对羟基苯乙胺盐酸盐的合成
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本文在参考文献方法的基础上, 设计了一条合 理的新工艺路线, 以价廉的苯甲醚为原料, 经过 F-C 反应、水解、降解、脱甲基和精制成盐合成了对羟基
苯乙胺盐酸盐。实验结果表明, 该工艺具有原料来 源广泛, 反应条件温和、易控制、收率稳定等优点, 适 合工业化生产使用。
收稿日期: 2009-02-21 修改稿日期: 2009-03-13 作者简介: 蔡亚 ( 1965- ), 男 , 江苏射阳人, 常州市牛塘化工厂有限公司高级工程师, 博士, 主要从事 精细化学品 的合成研
第 38卷第 5期 2009年 5月
应用化工 A pplied Chem ica l Industry
V o.l 38 N o. 5 M ay 2009
对羟基苯乙胺盐酸盐的合成
蔡亚 1, 2, 汪斌 2, 高正兵1, 张振宇1
( 1. 常州市牛塘化工厂有限公司, 江苏 常州 213163; 2. 江苏技术师范学院 化学化工学院, 江苏 常州 213001 )
2 结果与讨论
2. 1 对甲氧基苯丙腈的合成 以苯甲醚和丙烯腈为原料, 在三氯化铝催化下
发生苯环上的亲电取代反应; 实验中发现, 如果不通 入氯化氢, 反应收 率很低, 作 者推测这个反 应的发 生, 氯化氢起了一个至关重要的作用, 其反应机理可 能为:
氯化氢通入时间对反应收率的影响见表 1。
第 5期
点为原料无工业品供应、自行制备成本偏高、无工业 化价值 [ 5] 。曹志荣等以对羟基苯甲醛为原料, 首先 与硝基甲烷缩合生成对羟基- -硝基苯乙烯, 然后还 原得到对羟基苯乙胺; 作者在重复该实验步骤时发 现, 第一步缩合反应副反应复杂, 很难得到高纯度的 对羟基- -硝基苯乙烯, 第二步还原收率偏低, 加之 原料对羟基苯甲醛价格较贵, 该工艺不适合应用于 工业化生产 [ 6-7] 。
3
1. 5
81. 2
4
2
84. 8ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
5
2. 5
85. 6
注: 其它实验条件同实验步骤。
由表 1可知, 氯化氢通入时间在 2 h已达到最 佳, 超过 2 h后收率增加不明显。我们研究了投料 量的变化 对反应 收率的 影响, 发 现丙 烯腈需 过量 2倍多, 否则对反应收率影响较大, 作者认为丙烯腈 在反应中一部分充当了溶剂的作用; 氯化铝在使用 过程中很容易吸收空气中的水分, 影响了使用效果, 在本文中使用量偏多。
制过程中, 需加入适量还原剂以阻止酚羟基的氧化; 路线总收率达 60% 。
关键词: 医药中间体; 对羟基苯乙 胺盐酸盐; 反应条件; 合成; 精制
中图分类号: TQ 226. 31
文献标识码: B
文章编号: 1671- 3206( 2009) 05- 0763- 03
Synthesis of p-hydroxyphenyl ethylam ine hydrochloric salt
色谱仪; ZF-T 型三用紫外分析仪; JB-90-D型强力电 动搅拌器。 1. 2 实验步骤 1. 2. 1 对甲氧基苯丙腈的合成 在 500 m L三口瓶 中, 加入 110 g( 1. 02 m o l) 苯甲醚, 室温下缓慢加入 70 g ( 0. 52 m ol) 粉状三氯化铝, 加入过程中温度不 超 过 25 , 加 完, 降 温 至 5 , 滴 加 入 130 g ( 2. 45 mo l) 丙烯腈, 滴加结束后, 在 10~ 15 条件 下通入氯化氢气体 2 h, 流量 0. 5 L /m in, 再升温至 90~ 95 , 保温反应 2 h, 使反应完全。
对羟基苯乙胺俗称酪胺, 最初是从麦角碱和腐 烂动物组织中分离出来的一种化合物。该化合物广 泛存在于自然界植物和动物中, 科学工作者从牵牛 全草中分离出对羟基桂皮酸酰对羟基苯乙胺 [ 1 ] , 从 蒺藜果 实中 分 离出 N-反 式咖 啡 酰基 对羟 基 苯乙 胺 [ 2] , 从海洋细菌 Bacillus sp. 次生代谢物中分离出 对羟基苯乙胺 [ 3 ] 。该化合物具有升 高血压和兴奋
将反应物倒入 500 g 冰水中, 搅 匀, 静置分层, 分出油相。减压蒸馏, 收集 150 ~ 160 / 2. 67 kP a 馏分, 得到对甲氧基苯丙腈 139. 1 g, 收率 84. 8% 。 1. 2. 2 对甲氧基苯丙酰胺的合成 在 500 mL 三口 瓶中, 加 入 80 g ( 0. 496 m ol) 对 甲 氧基 苯 丙 腈和 320 mL 浓盐酸, 升温至 40~ 50 , 搅拌 1 h, 搅拌下 慢慢倒入 1 000 g冷水中, 析出晶体, 抽滤, 水洗, 烘 干得对甲氧基苯丙酰胺 76. 9 g, m. p. 123~ 125 , 收率 86. 5% 。 1. 2. 3 对甲氧基苯乙胺盐酸盐的合成 将 72 g氢
