后顺 序表现出特定的频率分布 药物A是最初处方药，可以引起特定的不良反应 不良反应需要药物B来治疗 数据库中A、B两药的使用频率发生变化
研究设计和分析方法—PPS
面临的挑战
电子数据库的数据质量 数据库的链接 混杂偏倚的控制 安全性研究指南
31
Seeger JD, et al. Am J Cardiol 2003;92:1447-1451
32
北京市海淀区学院路38号 北京大学公共卫生学院408室 邮编：100191 电话：010-82801191转1055 传真：010-82805162 邮箱：pkuhsc_cpse@bjmu.edu.cn
12
2
OMOP http://omop.org/
上市后监测方法—OMOP
OMOP Extended Consortium
OMOP Research Core Humana HSRC Regenstrief Research Lab Partners HealthCare
Centralized data Thomson Reuters GE SDI Health VA
北京大学医学部药品上市后安全性研究中心
6
11
上市后监测方法
主动监测
大数据时代（Big data） OMOP:
FDA、学术界、数据公司、制药行业等参与的公共和私营部门的合 作项目, 以企业的投入为主,接受美国国家卫生研究院基金会管理 完善现有观察性医疗数据的使用，最大限度提高药品效益，减少药 品风险，改善上市后药品安全监测 分布式网络研究伙伴：Humana, Regenstrief, SDI Health, VA center for Medicine Safety, Partners HealthCare 数据结构统一和标准化：通用数据模型（Common Data Model）
http://mini-sentinel.org/
上市后监测方法 主动监测
大数据时代（Big data） 迷你哨点计划 （Mini Sentinel Initiative）
药物安全性研究应用实例：
血管紧张素受体阻断药与腹腔疾病 戒烟药与心脏疾病 口服降糖药与过敏反应 治疗帕金森病药物与心血管栓塞或中风 直接凝血酶抑制药/华法林和出血 非典型抗精神病药物与过敏反应
可以作为协变量调整 可以作为匹配的因素 也可以用于分层
28
研究设计和分析方法—PPS
Use of Propensity Score Technique to Account for ExposureRelated Covariates: An Example and Lesson
0.07 0.07
Distributed Network
13
14
通用数据模型在OMOP数据分析中的作用
数据源 1 数据源 2 数据源 3
研究设计和分析方法
信号识别与数据挖掘（signal detection & data mining）
比值失衡测量法 (Measures of Disproportionality) 预测模型法(Predictive Modeling) 聚类分析法(Clustering or Database Segmentation) 处方序列分析（prescription sequence analysis） MaxSPRT等方法
8
上市后监测方法 主动监测
大数据时代（Big data）
哨点计划 （Sentinel Initiative）
FDA发起并支持的高效、可持续的监测系统 利用多种来源的电子医疗数据库进行药物和医疗器械产品 的主动安全监测 多方面合作：大学、研究机构、保险公司等20个单位 30亿个处方记录、24亿个就医记录、4000万个急性住院记录、 1300万人化验数据等
4
罕见的不良反应、迟 发反应和发生在某些特殊 人群的不良反应难以发现
需要开展上市后风险评估
上市后监测方法 被动监测
常见的自发报告系统 WHO 国际药品监察中心 美国 Medwatch 加拿大 CADRMP 英国 黄卡 澳大利亚 蓝卡 中国 ADR 监测 优点 1）可以快速进行追踪； 2）费用低； 3）覆盖范围广； 4）研究工作的持续时间没 有限制； 5）不影响医生的处方习惯 或日常临床工作 缺点 1) 漏报，报告带有随意 性，而且内容不完善，较 难确定因果关系； 2) 没有分母，无法估计 不良反应的发生率； 3) 没有对照组； 4) 存在报告偏倚。
Cumulative Incidence
Statin Non-Initiators
0.04
0.03
0.03
Statin Initiators
0.02
0.02
Statin Non-Initiators
0.01
0.01
0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Months of Follow-Up
0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Months of Follow-Up
29
Seeger JD, et al. Am J Cardiol 2003;92:1447-1451
30
Seeger JD, et al. Am J Cardiol 2003;92:1447-1451
5
上市后监测方法 主动监测
专题调查:
传统流行病学方法 • 队列研究 • 病例对照研究 • 病例系列 • 生态学研究
欲发现1,2,3例ADR需观察病例数 (95%把握度) ADR发 生率 1/100 1/1,000 1/2,000 1/10,000 需观察的病例数 1例 300 3,000 6,000 30,000 2例 480 4,800 9,600 48,000 3例 650 6,500 13,000 65,000
研究设计和分析方法
倾向评分（PPS）
Rosenbaum和Rubin(1984)年首次提出的，其主要目的是均 衡各对比组间各个特征变量的可比性。 倾向评分：是指在一定协变量条件下，一个观察对象可能 接受某种处理（或暴露）因素的可能性。 倾向评分是协变量的一个综合指标，但是不能校正未知的 协变量。
21
22
研究设计和分析方法—信号检验
巢式病例对照研究
23
4
研究设计和分析方法—信号检验
病例交叉设计
1991年由Maclure M 提出。可用于研 究短暂暴露对罕见 急性疾病发生的作 用。
