化学结构与药物代谢(课堂资料)

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还原酶系
还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应 （包括得到电子、加氢反应、脱氧反应）的酶系， 通常是使药物结构中的羰基转变成羟基，将含氮 化合物还原成胺类，便于进入第II相的结合反应而 排出体外。
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轭合反应
第II相又称为轭合反应，将第I相中药物产生 的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄 糖醛酸，经共价键结合，生成极性大、易 溶于水和易排出体外的化合物。但是也有 药物经第I相反应后，无需进行第II相的结合 反应，即可排出体外。
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细胞色素P-450酶系（CYP-450）
细胞色素P-450酶系是主要的药物代谢酶系,在药 物代谢、其他化学物质代谢和去毒性中起到重要 的作用。
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第II相的生物转化
一、葡萄糖醛酸的轭合 二、硫酸酯化轭合 三、氨基酸轭合 四、谷胱甘肽轭合 五、乙酰化轭合 六、甲基化轭合
亲水性增加 亲水性减少
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药物代谢的影响因素
1、种属差异性 2、个体差异性 3、年龄的差异 4、代谢性药物的相互作用
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药物代谢在药物研究中的作用
将具有刺激作用的羧基，不稳定的酚基或醇基设
计成酯的前药。
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第II相的生物转化
定义：第II相生物转化又称轭合反应，是在 酶的催化下将内源性的极性小分子如葡萄 糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合 到药物分子中或第I相的药物代谢产物中。 通过结合使药物去活化以及产生水溶性的 代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。
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第II相的生物转化
轭合反应的步骤：分两步进行
① 首先是内源性的小分子物质被活化，变成活 性形式；
② 然后经转移酶的催化与药物和药物在第I相的 代谢产物结合，形成代谢结合物。
药物或其代谢物中被结合的基团通常是羟
基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。对
于有多个可结合基团的化合物，可进行不
同的结合反应，如对氨基水杨酸。
化学结构与药物代谢
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概述
对人体而言，绝大多数药物是一类生物异 源物质。当药物进入机体后,
一方面药物对机体产生诸多生理药理作用，即 治疗疾病；
另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物 的吸收、分布、排泄和代谢。
药物代谢既是药物在人体内发生的化学变 化，也是人体对自身的一种保护机能。
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二、对新药研究的指导作用 三、在药物研究中的意义
1. 提高生物利用度 2. 指导设计适当的剂型 3. 解释药物的作用机理
四、寻找和发现新药
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官能团化反应
第I相主要是官能团化反应，包括对药物分 子的氧化、还原、水解和羟化等，在药物 分子中引入或使药物分子暴露出极性基团， 如羟基、羧基、巯基和氨基等。
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第I相的生物转化
一、氧化反应
1. 芳环的氧化
2. 含烯烃和炔烃药物的代谢
3. 烃基的氧化
4. 脂环的氧化
5. 胺的氧化
6. 醚的氧化
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第I相的生物转化
二、还原反应 1. 羰基的还原 2. 硝基的还原 3. 偶氮基的还原 4. 其他基团的还原
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第I相的生物转化
三、卤代烃的脱卤素反应
通过对药物代谢原理和规律的认识，能合 理地设计新药，指导新药的研究和开发。
一、对新药分子合理设计研究的指导作用
1. 利用药物代谢的知识设计更有效的药物
① 通过修饰缩短药物的作用时间
② 通过修饰延长药物的作用时间
2. 利用药物代谢知识进行先导化合物的优化
主要有药物的潜伏化和软药设计
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药物代谢在药物研究中的作用
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第I相的生物转化
体内酯酶水解有时具有一定选择性，有些水解脂
肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。
如可卡因；
酯基水解代谢也受立体位阻的影响，立体位阻存 在使得水解速度降低，有时还不能发生水解。如 酰胺和酯相比，酰胺比酯更稳定而难以水解。
如普鲁卡因酰胺和普鲁卡因；
体内酯酶和酰胺酶水解有立体专一性。这种酶的立体 专一性，会因器官不同而具有选择性，如丙胺卡因；
CYP-450存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网 中，是一组由铁原卟晽偶联单加氧酶，需要 NADPH和分子氧共同参与，主要进行药物生物 转化中氧化反应。（包括失去电子、脱氢和氧化 反应）
CYP-450主要是通过“活化”分子氧，使其中一
个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原
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细胞色素P-450酶系
药物代谢在药物研究中的作用
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药物代谢的酶
第I相生物转化是官能团化反应，是在体 内多种酶系的催化下，对药物分子引入新 的官能团或改变原有的官能团的过程。
参与药物体内生物转化的酶类，主要是氧 化-还原酶和水解酶。
① 细胞色素P-450酶系
② 还原酶系
③ 过氧化物酶和其他单加氧酶
④ 水解酶
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要途径，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等药
物在体内代谢生成酸及醇或胺。
R-COCR1
R-OH +R1COOH
R-ONO2
R-OH +HNO3
R-OSO3H
+ R-OH H2SO4
R-NH-OOCR1
+ R-NH2 R1COOH
如：琥珀酰胆碱；阿司匹林；
酯和酰胺水解反应在酯酶和酰胺酶的催化下进行.
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CYP-450催化的反应类型有烷烃和芳香化合物的 氧化反应，烯烃、多核芳烃及卤化苯的环氧化反 应，仲胺、叔胺及醚的脱烷基反应，胺类化合物 的脱胺反应，将胺转化为N-氧化物、羟胺及亚硝 基化合物以及卤代烃的脱卤反应。
CYP-450还催化有机硫代磷酸酯的氧化裂解，氧 化硫醚成亚砜等的反应。
CYP-450属于体内的氧化-还原酶系，是一组酶的 总称，由许多同工酶和亚型酶组成。
① 在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸形 成结合物代谢排出体外；
② 其余的在体内经氧化脱卤素反应和还原脱卤素 反应进行代谢。
在代谢过程中卤代烃生成一些活性中间体，会 和一些组织蛋白质分子反应，产生毒性。
如吸入性全身麻醉药氟烷
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第I相的生物转化
四、水解反应
水解反应是具有酯和酰胺类药物在体内代谢的主
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概述
药物代谢的定义：
是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子） 转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出 体外。
药物的代谢通常分为二相：第I相生物转化 和第II相生物转化。 不同化学结构的药物的代谢情况不同。
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内容
药物代谢的酶
第I相的生物转化 第II相的生物转化
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药物代谢的影响因素