究和工业化。电话: 15851922885, E - m a i:l yaca icn@ yahoo. com. cn
76 4
应用化工
第 38卷
1 实验部分
1. 1 试剂与仪器 氢氧化钠、浓盐酸、氢溴酸均为化学纯; 苯甲醚、
丙烯腈、氯化铝、氯气均为工业级。 W RS-1A 数字熔点仪; 岛津 LC-10AT 高效液相
子宫等作用, 可用作兴奋剂、治疗偏头痛和诊断嗜铬 细胞瘤的药物, 其盐酸盐是制备降血脂药苯扎贝特 的中间体 [ 4] , 因 而人们 对其 合成 方法 进行了 深入 研究。
A 塔费西等以 ( -氯- -肟基 )乙酰苯和取代的 ( -氯- -肟基 ) 乙酰苯为原料, 在过渡金属催化剂作 用下, 高压加氢还原得到芳乙胺及其盐酸盐, 该法缺
表 2 碱用量对反应收率的影响
T ab le 2 Th e effec t of th e am oun t of base on the reaction yield
序号
氢氧化钠用量 /g
收率 /%
1
50
2
60
3
65
4
72
5
75
72. 9 83. 0 88. 7 93. 1 93. 5
注: 其它实验条件同实验步骤。 表 3 反应温度对反应收率的影响
CA I Ya1, 2, WANG B in2, GAO Zheng-bing1, ZHANG Zhen-yu1
( 1. Changzhou N iutang Chem ica l P lant Co. , L td, Changzhou 213163, China; 2. Institute o f Chem istry and Chem ica l Eng ineering, Jiangsu T eacher s U n iversity o f T echno logy, Chang zhou 213001, Ch ina )
蔡亚等: 对羟基苯乙胺盐酸盐的合成
7 65
表 1 氯化氢通入量对反应收率的影响
Tab le 1 T he effect of the amoun t of hydroch lor ic ac id on the react ion y ield
序号
氯化氢时间 /h
摩尔收率 /%
1
0
33. 5
2
1
74. 3
氧化钠配成 20% 浓度的水溶液, 在 0~ 5 下通入 60 g氯气, 通完后, 分批加入 50 g( 0. 28 m o l) 对甲氧 基苯丙酰胺, 升温至 70 , 保温反应 2. 5 h; 冷至室 温, 静置分层。将油状物加入到 50 mL ( 15% ) 冷的 稀盐酸中, 搅拌成盐, 抽滤、烘干得到对甲氧基苯乙 胺盐酸盐 48. 7 g, 收率 93. 1% 。 1. 2. 4 对羟 基 苯 乙胺 盐 酸盐 的 合 成 将 20 g ( 0. 11 m o l)对甲氧基苯 乙胺盐酸盐、40 m L ( 48% ) 氢溴酸、20 mL 浓盐酸加入到 500 mL 三口瓶中, 升 温至回流反应 6 h。温度降至 0 , 搅拌 1 h, 析出晶 体, 抽滤, 10% 盐酸洗涤, 得对羟基苯乙胺盐酸盐粗 品。将粗品加入水中溶解, 加入活性炭和少量硫代 硫酸钠, 升温至回流, 趁热 滤去活性炭, 浓缩至 1 /2 体积, 加入 20 mL 浓盐酸, 冷却成盐, 过滤, 烘干得 14. 9 g对羟基苯乙胺 盐酸盐, 收率 87. 8% , 总 收率 60% 。HPLC 分析含量 98. 3% ( 外标法 ) , 保留时间 5. 3 m in, 与标准品一致, 熔点 266 ( 分解 ) 与文献 报道一致 [ 8] 。
摘 要: 以苯甲醚和丙烯腈为原料, 经过 F-C 反应 水解 H o ffm ann 降解 脱甲基 和精制 成盐合成 了对羟 基苯乙
胺盐酸盐。研究了不同反应条件 对反应收率的影响, F-C反应中氯化氢的通入量对 F-C反应收率影响很大, 最佳值
为通入时间 2 h, 流量 0. 5 L /m in; H o ffm ann降解反应中自制次氯酸钠比市售的效果好, 反应温度 70 ; 脱甲基和精
T ab le 3 T he effect of th e temp eratu re on the reaction y ie ld
序号
温度 /
收率 /%
1
40
71. 0
2
50
80. 5
3
60
87. 4
4
70
93. 1
5
80
91. 0
注: 其它实验条件同实验步骤。
2. 3 对羟基苯乙胺盐酸盐的合成 脱甲基化反应是一个经典的反应, 一般是在氢
2. 2 对甲氧基苯乙胺盐酸盐的合成 对甲氧基苯丙酰胺在次氯酸钠作用下, 发生