研究设计和分析方法—信号检验
病例交叉设计举例：抗生素使用与口服避孕失败
25
26
(Toh S, et al. Contraception, 2011,83(5): 418–425)
研究设计和分析方法—信号挖掘
处方序列对称分析（PPSA）
通过评价某种特定药物在服用前和服用后事件分布的对称 性，来评价药物与事件是否存在关联 处方序列数据库 提取出研究的队列人群 （联合处方了指示药和标签药的个体）
“causal”组 （先处方指示药， 后处方标签药）
20
“non-causal”组 （先处方标签药， 后处方指示药）
荷兰 英国
• 比例报告比(PRR)=
(41/55)/(754/ 592 712)=586 Chi-Square(1df)=22 740 ,P＝0.0000
• 信息成分（information component,IC） 贝叶斯判别可信区间递进 神经网络模型（BCPNN）--WHO • 相对比值比(Relative Rate, RR) --FDA
研究设计和分析方法—PPS
109% Risk Increase (RR= 2.09, 1.58-2.76)
0.06
0.06
31% Risk Reduction (RR= 0.69, 0.52-0.93)
0.05 Cumulative Incidence
Βιβλιοθήκη Baidu
0.05
Statin Initiators
0.04
上市后监测方法:从被动到主动
被动监测（passive surveillance）
基于自发报告的ADR监测
主动监测（active surveillance）
重点药物/医院监测 处方-事件监测 专题调查 安全警戒计划 (Mini) Sentinel Initiative OMOP（Observational Medical Outcomes Partnership ）
5
1
生产企业药品重点监测工作指南
4.研究设计 研究设计应根据重点监测的目标、药品使用特点和不 良反应发生特点来确定。常用的流行病学研究设 计均可作为重点监测的研究手段，推荐采用观 察性研究，如病例系列、队列研究、病例对照研究等 ，也可以在整体的设计中嵌入一些子研究作为其组成 部分。按照研究数据的收集方法，可采用前瞻性研究 或回顾性研究，药品重点监测推荐采用前瞻性研究， 但为尽可能全面的收集数据，也可将前瞻性研究和回 顾性研究相结合。文献研究可作为重点监测手段的必 要补充，但不应作为主要的研究方法。
药品上市后安全性研究中心
汇报提纲
上市后监测方法
从被动走向主动
药品上市后安全性研究方法学进展
詹思延
2014.3.15
研究设计和分析方法
针对药品安全研究的特殊性,设计方法不断创新 针对观察性研究的混杂问题,统计分析技术不断发展
面临的挑战
2
上市前临床试验
局限性
• • • • 观察对象样本量有限 观察时间短 病种单一 多数情况下排除老人、 孕妇和儿童
19
研究设计和分析方法—信号挖掘
处方序列分析
研究设计和分析方法
信号检验
队列研究（Cohort study） 病例对照研究(Case-control study) • 巢式病例对照（Nested case-control） • 病例-时间-对照（Case-time-control） • 病例交叉（Case-crossover） 实验研究（RCT）
转换成OMOP 通用数据模型
分析方法
OMOP 分析结果
15
16
比值失衡测量法
可疑事件 可疑药物 所有其他药物 A C B D
信号的挖掘
眼葡萄膜炎与利福布丁
眼葡萄膜炎 利福布丁 所有其他药物 41 754 所有其他事件 14 591 958
信号的挖掘 合计 55 592 712
所有其他事件
• 报告比值比(reporting odds ratio, ROR)=AD/BC • 比例报告比(proportional reporting ratio, PRR)=[A/(A+C)]/[B/(B+D)]
• 报告比值比(ROR)=
(41*591958)/(754*14)=2299 Chi-Square(1df)=22187,P＝0.0000
PRR或ROR >10 提示高度相关
数据来源：UK Yellow Card database
3
研究设计和分析方法—信号挖掘
处方序列分析（PSA）
基于现有的、完备的处方记录数据库 某些药物的不良反应本身是其他药物使用的指征 基本思想：在大量处方记录数据库中，药物使用及先后顺 序表现出特定的频率分布 药物A是最初处方药，可以引起特定的不良反应 不良反应需要药物B来治疗 数据库中A、B两药的使用频率发生变化
研究设计和分析方法—PPS
面临的挑战
电子数据库的数据质量 数据库的链接 混杂偏倚的控制 安全性研究指南
31
Seeger JD, et al. Am J Cardiol 2003;92:1447-1451
32
北京市海淀区学院路38号 北京大学公共卫生学院408室 邮编：100191 电话：010-82801191转1055 传真：010-82805162 邮箱：pkuhsc_cpse@bjmu.edu.cn
12
2
OMOP http://omop.org/
上市后监测方法—OMOP
OMOP Extended Consortium
OMOP Research Core Humana HSRC Regenstrief Research Lab Partners HealthCare
Centralized data Thomson Reuters GE SDI Health VA
北京大学医学部药品上市后安全性研究中心
6
11
上市后监测方法
主动监测
大数据时代（Big data） OMOP:
FDA、学术界、数据公司、制药行业等参与的公共和私营部门的合 作项目, 以企业的投入为主,接受美国国家卫生研究院基金会管理 完善现有观察性医疗数据的使用，最大限度提高药品效益，减少药 品风险，改善上市后药品安全监测 分布式网络研究伙伴：Humana, Regenstrief, SDI Health, VA center for Medicine Safety, Partners HealthCare 数据结构统一和标准化：通用数据模型（Common Data Model）