H o ffm ann降解反应生成对 甲氧基苯乙胺。实验中 我们比较了市售次氯酸钠和自制次氯酸钠, 发现市 售次氯酸钠效果明显较差, 收率相差 20% ; 比较了 溴代替氯气用于反应, 收率相差 3% 左右, 但溴的价 格较氯气高得多, 故这里采用氯气; 比较了氢氧化钾 和氢氧化钠对收率的影响, 反应收率没有明显差别, 这里选用氢 氧化 钠。实验 中发现 碱的用 量 ( 见表 2) 、氯气的用量、反应温度 ( 见表 3) 及反应时间对反 应收率皆有影响 [ 9] , 反应时间 2. 5 h时, 簿层色谱分 析几无原料点, 说明反应已完全。
Abstract: p-H ydroxypheny l ethy lam ine hydrochloric sa lt w as synthesized from benzyl m ethy l ether and acry lonitrile, through F-C reaction, hydro lyzation, H o ffm ann reducing reaction, de-pro tect m ethy l g roup and re fin ing. T he effect of d ifferent react ion cond itions on react ion y ield. The am ount o f hydrochloric ac id effect on the y ield of F-C react ion, the best am oun t of hydroch lo ric acid is 0. 5 L /m in rate and 2 h. T he sod ium hypoch lorite ism ore effective than the m arket sod ium hypochlorite inH offm ann reducing reaction, the reaction tem perature is 70 . Reductive agent is used to prevent the ox idat ion of phenol hydroxy l group in de-protected and ref ining procedure. T he to ta l y ield of route is 60% . K ey w ord s: m edic inal interm ed ia te; p-hydroxypheny l ethy lam ine hydroch loric sal;t react ion condition; synthesis; refining
苯乙胺盐酸盐。实验结果表明, 该工艺具有原料来 源广泛, 反应条件温和、易控制、收率稳定等优点, 适 合工业化生产使用。
收稿日期: 2009-02-21 修改稿日期: 2009-03-13 作者简介: 蔡亚 ( 1965- ), 男 , 江苏射阳人, 常州市牛塘化工厂有限公司高级工程师, 博士, 主要从事 精细化学品 的合成研
第 38卷第 5期 2009年 5月
应用化工 A pplied Chem ica l Industry
V o.l 38 N o. 5 M ay 2009
对羟基苯乙胺盐酸盐的合成
蔡亚 1, 2, 汪斌 2, 高正兵1, 张振宇1
( 1. 常州市牛塘化工厂有限公司, 江苏 常州 213163; 2. 江苏技术师范学院 化学化工学院, 江苏 常州 213001 )
2 结果与讨论
2. 1 对甲氧基苯丙腈的合成 以苯甲醚和丙烯腈为原料, 在三氯化铝催化下
发生苯环上的亲电取代反应; 实验中发现, 如果不通 入氯化氢, 反应收 率很低, 作 者推测这个反 应的发 生, 氯化氢起了一个至关重要的作用, 其反应机理可 能为:
氯化氢通入时间对反应收率的影响见表 1。
第 5期
点为原料无工业品供应、自行制备成本偏高、无工业 化价值 [ 5] 。曹志荣等以对羟基苯甲醛为原料, 首先 与硝基甲烷缩合生成对羟基- -硝基苯乙烯, 然后还 原得到对羟基苯乙胺; 作者在重复该实验步骤时发 现, 第一步缩合反应副反应复杂, 很难得到高纯度的 对羟基- -硝基苯乙烯, 第二步还原收率偏低, 加之 原料对羟基苯甲醛价格较贵, 该工艺不适合应用于 工业化生产 [ 6-7] 。
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注: 其它实验条件同实验步骤。
由表 1可知, 氯化氢通入时间在 2 h已达到最 佳, 超过 2 h后收率增加不明显。我们研究了投料 量的变化 对反应 收率的 影响, 发 现丙 烯腈需 过量 2倍多, 否则对反应收率影响较大, 作者认为丙烯腈 在反应中一部分充当了溶剂的作用; 氯化铝在使用 过程中很容易吸收空气中的水分, 影响了使用效果, 在本文中使用量偏多。
制过程中, 需加入适量还原剂以阻止酚羟基的氧化; 路线总收率达 60% 。
关键词: 医药中间体; 对羟基苯乙 胺盐酸盐; 反应条件; 合成; 精制
中图分类号: TQ 226. 31
文献标识码: B
文章编号: 1671- 3206( 2009) 05- 0763- 03
Synthesis of p-hydroxyphenyl ethylam ine hydrochloric salt
色谱仪; ZF-T 型三用紫外分析仪; JB-90-D型强力电 动搅拌器。 1. 2 实验步骤 1. 2. 1 对甲氧基苯丙腈的合成 在 500 m L三口瓶 中, 加入 110 g( 1. 02 m o l) 苯甲醚, 室温下缓慢加入 70 g ( 0. 52 m ol) 粉状三氯化铝, 加入过程中温度不 超 过 25 , 加 完, 降 温 至 5 , 滴 加 入 130 g ( 2. 45 mo l) 丙烯腈, 滴加结束后, 在 10~ 15 条件 下通入氯化氢气体 2 h, 流量 0. 5 L /m in, 再升温至 90~ 95 , 保温反应 2 h, 使反应完全。
对羟基苯乙胺俗称酪胺, 最初是从麦角碱和腐 烂动物组织中分离出来的一种化合物。该化合物广 泛存在于自然界植物和动物中, 科学工作者从牵牛 全草中分离出对羟基桂皮酸酰对羟基苯乙胺 [ 1 ] , 从 蒺藜果 实中 分 离出 N-反 式咖 啡 酰基 对羟 基 苯乙 胺 [ 2] , 从海洋细菌 Bacillus sp. 次生代谢物中分离出 对羟基苯乙胺 [ 3 ] 。该化合物具有升 高血压和兴奋
将反应物倒入 500 g 冰水中, 搅 匀, 静置分层, 分出油相。减压蒸馏, 收集 150 ~ 160 / 2. 67 kP a 馏分, 得到对甲氧基苯丙腈 139. 1 g, 收率 84. 8% 。 1. 2. 2 对甲氧基苯丙酰胺的合成 在 500 mL 三口 瓶中, 加 入 80 g ( 0. 496 m ol) 对 甲 氧基 苯 丙 腈和 320 mL 浓盐酸, 升温至 40~ 50 , 搅拌 1 h, 搅拌下 慢慢倒入 1 000 g冷水中, 析出晶体, 抽滤, 水洗, 烘 干得对甲氧基苯丙酰胺 76. 9 g, m. p. 123~ 125 , 收率 86. 5% 。 1. 2. 3 对甲氧基苯乙胺盐酸盐的合成 将 72 g氢
究和工业化。电话: 15851922885, E - m a i:l yaca icn@ yahoo. com. cn
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应用化工
第 38卷
1 实验部分
1. 1 试剂与仪器 氢氧化钠、浓盐酸、氢溴酸均为化学纯; 苯甲醚、
丙烯腈、氯化铝、氯气均为工业级。 W RS-1A 数字熔点仪; 岛津 LC-10AT 高效液相
子宫等作用, 可用作兴奋剂、治疗偏头痛和诊断嗜铬 细胞瘤的药物, 其盐酸盐是制备降血脂药苯扎贝特 的中间体 [ 4] , 因 而人们 对其 合成 方法 进行了 深入 研究。
A 塔费西等以 ( -氯- -肟基 )乙酰苯和取代的 ( -氯- -肟基 ) 乙酰苯为原料, 在过渡金属催化剂作 用下, 高压加氢还原得到芳乙胺及其盐酸盐, 该法缺
表 2 碱用量对反应收率的影响
T ab le 2 Th e effec t of th e am oun t of base on the reaction yield
序号
氢氧化钠用量 /g
收率 /%
1
50
2
60
3
65
4
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5
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72. 9 83. 0 88. 7 93. 1 93. 5
注: 其它实验条件同实验步骤。 表 3 反应温度对反应收率的影响
CA I Ya1, 2, WANG B in2, GAO Zheng-bing1, ZHANG Zhen-yu1
( 1. Changzhou N iutang Chem ica l P lant Co. , L td, Changzhou 213163, China; 2. Institute o f Chem istry and Chem ica l Eng ineering, Jiangsu T eacher s U n iversity o f T echno logy, Chang zhou 213001, Ch ina )
蔡亚等: 对羟基苯乙胺盐酸盐的合成
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表 1 氯化氢通入量对反应收率的影响
Tab le 1 T he effect of the amoun t of hydroch lor ic ac id on the react ion y ield
序号
氯化氢时间 /h
摩尔收率 /%
1
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氧化钠配成 20% 浓度的水溶液, 在 0~ 5 下通入 60 g氯气, 通完后, 分批加入 50 g( 0. 28 m o l) 对甲氧 基苯丙酰胺, 升温至 70 , 保温反应 2. 5 h; 冷至室 温, 静置分层。将油状物加入到 50 mL ( 15% ) 冷的 稀盐酸中, 搅拌成盐, 抽滤、烘干得到对甲氧基苯乙 胺盐酸盐 48. 7 g, 收率 93. 1% 。 1. 2. 4 对羟 基 苯 乙胺 盐 酸盐 的 合 成 将 20 g ( 0. 11 m o l)对甲氧基苯 乙胺盐酸盐、40 m L ( 48% ) 氢溴酸、20 mL 浓盐酸加入到 500 mL 三口瓶中, 升 温至回流反应 6 h。温度降至 0 , 搅拌 1 h, 析出晶 体, 抽滤, 10% 盐酸洗涤, 得对羟基苯乙胺盐酸盐粗 品。将粗品加入水中溶解, 加入活性炭和少量硫代 硫酸钠, 升温至回流, 趁热 滤去活性炭, 浓缩至 1 /2 体积, 加入 20 mL 浓盐酸, 冷却成盐, 过滤, 烘干得 14. 9 g对羟基苯乙胺 盐酸盐, 收率 87. 8% , 总 收率 60% 。HPLC 分析含量 98. 3% ( 外标法 ) , 保留时间 5. 3 m in, 与标准品一致, 熔点 266 ( 分解 ) 与文献 报道一致 [ 8] 。
摘 要: 以苯甲醚和丙烯腈为原料, 经过 F-C 反应 水解 H o ffm ann 降解 脱甲基 和精制 成盐合成 了对羟 基苯乙
胺盐酸盐。研究了不同反应条件 对反应收率的影响, F-C反应中氯化氢的通入量对 F-C反应收率影响很大, 最佳值
为通入时间 2 h, 流量 0. 5 L /m in; H o ffm ann降解反应中自制次氯酸钠比市售的效果好, 反应温度 70 ; 脱甲基和精
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序号
温度 /
收率 /%
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注: 其它实验条件同实验步骤。
2. 3 对羟基苯乙胺盐酸盐的合成 脱甲基化反应是一个经典的反应, 一般是在氢
2. 2 对甲氧基苯乙胺盐酸盐的合成 对甲氧基苯丙酰胺在次氯酸钠作用下, 发生
H o ffm ann降解反应生成对 甲氧基苯乙胺。实验中 我们比较了市售次氯酸钠和自制次氯酸钠, 发现市 售次氯酸钠效果明显较差, 收率相差 20% ; 比较了 溴代替氯气用于反应, 收率相差 3% 左右, 但溴的价 格较氯气高得多, 故这里采用氯气; 比较了氢氧化钾 和氢氧化钠对收率的影响, 反应收率没有明显差别, 这里选用氢 氧化 钠。实验 中发现 碱的用 量 ( 见表 2) 、氯气的用量、反应温度 ( 见表 3) 及反应时间对反 应收率皆有影响 [ 9] , 反应时间 2. 5 h时, 簿层色谱分 析几无原料点, 说明反应已完全。
Abstract: p-H ydroxypheny l ethy lam ine hydrochloric sa lt w as synthesized from benzyl m ethy l ether and acry lonitrile, through F-C reaction, hydro lyzation, H o ffm ann reducing reaction, de-pro tect m ethy l g roup and re fin ing. T he effect of d ifferent react ion cond itions on react ion y ield. The am ount o f hydrochloric ac id effect on the y ield of F-C react ion, the best am oun t of hydroch lo ric acid is 0. 5 L /m in rate and 2 h. T he sod ium hypoch lorite ism ore effective than the m arket sod ium hypochlorite inH offm ann reducing reaction, the reaction tem perature is 70 . Reductive agent is used to prevent the ox idat ion of phenol hydroxy l group in de-protected and ref ining procedure. T he to ta l y ield of route is 60% . K ey w ord s: m edic inal interm ed ia te; p-hydroxypheny l ethy lam ine hydroch loric sal;t react ion condition; synthesis; refining